接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理.ppt

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理,一,.,慢性乙型肝炎概述,全球,HBV,感染流行情况,20,亿人曾感染,HBV,占全球人口,1/3,慢性,HBV,感染者约,3.54,亿，其中亚洲占,2/3,中国占,1/3,全球,60,亿人口,15%25%,最终将死于与,HBV,有关肝病,每年全球死亡,75100,万例，占死因第,7,位,Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-107,乙肝病毒的病原学,乙型肝炎病毒,(HBV),属嗜肝,DNA,病毒科,(,hepadnaviridae,),，基因组长约,3.2kb,，,为部分双链环状,DNA,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,部分双链,的,DNA,胞浆膜,乙肝病毒的复制过程,细胞核,细胞浆,内质网,A(n),有感染性的,HBV,毒粒,(-)-,DNA,mRNA,cccDNA,有感染性的,HBV,毒粒,有包膜的,前基因组,肝细胞,转录,逆转录,HB,sAg,的囊膜,抗原成分,翻译,mRNA,HBV,感染的转归,“持续病毒复制”是慢性乙肝病情进展的主要病因,肝细胞癌,急性,HBV,感染,慢性,HBV,感染,5,%,-10%,成年期感染,95%,围,产期,/,婴幼儿期感染,肝硬化,慢性肝炎,5年內12%-20%,5年內6%-15%,5年內20%-23%,10,-30%,失代偿肝硬化,抗,-,HBc,抗,-,HBc-IgM,抗,-,HBe,抗,-,HBs,肝脏功能的指标,胆红素,白蛋白,凝血时间,病毒学和血清学物指标,HBV DNA,HBeAg,HBsAg,肝细胞损害的指标,ALT,AST,胆红素,乙肝的实验室诊断,HBeAg+(wild),HBeAg-/,抗,-HBe+,ALT,HBV-DNA,正常或轻,CHB,中重度,CHB,中重度,CHB,正常或轻度,CHB,肝硬化,非活动性携带状态,HBeAg,慢乙肝,HBeAg+,慢乙肝,免疫耐受期,免疫清除期,免疫控制期,再活动期,肝硬化,10,9,-10,10,cp/ml,10,4,-10,8,cp/ml,10,3,cp/ml,非活动肝硬化,慢性,HBV,感染自然史,慢性,HBV,携带者,持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因,乙肝抗病毒药物发展情况,聚乙二醇干扰素,-,2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12,1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素,-,2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,2b,USFDA,SFDA,替诺福韦,克立夫定,恩曲他滨,帕拉德福韦,HBsAg,衣壳,部分双链,DNA,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,替比夫定,A(n),有感染性的 乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的 乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA,多聚酶,RT,被包裹的,前基因组,mRNA,核苷,(,酸,),类似物的作用机制,EASL Clinical Practice Guidelines.,J Hepatol,2009;50:227-242.,不同药物治疗,1,年,HBV DNA,检测不到的比例,HBeAg,阳性患者的,HBV DNA,转阴率（非头对头研究数据）,患者比例（,%,）,治疗,1,年时,上述临床试验采用不同的,HBV DNA,检测方法，,且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,EASL Clinical Practice Guidelines.,J Hepatol,2009;50:227-242.,上述临床试验采用不同的,HBV DNA,检测方法，,且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,患者比例（,%,）,治疗,1,年时,不同药物治疗,1,年,HBV DNA,检测不到的比例,HBeAg,阴性患者的,HBV DNA,转阴率（非头对头研究数据）,不同药物治疗,1,年,HBeAg,血清学转换发生率,EASL CPGs:Management of chronic hepatitis B;J Hepatol 2009;50:227-42,PEG-IFN,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,30%,22%,12%,21%,23%,21%,100%,90%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,0%,HBeAg,血清学转换发生率,治疗过程监测：抗病毒治疗相关的不良反应,干扰素,流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,一过性骨髓抑制：主要表现为外周血白细胞,(,中性粒细胞,),和血小板减少,精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状,核苷（酸）类似物,血清肌酸激酶升高（以替比夫定更为多见）,血清肌酐、尿素氮升高（以阿德福韦更为多见）,乳酸酸中毒（少见）,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物,口服给药,抑制病毒作用强,不良反应少而轻微,可用于肝功能失代偿者,疗程相对不固定,HBeAg,血清学转换率低,疗效不够持久,长期应用可产生耐药变异,停药后可出现病情恶化,干扰素,疗程相对固定,HBeAg,血清学转换率较高,疗效相对持久,耐药变异较少,需要注射给药,不良反应较明显,不适于肝功能失代偿者,(,一,),美国肝病学会实践指南,慢性乙型肝炎：,2009,年更新,1.,HCC,筛查的建议,对有,HCC,高危因素的、生活在超声不易进行超声检查地区的,HBV,携带者，应考虑使用,AFP,定期筛查。,2.,关于需接受免疫抑制性或细胞毒性治疗的,HBV,携带者的治疗建议,在开始化疗或免疫抑制治疗之前，,HBV,感染高危患者应进行,HBsAg,和抗,-HBc,检测。,b.HBV DNA,基线水平高,(2,000 IU/mL),的患者应继续治疗直到达到如免疫功能正常的患者一样的治疗终点。,c.,假如预期治疗疗程短,(5xULN,时开始,LAM,治疗,每月监测,ALT,Lim LL et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:193944.,p=0.05,p,4,x,10,9,/l,提前治疗,(n,=,1,5),ALT,前出现,DNA,即开始,LAM,治疗,化疗后,6,周停止,LAM,治疗,，WCC 4,x,10,9,/l,每,2,周监测一次,(ALT,和,HBV DNA),Lau GK et al.,Gastroenterology 2003;,125:,17429.,Lau GK et al.,Gastroenterology 2003;,125:,17429.,预防,治疗与提前治疗,0,10,20,30,40,无肝病复发的生存率,(%),0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,40,化疗时间,无再活动的生存率,(%),提前治疗,(n,=,15),p=0.002,预防治疗,(n,=,15),预防治疗,(n,=,15),提前治疗,(n,=,15),p=0.001,2,例,急性肝衰竭,0,20,40,60,80,100,化疗时间,提前,治疗的问题：,预防,治疗与提前治疗,对,所有,HBsAg,(+),患者进行预防,更加,经济、安全,不能,预防所有的肝衰竭,/,死亡,仅,适于“,极低,危险,”者,未,接受甾体类固醇、细胞毒性药物、抗,CD20,等,基线,HBV DNA,(,),、,A,LT,正常,基线,无纤维化,(,需,行肝活检,),费用昂贵,监测,HBV DNA,的,费用是,LAM,预防治疗的,4,倍,21,项研究符合预先制定的标准,(,2,项,RCT,、,14,项前瞻性、,5,项回顾性队列研究,),17,项在东亚、,2,项在土耳其、,1,项在以色列、,1,项在意大利,313,例患者接受,LAM,提前治疗,532,例患者为对照,(,7,项研究为,LAM,延期治疗、,14,项研究未予,LAM,治疗,),Katz et al in J Viral Hep 2008;15:89-102,关于,LAM,治疗,HBsAg(+),化疗患者的荟萃分析,Katz et al in J Viral Hep 2008;15:89-102,关于,LAM,治疗,HBsAg(+),化疗患者的荟萃分析（,%,）,化,疗期间,HBV再,活动,特殊问题,LAM,预防治疗后的晚期再活动,LAM,预防治疗延迟,HBV再,活动,香港,Queen Mary,医院,46,例,HBsAg(+),患者,NHL 33,例,；,其他血液系统恶性肿瘤,13,例；,LAM,预防治疗至化疗后,12,周,监测再活动,每,2,周随访一次,ALT、DNA，,共,12,周，随后每,4,周一次,随访期：,26,个月,(6-76),再活动的危险,预防治疗期间：,0/46,预防治疗结束后：,11/46,Hui CK et al.Gut 2005;54:15971603.,HBV DNA,10,4,copies/ml,HBV DNA,10,4,copies/ml,相对危险性,=16(3,87);p 4,拉米夫定抢先治疗,:,HBV DNA,pl,1 log,开始用拉米夫定,半个月,1,次监测,ALT,HBV DNA,ALT,抢先治疗组,7/15,例患者的,ALT,升高，,2,例急性肝衰竭,预防,(n=15),抢先治疗,(n=15),p=0.001,Lau,2004,预防与抢先治疗相比,30,例,HBsAg(+),的非霍奇金淋巴瘤患者,随机化研究,(1:1):,拉米夫定预防,:,化疗前,1,周,化疗后,6,周,;WCC 4,拉米夫定抢先治疗,:,HBV DNA,pl,1 log,开始用拉米夫定,半个月,1,次监测,ALT,HBV DNA,ALT,抢先治疗组,7/15,例患者的,ALT,升高，,2,例急性肝衰竭,预防,(n=15),抢先治疗,(n=15),p=0.001,Lau,2004,结论,接受化疗、类固醇激素或抗,CD20,单抗（,Rituximab,）的慢性,HBV,携带者，有,HBV,再活动的高度危险,HBV,再活动的发病率和死亡率都很高,拉米夫定,可有效治疗,HBV,再活动,化疗期间使用,拉米夫定,是安全的,拉米夫定,预防,(,化疗前,0-7,天开始,),可防止,HBV,再活动，比抢先治疗或延期治疗的效果都好，也更合算,化疗之后应当继续用,拉米夫定,治疗至少,6,周,四,.,接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者我国专家建议,HBsAg,阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗，约,20%,50%,可发生不同程度的,HBV DNA,水平升高。部分患者可发生转氨酶升高和黄疸等，重者可发生暴发性肝功能衰竭甚至死亡。,核苷（酸）类似物预防性治疗可减少,HBV,再活动。对于,HBsAg,携带者，无论其,HBV DNA,水平，在应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前,2,4,周均应用核苷（酸）类似物预防治疗。,如患者基线,HBV DNA,5 log10,拷贝,/ml,，可考虑于免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗结束后,6,个月停用预防治疗。,如患者,HBV DNA,5 log10,拷贝,/ml,，则应继续治疗直至达到一般患者抗病毒治疗停药标准，方可考虑停药。预防用药应选择抑制,HBV DNA,作用迅速的药物，如,LAM,、,LdT,与,ETV,。,五,.,结论,肿瘤患者化疗前,2,4,周均必须应用核苷（酸）类似物预防治疗,THANK YOU,