高同型半胱氨酸血症对缺血性脑卒中影响的研究进展.pdf

综述高同型半胱氨酸血症对缺血性脑卒中影响的研究进展邱梓峰,卢宇轩,孙永安,黄一宁,金海强关键词:卒中;高半胱氨酸;高同型半胱氨酸血症;危险因素;治疗;一级预防D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-0 1 2 6.2 0 2 3.0 8.0 2 4基金项目:国家自然科学基金(8 2 0 7 1 3 0 6,8 1 9 7 1 1 1 5)作者单位:1 0 0 0 3 5北京大学第一医院神经内科通信作者:金海强,E m a i l:j h q 9 1 1b j m u.e d u.c n 高同型半胱氨酸血症(HH c y)是一种以血液同型半胱氨酸(H c y)异常增高为主要表现的临床代谢综合征。H c y是一种人体非必需含硫氨基酸。根据2 0 2 1年高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识,患者血液中H c y含量1 0m o l/L被诊 断 为HH c y,其 中1 01 5m o l/L为 轻 度,1 63 0m o l/L中度,3 0m o l/L为重度。研究表明我国成人血液H c y均值在1 31 4m o l/L,其中男性高于女性1。缺血性脑卒中(I S)是指因脑部血液循环障碍,缺血、缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化。2 0 1 9年我国脑卒中患者达到2 8 7 6万例,其中I S约占8 0%,是我国主要的疾病负担之一。HH c y是I S的独立危险因素,其可以通过破坏血管功能,诱发神经毒性,引发血栓形成等多种方式增加I S与其不良预后的风险。我们将从HH c y的发病机制、影响I S的机制、二 者的 临 床联 系及HH c y的治 疗等 四方 面探 讨HH c y对I S的影响。1 H c y的代谢 人体内H c y主要由食物中的甲硫氨酸经脱甲基化等一系列反应生成。其分解代谢主要有三种途径:(1)H c y经甲硫氨酸合成酶,以维生素B1 2为辅酶,为甲基四氢叶酸提供甲基供体,重新生成甲硫氨酸;(2)H c y在甜菜碱H c y甲基转移酶作用下,重新生成甲硫氨酸;(3)H c y在胱硫醍-合酶与辅酶维生素B6的催化下经多步转化为半胱氨酸。此外,H c y还可以生成S-腺苷同型半胱氨酸(S AH),当甲基化途径受阻时,该途径会导致血液S AH浓度异常升高2。2 H H c y HH c y主要是由基因突变导致的代谢相关酶缺乏或活性异常引起。目前已知的基因包括MTH F R,MT R,MT R R,S HMT 1,B HMT等3。其中MTH F R基因突变导致的亚甲基四氢叶酸还原酶活性降低最为常见。食物中缺少例如叶酸、维生素B6、维生素B1 2等H c y代谢所需物质也可导致HH c y3。此外,年龄、女性月经、饮酒、吸烟、饮咖啡和使用某些药物,也会影响H c y代谢,导致血液H c y升高3-4。一些其他疾病,如糖尿病、肾损伤也会导致HH c y5。3 H H c y影响I S病理机制 HH c y已被证实是I S的独立危险因素。既往研究认为,H c y主要通过损害血管正常生理功能、破坏血脑屏障、损害神经细胞等多种渠道增加I S发生风险,引起I S不良预后。H c y主要通过诱发氧化应激,破坏血管舒张功能,引起内质网应激等方式损害脑血管,增加I S风险3。HH c y可以通过多种方式显著促进血管内皮细胞与血细胞产生活性氧(R O S),包括诱发内皮细胞与血细胞还原性烟酰胺腺嘌呤二核苷 酸 磷 酸(NA D P H)氧 化 酶 高 表 达,消 耗 抗 氧 化 物NA D P H;破坏细胞线粒体呼吸链正常功能导致R O S释放;抑制一氧化氮合成酶活性减少NO的生成,减弱NO对血管的保护作用,加重氧化应激等,导致血管病理性改变3,6。HH c y引起的氧化应激还可以通过单核巨噬细胞分泌的炎性细胞因子,影响淋巴细胞导致炎症,包括调节B细胞增殖与I g G分泌,影响调节T细胞功能,引发调节性T细胞/辅助性T细胞1 7免疫失衡等方式,诱发血管驻留细胞和白细胞之间血管炎性反应,破坏血管功能3,7。此外,还有研究指出其可通过诱发血管平滑肌去分化,外膜炎症损伤,内质网应激,中性 粒 细 胞 胞 外 诱 捕 网 等 途 径 损 害 血 管 功能3。近年来许多研究发现,HH c y除了破坏血管功能,还能通过与多种神经细胞表面受体结合,进而发挥神经毒性作用8。目前人体已知的H c y受体主要包括氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸和N-甲基-D-天冬氨酸(NMD A)受体两种,其广泛分布在血管内皮、平滑肌、血细胞和神经元表面。H c y对两种受体的过度激活会通过丝裂原活化蛋白激酶信号通路,引起钙离子内流,R O S产生与细胞自噬启动,对神经元造成损害。同时,激活内皮细胞NMD A受体还会降低细胞间紧密连接强度,增加血脑屏障通透性,增加I S发病风险8。也有研究表明,H c y还可以通过下调磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B和细胞外调节蛋白激酶依赖的雷帕霉素靶蛋白信号通路,增强I S发生时神经干细胞自噬,通过激活J a n u s激酶2/信号转导子和转录激活子3信号通路激活小胶质细胞,诱发神经炎性反应,作用于多种神经细胞导致I S不良预后9-1 0。4 H H c y对I S的临床影响 4.1 H c y作为I S危险因素 HH c y被认为是引起脑卒中,尤其是I S的独立危险因素。近年来多项m e t a分析,孟德尔随机化研究与队列研究均指出,HH c y与I S发生率有关,HH c y患者能通过降低血液H c y水平降低约9%的初次脑卒中发生率1 1-1 3。4.2 H H c y与I S的其他危险因素 HH c y还可以通过促进I S其他危险因素,包括心房颤动、颈动脉斑块、高血压等,增加发病风险。其中高血压与HH c y显著相关,中国高血压患978中华老年心脑血管病杂志2 0 2 3年8月 第2 5卷 第8期 C h i nJG e r i a t rH e a r tB r a i nV e s s e lD i s,A u g2 0 2 3,V o l 2 5,N o.8者中同时患有HH c y的比例为8 0%1 4。HH c y还可增加心房颤动风险,进而导致I S的发生1 5。4.3 H H c y导致I S后不良预后 HH c y可导致I S不良预后,包括死亡、残疾、复发、出血和脑高级功能损害1 6。多篇m e t a分析指出,HH c y会降低I S后生存率,但是与复发的关系尚不明确1 6-1 7。此外,HH c y还会导致I S后早期出血转化与早期神经功能恶化1 8。同时,HH c y会导致重度I S患者认知功能下降与早期认知功能损害,有研究认为,这可能与增加炎性反应有关1 9。HH c y还会增加I S后抑郁的风险,可能与NMD A受体介导的神经毒性有关2 0。5 预防H H c y与I S 目前已知的治疗HH c y的药物主要分为两类。一类是直接补充H c y所需代谢辅酶,促进H c y代谢,降低H c y浓度,包括叶酸、维生素B1 2、维生素B6、胆碱与甜菜碱;另一类可以保护血管功能,阻断H c y潜在受体,降低毒性,如阿托伐他汀。5.1 维生素B1 2和维生素B6与叶酸 维生素B族,包括叶酸与维生素B1 2,维生素B6在H c y代谢途径中起到重要作用。叶酸与维生素B1 2可以将H c y甲基化为甲硫氨酸,而维生素B6则参与H c y生成硫胱醚的代谢。多项研究表明,补充叶酸与维生素B6、维生素B1 2可以降低患者血液H c y水平,然而其能否作为I S的预防手段仍有争议5,2 1。一般认为,叶酸、维生素B6对I S有一级预防作用。研究表明,补充0.8m g叶酸3年以上有助于降低I S风险2 2。中国脑卒中一级预防实验队列也证实,4.5年的叶酸补充可以显著降低I S风险1 4。关于叶酸与维生素B6的孟德尔随机化研究从基因水平同样证实了该结论1 1。但部分研究认为叶酸补充能否降低I S风险受人群和基因影响。维生素B族补充对脑卒中的二级预防作用仍然存在一定的争议。2 0 2 1年美国心脏与卒中学会发布的 卒中与短暂性脑缺血发作预防指南认为,根据多项队列研究得到的阴性结论,其不能作为脑卒中二级预防的手段2 3。相比于叶酸与维生素B6,维生素B1 2对I S的保护作用并不明显1 1,2 4。这可能是由于随着年龄增长维生素B1 2吸收与利用降低等因素导致。许多研究错误地把血液中维生素B1 2水平正常的患者归类为维生素B1 2不缺乏,忽视了维生素B1 2利用障碍2 4-2 5。关于维生素B1 2与I S的关系还需要进一步试验验证2 5。5.2 胆碱和甜菜碱 胆碱与甜菜碱可以促进H c y生成甲硫氨酸,降低血液H c y浓度。相较于维生素B类药物,甜菜碱,胆碱和I S的直接关系并不明确。有研究报道了血浆胆碱和甜菜碱含量与心脑血管不良事件发生率和I S复发呈负相关,并可以改善I S后认知功能受损2 6-2 7。有研究认为与I S风险呈U形关系,也有认为二者没有关系2 8-2 9。然而不可否认的是,甜菜碱补充可以有效降低血液H c y浓度,并已经被用于治疗HH c y。梅奥诊所推荐1.5g/次,2次/d甜菜碱治疗HH c y,一般采用1 5 0m g/(k gd)效果较好3 0。5.3 其他药物 有实验显示,其他药物在动物体内对H c y毒性的保护作用,包括阿托伐他汀、布托啡诺、美金刚等。这些药物仍处于试验阶段,尚未有任何临床试验证明其确切疗效。现有研究发现,传统调脂药物阿托伐他汀,可以降低HH c y导致的氧化应激,有保护血管内皮细胞的作用3。此外,其他药物如罗格列酮、红景天、染料木黄酮、橙皮素、黄芪也被实验证明可能通过降低H c y水平导致的氧化应激的方式保护血管内皮3。还有一些药物可以减少H c y对血脑屏障与神经的损伤,布托啡诺是一种针对阿片类受体的中枢神经镇痛药,有动物实验发现其通过上调K r u p p e l样因子5/紧密连接蛋白5减少H c y对血脑屏障的损伤3 1。也有研究发现帕金森病治疗药物奥匹卡朋也可以通过调节基质金属蛋白酶9的活性,降低H c y造成的血脑屏障通透性增加3 2。阿尔茨海默病治疗药物美金刚作为NMD A受体拮抗剂,可能可以减轻H c y通过NMD A受体的神经毒性作用3 3。6 总结 HH c y可以显著增加I S的发病风险与预后,是I S的独立危险因素。其能通过与特定受体结合或干扰甲硫氨酸代谢等多种方式损害神经细胞、破坏血脑屏障,增加I S风险。目前,HH c y的治疗以纠正H c y代谢障碍为主,其可显著降低I S发生风险,部分潜在阻断H c y毒性作用的药物仍处在研究中。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 中国营养学会骨健康与营养专业委员会,中华医学会肠外肠内营养学分会,中国老年医学学会北方慢性病防治分会.高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识J.肿瘤代谢与营养电子杂志,2 0 2 0,7(3):2 8 3-2 8 8.D O I:1 0.1 6 6 8 9/j.c n k i.c n 1 1-9 3 4 9/r.2 0 2 0.0 3.0 0 7.2 W e b e rG J,P u s h p a k u m a rS,T y a g i S C,e t a l.H o m o c y s t e i n e a n dh y d r o g e ns u l f i d e i ne p i g e n e t i c,m e t a b o l i c a n dm i c r o b i o t a r e l a t-e dr e n o v a s c u l a rh y p e r t e n s i o nJ.P h a r m a c o lR e s,2 0 1 6,1 1 3(P tA):3 0 0-3 1 2.D O I:1 0.1 0 1 6/j.p h r s.2 0 1 6.0 9.0 0 2.3 F uY,W a n gX,K o n g W.H y p e r h o m o c y s t e i n a e m i aa n dv a s c u-l a r i n j u r y:a d v a n c e s i nm e c h a n i s m sa n dd r u gt a r g e t sJ.B rJP h a r m a c o l,2 0 1 8,1 7 5(8):1 1 7 3-1 1 8 9.D O I:1 0.1 1 1 1/b p h.1 3 9 8 8.4 G k c e nB B,a n l i e rN.C o f f e ec o n s u m p t i o na n dd i s e a s ec o r r e-l a t i o n sJ.C r i tR e vF o o dS c iN u t r,2 0 1 9,5 9(2):3 3 6-3 4 8.D O I:1 0.1 0 8 0/1 0 4 0 8 3 9 8.2 0 1 7.1 3 6 9 3 9 1.5 S m i t hA D,R e f s u m H.H o m o c y s t e i n ef r o md i s e a s eb i o m a r k-e r t od i s e a s ep r e v e n t i o nJ.JI n t e r nM e d,2 0 2 1,2 9 0(4):8 2 6-8 5 4.D O I:1 0.1 1 1 1/j o i m.1 3 2 7 9.6 E s s eR,B a r r o s oM,T a v a r e sd eA l m e i d a I,e t a l.T h ec o n t r i b u-t i o no fh o m o c y s t e i n e m e t a b o l i s m d i s r u p t i o nt oe n d o t h e l i a ld y s f u n c t i o n:s t a t e-o f-t h e-a r tJ.I n tJM o lS c i,2 0 1 9,2 0(4):8 6 7.D O I:1 0.3 3 9 0/i j m s 2 0 0 4 0 8 6 7.7 Z h a n gY,W a n gL,L iX,e ta l.P r e l i m i n a r ya n a l y s i so f i mm u-n o r e g u l a t o r y m e c h a n i s m o f h y p e r h o m o c y s t e i n e m i a-i n d u c e db r a i n i n j u r y i nw i s t a r-k y o t or a t sJ.E x pT h e rM e d,2 0 2 1,2 1(5):4 8 3.D O I:1 0.3 8 9 2/e t m.2 0 2 1.9 9 1 4.8 M o r e t t iR,C a r u s oP.T h ec o n t r o v e r s i a lr o l eo fh o m o c y s t e i n ei nn e u r o l o g y:f r o ml a b st oc l i n i c a lp r a c t i c eJ.I n tJM o lS c i,2 0 1 9,2 0(1):2 3 1.D O I:1 0.3 3 9 0/i j m s 2 0 0 1 0 2 3 1.088中华老年心脑血管病杂志2 0 2 3年8月 第2 5卷 第8期 C h i nJG e r i a t rH e a r tB r a i nV e s s e lD i s,A u g2 0 2 3,V o l 2 5,N o.89 W a n gM,L i a n gX,C h e n g M,e ta l.H o m o c y s t e i n ee n h a n c e sn e u r a l s t e mc e l la u t o p h a g yi ni nv i v oa n di nv i t r om o d e lo fi s c h e m i cs t r o k eJ.C e l lD e a t hD i s,2 0 1 9,1 0(8):5 6 1.D O I:1 0.1 0 3 8/s 4 1 4 1 9-0 1 9-1 7 9 8-4.1 0 C h e nS,D o n gZ,C h e n g M,e ta l.H o m o c y s t e i n ee x a g g e r a t e sm i c r o g l i aa c t i v a t i o na n dn e u r o i n f l a mm a t i o n t h r o u g hm i c r o g l i al o c a l i z e dS T A T 3o v e r a c t i v a t i o nf o l l o w i n g i s c h e m i cs t r o k eJ.JN e u r o i n f l a mm a t i o n,2 0 1 7,1 4(1):1 8 7.D O I:1 0.1 1 8 6/s 1 2 9 7 4-0 1 7-0 9 6 3-x.1 1 Y u a nS,M a s o n AM,C a r t e rP,e ta l.H o m o c y s t e i n e,Bv i t a-m i n s,a n dc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e:am e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o ns t u d yJ.BMC M e d,2 0 2 1,1 9(1):9 7.D O I:1 0.1 1 8 6/s 1 2 91 6-0 2 1-0 1 9 7 7-8.1 2 W uX,Z h o u Q,C h e n Q,e ta l.A s s o c i a t i o no fh o m o c y s t e i n el e v e lw i t hr i s ko fs t r o k e:ad o s e-r e s p o n s e m e t a-a n a l y s i so fp r o s p e c t i v ec o h o r ts t u d i e sJ.N u t r M e t a bC a r d i o v a s cD i s,2 0 2 0,3 0(1 1):1 8 6 1-1 8 6 9.D O I:1 0.1 0 1 6/j.n u m e c d.2 0 2 0.0 7.0 2 6.1 3 H u a n gX,L iY,L iP,e ta l.A s s o c i a t i o nb e t w e e np e r c e n td e-c l i n e i ns e r u mt o t a lh o m o c y s t e i n ea n dr i s ko f f i r s ts t r o k eJ.N e u r o l o g y,2 0 1 7,8 9(2 0):2 1 0 1-2 1 0 7.D O I:1 0.1 2 1 2/WN L.0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 6 4 8.1 4 H u oY,L i J,Q i nX,e ta l.E f f i c a c yo f f o l i ca c i dt h e r a p y i np r i-m a r yp r e v e n t i o no f s t r o k ea m o n ga d u l t sw i t hh y p e r t e n s i o n i nC h i n a:t h eC S P P Tr a n d o m i z e dc l i n i c a l t r i a lJ.J AMA,2 0 1 5,3 1 3(1 3):1 3 2 5-1 3 3 5.D O I:1 0.1 0 0 1/j a m a.2 0 1 5.2 2 7 4.1 5 A c a m p aM,L a z z e r i n iP E,M a r t i n iG.P o s t o p e r a t i v ea t r i a lf i-b r i l l a t i o na n d i s c h e m i cs t r o k e:t h er o l eo fh o m o c y s t e i n eJ.E u rS t r o k eJ,2 0 1 8,3(1):9 2-9 3.D O I:1 0.1 1 7 7/2 3 9 6 9 8 7 31 7 7 3 2 6 4 8.1 6 H u a n gS,C a i J,T i a nY.T h ep r o g n o s t i cv a l u eo fh o m o c y s t e i n ei na c u t e i s c h e m i c s t r o k ep a t i e n t s:a s y s t e m a t i c r e v i e wa n dm e-t a-a n a l y s i sJ.F r o n tS y s tN e u r o s c i,2 0 2 1,1 4:6 0 0 5 8 2.D O I:1 0.3 3 8 9/f n s y s.2 0 2 0.6 0 0 5 8 2.1 7 Z h a n gH,H u a n gJ,Z h o uY,e t a l.A s s o c i a t i o no fh o m o c y s t e i n el e v e lw i t ha d v e r s eo u t c o m e si np a t i e n t sw i t ha c u t ei s c h e m i cs t r o k e:am e t a-a n a l y s i sJ.C u r r M e dC h e m,2 0 2 1,2 8(3 6):7 5 8 3-7 5 9 1.D O I:1 0.2 1 7 4/0 9 2 9 8 6 7 3 2 8 6 6 6 2 1 0 4 1 9 1 3 1 0 1 6.1 8 W a n gX,C a oQ,L a iY,e t a l.A s s o c i a t i o nb e t w e e np l a s m a t o t a lh o m o c y s t e i n e l e v e l sa n dr i s ko fe a r l yh e m o r r h a g i ct r a n s f o r-m a t i o ni np a t i e n t s w i t ha c u t ei s c h e m i cs t r o k e:ah o s p i t a l-b a s e ds t u d yJ.JS t r o k e C e r e b r o v a s c D i s,2 0 2 1,3 0(3):1 0 5 5 3 8.D O I:1 0.1 0 1 6/j.j s t r o k e c e r e b r o v a s d i s.2 0 2 0.1 0 5 5 3 8.1 9 K i m KY,S h i nKY,C h a n gKA.P o t e n t i a lb i o m a r k e r s f o rp o s t-s t r o k ec o g n i t i v ei m p a i r m e n t:as y s t e m a t i cr e v i e wa n d m e t a-a n a l y s i sJ.I n t JM o lS c i,2 0 2 2,2 3(2):6 0 2.D O I:1 0.3 3 9 0/i j m s 2 3 0 2 0 6 0 2.2 0 C h e nY,Z o uH,P e n gM,e ta l.A s s o c i a t i o nb e t w e e nh o m o c y s-t e i n e l e v e l s i na c u t es t r o k ea n dp o s t s t r o k ed e p r e s s i o n:as y s-t e m a t i cr e v i e wa n d m e t a-a n a l y s i sJ.B r a i nB e h a v,2 0 2 2,1 2(6):e 2 6 2 6.D O I:1 0.1 0 0 2/b r b 3.2 6 2 6.2 1 B j r k l u n dG,P e a n aM,D a d a rM,e ta l.T h er o l eo fBv i t a m i n si ns t r o k ep r e v e n t i o nJ.C r i tR e vF o o dS c iN u t r,2 0 2 2,6 2(2 0):5 4 6 2-5 4 7 5.D O I:1 0.1 0 8 0/1 0 4 0 8 3 9 8.2 0 2 1.1 8 8 5 3 4 1.2 2 A nP,W a nS,L u oY,e ta l.M i c r o n u t r i e n ts u p p l e m e n t a t i o nt or e d u c ec a r d i o v a s c u l a rr i s kJ.J Am C o l lC a r d i o l,2 0 2 2,8 0(2 4):2 2 6 9-2 2 8 5.D O I:1 0.1 0 1 6/j.j a c c.2 0 2 2.0 9.0 4 8.2 3 K l e i n d o r f e rD O,T o w f i g h iA,C h a t u r v e d iS,e ta l.2 0 2 1g u i d e-l i n e f o rt h ep r e v e n t i o no fs t r o k ei np a t i e n t sw i t hs t r o k ea n dt r a n s i e n ti s c h e m i ca t t a c k:a g u i d e l i n ef r o m t h e Am e r i c a nH e a r tA s s o c i a t i o n/Am e r i c a nS t r o k eA s s o c i a t i o nJ.S t r o k e,2 0 2 1,5 2(7):e 3 6 4-e 4 6 7.D O I:1 0.1 1 6 1/S T R.0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 3 7 5.2 4 Y a h nG B,A b a t oJ E,J a d a v j iNM.R o l eo f v i t a m i nB1 2d e f i c i e n-c y i n i s c h e m i c s t r o k e r i s ka n do u t c o m eJ.N e u r a lR e g e nR e s,2 0 2 1,1 6(3):4 7 0-4 7 4.D O I:1 0.4 1 0 3/1 6 7 3-5 3 7 4.2 9 1 3 8 1.2 5 S p e n c e J D,H a n k e yG J.P r o b l e mi n t h e r e c e n tAm e r i c a nH e a r ta s s o c i a t i o ng u i d e l i n eo ns e c o n d a r ys t r o k ep r e v e n t i o n:Bv i t a-m i n st ol o w e rh o m o c y s t e i n ed op r e v e n ts t r o k eJ.S t r o k e,2 0 2 2,5 3(8):2 7 0 2-2 7 0 8.D O I:1 0.1 1 6 1/S T R OK E AHA.1 2 2.0 3 8 6 4 0.2 6 Z h o n gC,M i a oM,C h eB,e t a l.P l a s m a c h o l i n e a n db e t a i n e a n dr i s k so f c a r d i o v a s c u l a r e v e n t s a n d r e c u r r e n t s t r o k e a f t e r i s c h e-m i cs t r o k eJ.AmJC l i nN u t r,2 0 2 1,1 1 4(4):1 3 5 1-1 3 5 9.D O I:1 0.1 0 9 3/a j c n/n q a b 1 9 9.2 7 Z h o n gC,L uZ,C h eB,e ta l.C h o l i n ep a t h w a yn u t r i e n t sa n dm e t a b o l i t e sa n dc o g n i t i v ei m p a i r m e n ta f t e ra c u t ei s c h e m i cs t r o k eJ.S t r o k e,2 0 2 1,5 2(3):8 8 7-8 9 5.D O I:1 0.1 1 6 1/S T R OK E AHA.1 2 0.0 3 1 9 0 3.2 8 X i eL,Z h a oB X,L u oJ,e ta l.Au-s h a p e da s s o c i a t i o nb e t w e e ns e r u mb e t a i n ea n d i n c i d e n t r i s ko f f i r s t i s c h e m i c s t r o k e i nh y-p e r t e n s i v ep a t i e n t sJ.C l i nN u t r,2 0 2 0,3 9(8):2 5 1 7-2 5 2 4.D O I:1 0.1 0 1 6/j.c l n u.2 0 1 9.1 1.0 1 1.2 9 J i aJ,D o uP,G a oM,e ta l.A s s e s s m e n to fc a u s a ld i r e c t i o nb e-t w e e ng u tm i c r o b i o t a-d e p e n d e n tm e t a b o l i t e sa n dc a r d i o m e t a-b o l i ch e a l t h:ab i d i r e c t i o n a lm e n d e l i a nr a n d o m i z a t i o na n a l y s i sJ.D i a b e t e s,2 0 1 9,6 8(9):1 7 4 7-1 7 5 5.D O I:1 0.2 3 3 7/d b 1 9-0 1 5 3.3 0 T r u i t tC,H o f fWD,D e o l eR.H e a l t hf u n c t i o n a l i t i e so fb e t a i n ei np a t i e n t s w i t h h o m o c y s t i n u r i aJ.F r o n t N u t r,2 0 2 1,8:6 9 0 3 5 9.D O I:1 0.3 3 8 9/f n u t.2 0 2 1.6 9 0 3 5 9.3 1 S h e nS,W a n gJ,Z h a oQ,e t a l.T h ep r o t e c t i v e e f f e c t so f b u t o r-p h a n o l t a r t r a t e a g a i n s t h o m o c y s t e i n e-i n d u c e db l o o d-b r a i nb a r-r i e rd y s f u n c t i o nJ.B i o e n g i n e e r e d,2 0 2 2,1 3(3):7 2 0 9-7 2 2 0.D O I:1 0.1 0 8 0/2 1 6 5 5 9 7 9.2 0 2 2.2 0 3 7 9 5 3.3 2 W a n gJ,Z h e n gB,Y a n gS,e ta l.O p i c a p o n ep r o t e c t sa g a i n s th y p e r h o m o c y s t e i n e m i a-i n d u c e d i n c r e a s e i nb l o o d-b r a i nb a r r i e rp e r m e a b i l i t yJ.N e u r o t o x R e s,2 0 2 1,3 9(6):2 0 1 8-2 0 2 8.D O I:1 0.1 0 0 7/s 1 2 6 4 0-0 2 1-0 0 4 2 9-8.3 3 G uS X,S o n k a rVK,K a t a r eP B,e t a l.M e m a n t i n ep r o t e c t s f r o me x a c e r b a t i o no f i s c h e m i cs t r o k ea n db l o o db r a i nb a r r i e rd i s-r u p t i o ni n m i l db u tn o ts e v e r eh y p e r h o m o c y s t e i n e m i aJ.JAm H e a r t A s s o c,2 0 2 0,9(4):e 0 1 3 3 6 8.D O I:1 0.1 1 6 1/J AHA.1 1 9.0 1 3 3 6 8.(收稿日期:2 0 2 3-0 1-1 6)(本文编辑:顾菊芳)188中华老年心脑血管病杂志2 0 2 3年8月 第2 5卷 第8期 C h i nJG e r i a t rH e a r tB r a i nV e s s e lD i s,A u g2 0 2 3,V o l 2 5,N o.8