干细胞防治衰老的研究进展.pdf

246综述皮肤病与性病 2023 年 8 月第 45 卷第 4 期 Dermatology and Venereology，Aug.2023，Vol.45，No.4#郑博文、陆正闵为共同第一作者【通信作者】郑博文，E-mail：【基金项目】昆医联合专项-面上项目（202101AY070001-289）【收稿日期】2023-04-26干细胞防治衰老的研究进展郑博文1#，陆正闵1，2#，范培艳3，瞿红叶4（1.云南大学附属医院皮肤科/国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心分中心建设单位，云南昆明650000；2.大理大学，云南大理671003；3.昭通市第二人民医院皮肤科，云南昭通657000；4.昆明医科大学附属口腔医院，云南昆明650000）【摘要】衰老是所有生物都需经历的过程。干细胞具有自我更新和分化为各种组织细胞的能力，还可起到修复组织损伤和替代受损或病变的多种组织细胞的作用。现有的研究及实践证明干细胞对衰老的防治有积极作用，本文对干细胞防治衰老的研究进展进行综述。【关键词】衰老；干细胞；防治中图分类号：Q419文献标志码：Adoi：10.3969/j.issn.1002-1310.2023.04.005Research progress of stem cells in in Prevention and treatment of agingZHENG Bowen1#，LU Zhengmin1，2#，FAN Peiyan3，QU Hongye4（1.Department of Dermatology，Affiliated Hospital of Yunnan University/National Clinical Research Center for Skin and Immunological Diseases，Kunming Yunnan 650000；2.Dali University，Dali Yunnan 671003；3.Dermatology Department of Zhaotong Second Peoples Hospital，Zhaotong Yunnan 657000；4.Affiliated Stomatological Hospital of Kunming Medical University，Kunming Yunnan 650000）【Abstract】Aging is a process that all living organisms must go through.Stem cells have the ability to self-renew and differentiate into various tissue cells.They can play the role in repairing tissue damage and replacing damaged or invalid tissues or cells.Recent researches and practices have proved that stem cells have a positive effect in prevention and treatment of aging.This paper reviews the research progress of stem cells in the prevention and treatment of aging.【Key words】Aging；Stem cells；Prevention and treatment衰老是所有生物随着年龄增加而缓慢出现的病理生理过程。衰老的机体表现为正常生理功能逐渐发展的不可逆衰退，包括记忆力下降、反应迟钝、运动能力减弱、相关激素分泌减少等多种脏器退行性变化，以及皮肤松弛、皮肤褶皱增加、头发稀疏、变白等外在表现。很多个体出现了许多与衰老相关的疾病，例如关节炎、心血管疾病、骨质疏松症、糖尿病、高血压、神经病变、中风、痴呆症、肥胖、组织变性、癌症和抑郁症等，其过程是生长抑制和获得性躯体损伤的累积效应1。1衰老发生的机制衰老的是一个复杂的病理生理进程，由以下多种因素共同决定。遗传因素。Klotho 和其他基因已被证明对延长寿命和动物模型有用，在动物模型中，Klotho 单基因突变导致其表达不足会显著缩短小鼠的寿命2；而抑制胰岛素样信号通路（Insulin-like signalling pathway，ILS）、雷帕霉素靶点（Target of rapamycin，TOR）途径中各种成分活性的表达及减轻线粒体氧化应激可以延缓衰老，延长了寿命3。环境因素。从环境角度来看，饮食（特别是热量限制）已被证明对寿命有重大影响，包括延缓或预防许多与衰老相关的疾病4。此外，环境暴露、污染物和化学物质共同影响衰老，经常导致某些疾病的发病年龄比预期的显著提前。端粒酶损耗。研究发现端粒酶通过延长端粒而使细胞寿命延长，但据报道，这种酶的活性在衰老过程中逐渐降低，一些与正常衰老相关的人类疾病是由加速的端粒功能障碍引起的5。有研究显示当小鼠被改造成完全缺乏端粒酶时，其端粒逐渐缩短，动物的衰老速度比正常小鼠快得多5。端粒短会增加细胞衰老的可能性，并产生导致炎症的分子，这是与年龄相关疾病的巨大风险因素。干细胞耗绝。干细胞是机体各组织器官中保留的未分化的原始细胞，可以在一定条件下重新分化形成新的组织细胞，补充、替换受损或功能衰退的细胞，从而使生理功能保持稳定，实现生长和衰老的动态平衡6。但随年龄增长，干细胞不断衰退、损耗后，衰老的发生将不可避免。机体慢性炎症反应。氧化应激能损伤人体线粒体，促使组织器官中产生大量活性氧簇综述247皮肤病与性病 2023 年 8 月第 45 卷第 4 期 Dermatology and Venereology，Aug.2023，Vol.45，No.4（ROS），损伤细胞内的脂质、蛋白质和核酸。脂质过氧化是氧自由基损伤组织的重要方式7。同时可以激活组织细胞中的丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号转导通路，活化下游不同的老化相关信号转导途径8。衰老发生机制如图所示3：2衰老与干细胞之间的关系成体干细胞是胚胎发育的残余物，其特征是发育途径的相关细胞标志表达升高和表观遗传可塑性水平提高。这种独特的能力允许干细胞通过分化成祖细胞来产生不同类型的组织细胞，同时干细胞具有自我更新的能力，从而将干细胞循环池维持到晚年的生物体阶段9。衰老的过程一方面是因为遗传、环境因素及终生累积的损伤所导致。另一方面，干细胞的再生能力减退也明显加快了衰老的进程。随着年龄的增长，干细胞会逐渐耗尽10。这说明成人干细胞基于其维持自我更新和产生分化细胞的能力，在组织稳态和再生中发挥关键作用。研究发现干细胞在经过了 50 次以上的分裂以后会出现衰老的迹象11。干细胞自身随年龄增长出现的老化改变与组织老化和包括癌症在内的与年龄相关的疾病发生密切相关12。此外，随着年龄的增大，人体免疫功能下降及细胞再生能力降低，逐渐出现衰老所致的生理功能下降，其潜在原因之一也是因为原位干细胞的不断消耗、减少及功能衰退13。此外，衰老过程中衰老细胞的积累和炎性细胞因子的分泌增加，以及肠道微生物组的变化，均导致机体炎症程度的不断加剧，从而加快干细胞衰老9。3干细胞防治衰老的研究进展目前的一些最新研究发现干细胞对延缓生物体的衰老具有积极的作用14。李军等11的研究采用胎鼠分离的间充质干细胞注射到成年小鼠体内可以明显延缓小鼠的衰老进程。胸腺是人体 T 淋巴细胞发育、分化和成熟的场所，也是人体衰老最敏感的器官之一，有研究发现脐带间充质干细胞可归巢至胸腺组织中并至少存活 1 周以上，且可以逆转衰老大鼠的胸腺老化和免疫功能减退15。细胞衰老的生物学特征有生长停滞、胞核体积增大、-半乳糖苷酶表达增加，以及参与细胞周期调节的 P53 和 P21 在胞内积累等。杨再玲等16发现与脐带间充质干细胞共培养的衰老胸腺上皮细胞-半乳糖苷酶表达降低，细胞增殖能力升高，G2 期细胞减少而 S 期细胞增多，p53、p21 表达降低。李月玲等17发现使用牙髓干细胞条件培养基培养的人成纤维细胞或直接把牙髓干细胞与人成纤维细胞共培养均可以显著的使人成纤维细胞-半乳糖苷酶产生减少，并使细胞增殖能力增强，说明干细胞具有抗细胞老化的作用。还有研究发现，经间充质干细胞培养上清液处理后，H2O2诱导的衰老成纤维细胞模型中上述衰老指标均明显改善，说明人脐带间充质干细胞培养上清液可抑制 H2O2 诱导成纤维细胞衰老进程18。如前所述，氧化应激所导致的慢性炎症是衰老发生的重要机制。研究证实人胎盘间充质干细胞（Human placental MSCs，hPMSCs）移 植 可 以 使 D-半 乳 糖（D-galactose，D-gal）诱导的小鼠衰老模型组中动物的血清、肝脏、脾脏、肺脏、脑组织中抗氧化相关的超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（Catalase，CAT）活性明显增高，而炎症因子丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量下降，说明 hPMSCs 具有通过抗氧化发挥抗衰老的潜力19。研究发现干细胞具有归巢及旁分泌的特性，一方面，它们可以游走、迁移到损伤部位，并分化为相应的细胞成分，直接起到修复组织损伤的作用。老化是组织细胞退化或缓慢分解逐渐超越干细胞进行组织重建的速度，从而打破了两者之间平衡的过程，经年累月就导致了衰老的发生20。Xie C 等21的研究结果表明，对 Bmi-1 基因缺陷的衰老小鼠模型中移植的羊膜间充质干细胞可以归巢到各组织器官分化为多种组织细胞，同时表达抗氧化酶，从而明显缓解小鼠的衰老表现。另一方面，干细胞还能够分泌促使组织再生的各种趋化因子、细胞因子和生长因子，发挥抑制衰老进程的作用22。其中，间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSC）可以释放不同大小的细胞外囊泡（Extracellular vesicles，EV）来发挥生物活性作用。EV 由脂质双层组成，是细胞之间通信的基本介质，包裹着各种生物活性物质，包括大量的微 RNA（miRNA）23，24。S.Pan 等25发现胎儿真皮间充质干细胞可以通过旁分泌功能对 D-半乳糖诱导的成人真皮成纤维细胞衰老模型发挥抗衰老作用。这些研究发现表明移植的干细胞的归巢及分泌生物活性物质可能对衰老的预防和治疗发挥积极作用。另外，有研究发现干细胞具有激活端粒酶和调节端粒长度的能力，可以在一定程度保持细胞端粒的稳定，从而减缓细胞衰老和死亡的发生20。总结起来，干细胞防治衰老的可能机制如下：干细胞进入体内后直接归巢至各个脏器并分化为248综述皮肤病与性病 2023 年 8 月第 45 卷第 4 期 Dermatology and Venereology，Aug.2023，Vol.45，No.4不同的组织细胞，修复、补充衰老的脏器细胞；通过分泌外泌体释放包括大量 miRNA 的生物活性因子，缓解衰老部位的组织炎症反应，促进细胞增生及修复；恢复生物体的端粒酶活性，发挥修复缩短的端粒末端或延缓端粒末端变短的作用。4干细胞防治衰老的前景展望干细胞作为一种安全、有效的生物治疗方法在诸多人类疾病的防治中开启了全新的治疗时代。目前一些研究对干细胞延缓衰老的效果进行观察并对机制进行初步探讨，表明干细胞对加快组织修复、抑制炎症反应及延缓衰老具有积极的作用，且对衰老发生的各个环节均可发生影响，表明干细胞具有用于抗衰老的潜在价值。但是高质量的研究尚不充分，且仅限于动物及体外实验，其作用机制、远期疗效及安全性并不完全清楚。因此，干细胞防治衰老具有十分广阔的研究空间，需要更多的基础研究不断奠定和完善其理论基础，并逐步开展相关临床观察，全面评估其作用效果和长期治疗的稳定性、安全性，使干细胞能成为防治衰老的一种安全、有效的治疗选项。参考文献：1 王勤周，王辉.干细胞技术在抗衰老中的应用 J.中国美容医学，2018，27（11）：170-173.2 Rubinek T，Modan-Moses D.Klotho and the Growth Hormone/Insulin-Like Growth Factor 1 Axis：Novel Insights into Complex InteractionsJ.Vitam Horm，2016，101：85-118.3 Campisi J，Kapahi P，Lithgow GJ，et al.From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageingJ.Nature，2019，571（7764）：183-192.4 Mirzaei H，Di Biase S，Longo VD.Dietary Interventions，Cardiovascular Aging，and Disease：Animal Models and Human StudiesJ.Circ Res，2016，118（10）：1612-1625.5 Lopez-Otin C，Blasco MA，Partridge L，et al.The hallmarks of agingJ.Cell，2013，153（6）：1194-1217.6 Sousa-Victor P，Gutarra 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