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,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第九章 抗肿瘤药,学习要求,掌握 环磷酰胺,、,氟尿嘧啶,、,巯嘌呤、甲氨蝶啶,的化学结构、理化性质及临床用途。,熟练应用,该类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。,熟悉,塞替派、白消安、卡莫司汀、阿糖胞苷的结构特点、理化性质及临床用途。,学会认识,这类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。,熟悉,生物烷化剂的,作用机制。,重点难点,重点：,掌握,环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶啶,、塞替派、白消安、卡莫司汀、阿糖胞苷的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。,难点：生物烷化剂的作用机制,。,肿瘤按生长特性分类,主要是根据肿瘤生长的方式、速度、有无转移、组织结构，以及对机体的危害程度等多方面的情况来区分的,良性肿瘤,恶性肿瘤,良性肿瘤,往往膨胀性或外生性生,增殖慢,边界清晰，,常有包膜,质地与色泽接近正常组织,一般不侵袭,不转移,完整切除，一般不复发,多为侵袭性生长,生长较快，常无止境,边界不清，常无包膜,通常与正常组织差别较大,有侵袭与蔓延现象,多有转移,治疗不及时，常易复发,恶性肿瘤,浸润和转移是恶性肿瘤的最主要的特征,治疗方法,手术治疗,放射治疗,药物治疗,(,化疗,),癌的英文（,cancer,）名字，汉译意为螃蟹。这就是说癌是一种无限制地向外周扩散、浸润。正常细胞变为癌细胞后，就像一匹脱缰的野马，人体无法约束它，产生所谓的“异常增生”。异常增生是相对于细胞的正常增生而言的。人体细胞有一个生长、繁殖、衰老、死亡的过程。老化的细胞死亡后就会有新生的细胞取代它，以维持机体组织和器官的正常功能。但是这种正常细胞的增生是有限度的，而癌细胞的增生则是无止境的。正是由于这种恶性增生，使,人体大量营养物质被消耗,。同时，癌细胞,还能释放出多种毒素,，使人体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，,最后导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损甚至死亡，其后果极为严重。,肿瘤概述,肝癌一直位居肿瘤中的,第一位死因,研究还表明3次调查恶性肿瘤前5位死因：1970-1972年为肝癌、食管癌、鼻咽癌、胃癌和肺癌，1990-1992年为肝癌、食管癌、肺癌、胃癌和鼻咽癌，2004-2005年为肝癌、肺癌、胃癌、食管癌和结直肠癌。,与全国比较，广东省肝癌死亡率高过全国水平,50%,，是,世界水平的3到4倍,。需探索可能与广东省天气较潮湿，食物中黄曲霉毒素较高，肝炎、肝吸虫高感染率等有关的因素。,致癌,因素,化学因素,物理因素,生物因素,肿瘤概述,致癌因素,1,、多环芳烃,2,、亚硝胺类,3,、其他化学物质,(,染料、奶 油黄、黄曲霉毒素,),电离辐射,热辐射,机械刺激,1.,病毒,2.,细菌,3.,霉菌,按其作用原理和来源可分为：,生物烷化剂,抗代谢物,抗肿瘤天然药物,其他抗肿瘤药,第一节 烷化剂,生物烷化剂又称,烷化剂,为一类使用,最早,的抗肿瘤药,生物烷化剂定义,在体内能形成,缺电子活泼,中间体或其它具有活泼的,亲电性,基团的化合物,与生物大分子,(,如,DNA,、,RNA,或某些重要的酶类,),中,含有丰富电子,的基团,如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等,进行亲电反应,共价结合,，使其丧失活性或使,DNA,分子发生断裂。,不良反应,生物烷化剂属于细胞毒类药物,选择性不高,，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也有抑制作用,骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等。,毒性大,，产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等严重的副作用。,还具有,耐药性,生物烷化剂分类,按化学结构分为：,氮芥类,盐酸氮芥,环磷酰胺,苯丁酸氮芥 美法仑,乙撑亚胺类,塞替哌,甲磺酸酯及多元醇类,白消安,亚硝基脲类,卡莫司汀,发现,第一次世界大战期间使用的芥子气,(,硫芥,),是一种,毒气,后来发现芥子气对淋巴癌有效,但对人的毒性太大,于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物,芥子气为,糜烂性毒剂,，对眼、,呼吸道,和皮肤都有作用。对皮肤能引起红肿、起泡以至溃烂。眼接触可致结膜炎、角膜混浊或有溃疡形成。吸入蒸气或雾损伤上呼吸道，高浓度可致,肺损伤,，重度损伤表现为咽喉、气管、支气管,粘膜,坏死性炎症。全身中毒症状有全身不适、疲乏、头痛、头晕、恶心、呕吐、抑郁、嗜睡等,中枢抑制,及副交感神经兴奋等症状。中毒严重可引起死亡。国际癌症研究中心已确认为,致癌物,。燃爆危险：可燃，剧毒，具刺激性。,脂肪类氮芥作用原理,(SN,2,),脂肪氮芥的氮原子,碱性比较强,，形成乙撑亚胺离子,亲电性的强烷化剂,极易与细胞中的亲核中心起烷基化作用,芳香类氮芥作用原理,氮上的孤对电子与苯环产生共轭作用，氮原子上的电子云密度减少，氮原子的碱性降低。,不能形成稳定的乙撑亚胺离子，而是形成碳正离子中间体,，再与亲核中心作用。,结构特点,在氮芥的氮原子上连有一个,吸电子的环状磷酰胺内酯,1,-,氧,-,3,-,氮,-,2,-,磷杂环己烷,N,N-,双,(,-,氯乙基,),氨基,内磷酰胺基,磷酰胺基,水合物,理化性质,一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水后即液化,在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解,稳定性,水溶液不稳定,，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用,水溶液,(2%),在,pH4.06.0,时，磷酰胺基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用,+,由于磷酰基吸电子基团的存在，使氮原子上的电子云密度降低,氮原子的亲核性降低，则,烷基化能力也降低,，,毒性亦降低,在正常组织中进行，生成无毒的化合物,(,酶促反应,),而在肿瘤组织中缺乏正常组织中的酶，产生的是具有较强烷基化作用的磷酰氮芥、丙烯醛和去甲氮芥,(,非酶促反应,),强烷化剂,临床用途,本品的,抗瘤谱较广,主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效,毒性比其它氮芥小,膀胱毒性,，可能与代谢产物,丙烯醛,有关,知识拓展：,丙烯醛的危害,该品有强烈刺激性。吸入蒸气损害呼吸道，出现咽喉炎、胸部压迫感、支气管炎；大量吸入可致肺炎、肺水肿，还可出现休克、肾炎及心力衰竭。可致死。液体及蒸气损害眼睛；皮肤接触可致灼伤。口服引起口腔及胃刺激或灼伤。急性暴露损伤呼吸道、眼及皮肤，并引起肺和气管水肿。,第一次世界大战中法国军队曾用于制造化学手榴弹。,丙烯醛与尼古丁、一氧化碳是香烟中的三大有害成分，可以导致细胞基因突变，并降低细胞修复损伤的能力，是损害视网膜的主要因素。在香烟中，,丙烯醛的含量比多环芳烃类致癌物质的含量要高1万倍,。作为焦油成分之一，,丙烯醛的毒性比甲醛还强千百倍,，而且,沸点只有50摄氏度左右，香烟一点立即气化，,侵入视网膜色素上皮细胞，造成其氧化损伤，并阻止细胞内的“能量工厂”线粒体制造能量。这种上皮细胞是视网膜上负责各种营养物质和废物的新陈代谢，如果它们“罢工”，众多眼细胞必死无疑。,盐酸氮芥,N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐,作用及临床用途,盐酸氮芥主要用于治疗,淋巴肉瘤和霍奇金病,强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大，抗瘤谱广,选择性差，,只对淋巴瘤有效，毒性较大,不能口服，注射剂,pH,需保持在,3.05.0,苯丁酸氮芥,芳香氮芥,当羧基和苯环之间碳原子数为,3,时效果最好,主要用于治疗,慢性细胞白血病,。临床上用其钠盐,二、乙撑亚胺类,乙撑亚胺离子是脂肪族氮芥类药物的活性中间体,基于上述机理，合成了一些含乙撑亚胺结构的化合物,塞替哌,三维结构的塞替派,平面结构的塞替派,化学名为：三（,1-,氮杂环丙基,）硫代磷酰胺,结构特点,理化性质,1.白色，水和乙醇及氯仿中易溶，熔点为5257。,2.水溶液,不稳定,遇酸，则乙烯亚胺环易开环生成聚合物而失效。,3.鉴别反应,（1）,加入稀硝酸和高锰酸钾试液，再加氯化钡则产生硫酸钡白色沉淀。,（2）水溶液与硝酸共热后，分解产生磷酸盐，加入钼酸铵试液，产生淡黄色沉淀，放置后变为蓝绿色。,临床用途,塞替哌在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌,塞替哌是治疗膀胱癌的首选药物,可直接注射入膀胱，效果最好,知识链接,塞替派,替派,作用机制：,发挥药效,三、甲磺酸酯类及多元醇类,甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一类,非氮芥类的烷化剂,。,甲磺酸酯是较好的离去基团,，生成碳正离子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，,临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。,临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入体内后会形成双环氧化物而产生烷化作用。例如二溴甘露醇、二溴卫矛醇等。,白消安,1,4-,丁二醇二甲磺酸酯,又名：马利兰,理化性质,1.,白色，微溶于乙醇和水，熔点为,114,118,。,2.,碱性条件下不稳定，易水解而失效。,四氢呋喃,临床用途,非氮芥类烷化剂,口服吸收良好,白消安临床主要用于治疗慢性粒细胞白血病，,其治疗效果优于放射治疗,主要不良反应：,消化道反应及骨髓抑制,代谢速度比较慢，反复用药可引起蓄积,亚硝基脲类,亚硝基脲类具有,-,氯乙基亚硝基脲结构,N-,亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在体内分解生成亲电性基团，破坏,DNA,的结构。此类药物有较强的亲脂性，,易通过血脑屏障进入脑脊液,，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，,主要副作用为迟发性骨髓抑制。,用于临床的例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀等。,卡莫司汀,1,3-,双,(2-,氯乙基,)-1-,亚硝基脲,又名卡氮芥，,BCNU,理,化性质,1.,无色或微黄色,不溶于水，溶于甲醇、乙醇,熔点为,3032,。,2.,对酸、碱均,不稳定,在氢氧化钠条件下水解，经稀硝酸酸化后，再加硝酸银试液，可生成氯化银白色沉淀。,临床用途,卡莫司汀具有较强的亲酯性，易透过血脑屏障进入脑脊液中,临床用于,脑瘤,、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗,与其它抗肿瘤药合用可增效,主要副作用是,迟发性和累积性骨髓抑制,五、金属抗肿瘤药物,顺铂是,最早,用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药，不良反应主要为消化道反应，肾脏毒性、骨髓抑制、听神经毒性。为减小毒副反应，发展了第二代铂配合物抗肿瘤药，例如 卡铂肾脏毒性、神经毒性较顺铂低，骨髓抑制相等或略高。,顺铂,(Z)-,二氨二氯铂,以静脉注射给药,低聚物在,0.9%,氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺铂,因此在顺铂的注射剂中加入氯化钠，临床上不会导致中毒危险,水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物,进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的,低聚物,临床用途,顺铂在临床可用于治疗膀胱癌、前列腺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等,目前为公认的,治疗睾丸癌和卵巢癌,的一线药物,顺式有效，反式无效,注射给药,有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性,卡铂,顺二氨络,(1,1-,环丁烷二羧酸,),铂,抗瘤谱与顺铂类似,静脉注射给药,毒性较低,第二节 抗代谢药物,抗代谢药物的定义：,通过抑制,DNA,合成中所需要的,叶酸,、,嘌呤,、,嘧啶,及,嘧啶核苷,途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物,抗代谢药物简介,在肿瘤的化学治疗上占较大的比重,40%,左右,未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径,由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞。,对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性。,临床用途,抗瘤谱相对烷化剂比较窄，,多用于白血病，绒毛上皮瘤的治疗。,对某些实体瘤有效。,作用点各异，交叉耐药性较少，,但仍具有骨髓、消化道毒性,结构特点及分类,抗代谢物的结构与代谢物很相似,:,大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得,利用生物电子等排原理,以,F,或,CH,3,代替,H,，,S,或,CH,2,代替,O,，,NH,2,或,SH,代替,OH,等,常用的抗代谢物分为,:,嘧啶拮抗剂,嘌呤拮抗剂,叶酸拮抗剂,一、嘧啶类抗代谢物,1.,尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快。,2.,生物电子等排原理,：氟与氢的原子半径相近，且,C-F,键稳定，体内不易分解。,3.,代表药物：氟尿嘧啶。,4.,治疗实体肿瘤的首选药物,，疗效好，,毒性也大。,5.,为了增强疗效，降低毒性，,衍生物卡莫氟毒性最小,，去氧氟尿苷选择性最高。,氟尿嘧啶 （重点）,5-,氟,-2,4(1H,3H)-,嘧啶二酮,简称：,5-FU,结构特点,尿嘧啶衍生物,尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快,由电子等排的原理,以卤原子代替氢原子,以,5-FU,抗肿瘤作用最好,理化性质,1.,性状,:,白色或类白色结晶或结晶性粉末。,略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿。,可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液,2,、稳定性,在空气中及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液中不稳定,6-,磺酸基尿嘧啶,强碱,2-,氟,-3-,脲丙烯酸,氟丙醛酸,作用机制,胸腺嘧啶,合成酶（,TS,）抑制剂,氟化物的体积与原化合物几乎相等,C-F,键特别稳定，在代谢过程中不易分解,分子水平代替正常代谢物,临床应用,5-FU,的抗瘤谱广,对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效,对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效,是治疗实体肿瘤的首选药物,肿瘤在临床上有实体瘤和非实体瘤之分，,实体瘤及有形瘤，可通过临床检查如,x,线,摄片、,CT,扫描，,B,超、或触诊扪及到的,有形肿块称实体瘤，非实体瘤、,X,线、,CT,扫描，,B,超及触诊无法看到或扪及到的肿瘤,如血液病中的白血病就属于非实体瘤。,盐酸阿糖胞苷,1-,-D-,阿拉伯呋喃糖基,-4-,氨基,-2(1H)-,嘧啶酮盐酸盐,结构特点,理化性质,1.,白色，水中极易溶解，熔点为：,190195,。,2.,紫外吸收：,max,=280nm,，,min,=241nm,。,3.,盐酸盐：显氯化物的鉴别反应。,吸收及代谢,本品口服吸收差,静脉连续滴注给药,，才能得到较好的效果。因为本品进入体内后，迅速被肝的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷,临床用途,盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制,DNA,多聚酶、少量掺入,DNA,，阻止,DNA,的合成，抑制细胞的生长。,主要用于治疗,急性粒细胞白血病,与其它抗肿瘤药合用可提供疗效,二,.,嘌呤抗代谢物,:,腺嘌呤与鸟嘌呤是,DNA,与,RNA,的重要组分,次黄嘌呤是腺嘌呤与鸟嘌呤生物合成的重要中间体,嘌呤抗代谢物主要是次黄嘌呤与鸟嘌呤的衍生物,腺嘌呤,A,鸟嘌呤,G,巯嘌呤（熟悉）,6-,嘌呤巯醇一水合物,简称：,6-MP,结构特点,理化性质,1.,黄色，味微甜，在水或乙醇中极微溶解，遇光易变色。,2.,乙醇溶液,+,醋酸铅,试液，生成巯嘌呤铅盐,黄色沉淀,。,3.+,硝酸，水浴蒸干，残渣为黄色，放冷，,+NaOH,，变为黄棕色。,4.+,氨水，溶解，再,+,硝酸银,试液，生成,白色沉淀,。,不溶于硝酸,作用机制,巯嘌呤与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的,6-,硫代次黄嘌呤核苷酸,抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（,肌苷酸,）转变为,腺苷酸,还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为,黄嘌呤核苷酸,，,从而抑制,DNA,和,RNA,的合成,临床用途,6-MP用于治疗各种急性白血病,对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效,三,.,叶酸拮抗剂,叶酸,是核酸合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，,临床用于抗贫血药,叶酸缺乏时，白细胞减少，叶酸的拮抗剂可用于,缓解急性白血病,二氢叶酸还原酶抑制剂：,四氢叶酸合成受阻，抑制,DNA,和,RNA,的合成,常用药物：,甲氨蝶呤、三甲曲沙,甲氨蝶呤（熟悉）,L-(+)-,N,-,4,-(,2,4,-,二氨基,-,6,-,蝶啶基,),甲基,甲氨基,苯甲酰基,谷氨酸,简称为,MTX,，,1,4,6,结构特点,理化性质,在强酸性溶液中不稳定，,酰胺键,断裂而失活,谷氨酸,蝶呤酸,作用,拮抗剂与二氢叶酸还原酶的亲和能力比二氢叶酸强1千倍,几乎为不可逆地结合,二氢叶酸,四氢叶酸,叶酸辅酶,F,DNA,合成中所需的嘌呤、嘧啶基合成提供一个,C,原子,二氢叶酸还原酶,临床用途,MTX,用于治疗各种急性白血病，绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌，消化道癌等有效,大剂量引起中毒用亚叶酸钙,(,可提供四氢叶酸,),解救,小结,二氢胸腺抑制剂，干扰代谢细胞孔；,主治急性白血病，恶性淋巴不可少；,毒性腹泻恶心呕，骨髓抑制和脱发；,氟尿嘧啶有特长，征服乳腺和卵巢；,急淋要选甲氨呤，急性非淋糖搞定；,甲氨蝶呤肾毒性，氟尿嘧啶损血象。,三、抗肿瘤抗生素,来源：,微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质,作用机制：,直接作用于,DNA,或嵌入,DNA,，干扰模板的功能,分类,多肽类抗生素,蒽醌类抗生素,一、多肽类抗生素,1,、放线菌素,D,用于治疗肾母细胞瘤、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、何杰金氏病、恶性葡萄胎等,2,、博来霉素,又名：争光霉素,主要用于,鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌,二,.,蒽醌类,1,、,多柔比星,又称阿霉素,是,广谱的抗肿瘤药物,，临床用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤,2,、盐酸米托蒽醌,用于治疗晚期乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发,第四节 抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物,一、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,（一）喜树生物碱,喜树碱、羟基喜树碱（水溶性差）、拓扑替康（半合成）,R,1,R,2,R,3,喜树碱：,H H H,羟基喜树碱：,OH H H,拓扑替康：,OH CH,2,N(CH,3,),2,H,羟喜树碱,内酯生物碱,对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效,（二）长春花生物碱,夹竹桃科植物长春花全草中含有长春碱、长春新碱、长春地辛。,夹竹桃科植物长春花,硫酸长春碱是长春碱类的代表药,对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效,对肺癌乳腺癌卵巢癌及单核细胞白血病也有效,长春新碱,对淋巴瘤，绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效,(三)鬼臼生物碱,鬼臼毒素（毒性较大）、依托泊苷、替尼泊苷（脂溶性高）,鬼臼毒素：,OH,依托泊苷,:,R,1,替尼泊苷:,(四)紫杉烷类,紫杉醇、多西他赛,红豆杉,紫杉醇,紫杉醇：,多西他赛,R,1,R,2,-COCH,3,-H,-C,6,H,5,-OC(CH,3,),3,紫杉醇,商品名泰素,对卵巢癌、乳腺癌、大肠癌疗效突出,小结,烷化剂：细胞毒药物，对癌细胞和正常细胞都有作用，常见不良反应：骨髓抑制、脱发等。,卡莫司汀：易过血-脑屏障，适用于脑瘤等。,塞替派：治疗膀胱癌的首选药物。,白消安：治疗慢性髓性白血病。,顺铂：治疗睾丸癌和卵巢癌首选药物，应监测肾,毒性。,抗代谢药：主要用于治疗急性白血病和恶性淋巴瘤。,甲氨蝶呤：应监护肾毒性。,氟尿嘧啶：需监测血象。,蒽醌类抗肿瘤抗生素：毒性主要是骨髓抑制和心脏毒性。,多柔比星：主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌,长春新碱类：主要用于治疗白血病、淋巴瘤和实体瘤（如乳腺癌和肺癌），神经系统毒性为剂量限制性毒性。,紫杉烷类：广谱、天然抗肿瘤药，长期应用可产生抗药性，可能导致严重超敏反应。,