人类疾病的生化与分子遗传学.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,人类疾病的生化,与分子遗传学,第一节 血红蛋白病,第二节 血友病,第三节 胶原蛋白病,第四节 酶蛋白病,第九章 生化遗传学,研究遗传物质的性质，以及遗传物质对蛋白质（酶）的合成和对机体代谢调节的控制。,分子病,是指蛋白质分子合成异常引起的疾病。,酶蛋白病,是遗传性酶缺陷所引起的疾病。,生化遗传学(biochemical genetic),(hemoglobinopathy),定义：指由于珠蛋白分子结构或,合成数量异常所引起的疾病。,第一节 血红蛋白病,构成血红蛋白的珠蛋白肽链有 7 种：、,G,、,A,、。绝大多数血红蛋白由一对链和一对非链组成6类血红蛋白。,一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变,第一节 血红蛋白病,一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变,发育阶段,血红蛋白类型,分子组成,胚胎,Hb Gower1,2,2,Hb Gower2,2,2,Hb Portland,2,G,2,2,A,2,胎儿,Hb F,2,G,2,2,A,2,成人,Hb A,2,2,Hb A,2,2,2,第一节 血红蛋白病,一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变,0,2,4 6 8,9,Birt,h,2,3,4 6 8,Months,100,80,60,40,20,Percentage of,globin synthesis(%),第一节 血红蛋白病,珠蛋白基因簇,1,2,1,5 3,16p13.11-p13.3,1 31 32 99 100 141,异常血红蛋白病,(abnormal hemoglobin),：,由于珠蛋白基因突变，导致合成的珠蛋白肽链的结构和功能异常导致的疾病。,地中海贫血,(,thalassemia,),：,由于珠蛋白基因缺失或缺陷珠蛋白链合成速率降低引起的疾病。也称珠蛋白生成障碍性贫血。,三、血红蛋白病的分子遗传学,血红蛋白病：是珠蛋白基因的缺陷引起珠蛋白合成,异常所致的疾病。,1.,异常血红蛋白定义,：,是由于血红蛋白基因的DNA碱基发生变化，引起mRNA相应的碱基变化，从而导致珠蛋白的结构发生异常。,（一）异常血红蛋白,1949年pauling发现第一种异常血红蛋白（HbS)，现在世界上657种，国内60多种。,单个碱基替换,目前发现的异常血红蛋白病绝大多数是由于DNA上的单个碱基发生置换(点突变)，导致肽链上单个氨基酸改变而引起的。,HbS(镰状细胞贫血),链 6 GAG GTG 谷氨酸 缬氨酸,HbE(中国人比较常见),链 26 GAG AAG 谷氨酸 赖氨酸,单个碱基替换,移码突变,3、异常血红蛋白病发病机制,移码突变,移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后的DNA阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋白。,HbWayne：,链UCC(138位)丢失一个“C”肽链延,伸到147位,单个碱基替换,移码突变,整码突变,3、异常血红蛋白病发病机制,整码突变,整码突变：指密码子的三个碱基同时缺失或插入。,Hb Grady：,链第116位脯氨酸后插入了苯丙-苏-脯（,Thr-Pro-Phe），,以后的氨基酸都是正常的。,（染色体的错误配对）,融合基因,Hb,Lepore,：,非,链由,、,链连接而成,G,A,1,5 3,融合基因,Hb,Lepore,：,非,链由,、,链连接而成,Lepore,Anti Lepore,单个碱基替换,移码突变,整码突变,融合基因,终止密码突变,&,无义突变,3、异常血红蛋白病发病机制,无义突变,点突变,mRNA可读密码,突变为终止密码,肽链合成提前终止,例如 Hb McKees-Rock,镰状细胞贫血,3、异常血红蛋白病例,镰状细胞贫血(sickle cell anemia)是因珠蛋白基因缺陷所引起的一种疾病，为常染色体隐性遗传(AR)。,镰状细胞贫血,Beta chain,6,Glu,Val,AT,镰状细胞贫血,Hb,S,Hb,S,：患者:血管堵塞危象，,引起不同部位异常反映，另有,严重溶血性贫血及脾肿大。,Hb,A,Hb,S,：携带者,Hb,A,Hb,A,：正常,轻度贫血,(二）地中海贫血,定义：由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链合成速率降,低，造成链和非链合成不均衡，引起溶血性贫血。,(二）地中海贫血,地中海贫血,地中海贫血,1.地中海贫血,Types,Genotype,Deletion,Alpha protein,Hemoglobin Barts,0,/,0,/,0,HbH disease,+,/,0,/,25%,Mild anemia,A,/,0,/,50%,+,/,+,/,Silent Carrier,A,/,+,/,75%,Normal,A,/,A,/,100%,链完全不能合成者，称为,0,地贫,尚有部分,链合成者，称为,地贫,Hb Barts：,HbH disease：,Mild anemia：,Silent Carrier：,0,/,0,有很高的氧亲和力，组织严重,缺养胎儿严重水肿，导致自发性流产,或出生后死于严重水肿,+,/,0,低色素小细胞溶血性贫血，,患者有黄疸和肝脾肿大。,A,/,0,+,/,+,轻度小细胞贫血,A,/,+,正常血象，可无临床症状。,地中海贫血的分子机制,缺失型,1）,+,地贫：,左侧缺失：,2,基因,右侧缺失：,2,基因,3,端和,1,基因,5,端构成,融合基因,地中海贫血的分子机制,缺失型,2),0,地贫：,缺失珠蛋白到,1,基,因5端缺25kb,只有基因 缺17.4kb,保留和基因，缺,17.5kb,缺失,2,基因和,1,基,因5端缺5.2kb,非缺失型,中国人非缺失型HbH病,病因：,2,基因的125位密码子CTG（亮）突,变CCG（脯),妨碍,1,1,二聚体的形,成，导致贫血。,地中海贫血的分子机制,非缺失型地贫,2.地中海贫血,是珠蛋白基因突变和部分缺失导致链合成速率降低或缺如。,链完全不能合成者，称为,0,地贫,尚有部分,链合成者，称为,地贫,1）重型地中海贫血：,0,/,0,和,0,/,+,2）轻型地中海贫血：,0,/,A,和,+,/,A,3）地中海贫血：,链、链不能合成,病因,：突变引起转录翻译障碍或转录产,物加工缺陷。,1）无功能mRNA突变型：,无义突变或移码突变导致合成无功能的mRNA。中国人中密码子41-42有（TCTT）缺失造成移码突变，提前终止链的合成，造成贫血。,2）RNA加工障碍突变型：GTAG,突,变，G（A）,T形成不稳定mRNA,3)转录调控区突变型：TATA框，位于转录起,始点上游30bp，对转录起调控作用。,4)RNA裂解信号突变型：3侧翼序列中有一段保守,序列AATAAA,是核内裂解和加接polyA（100,200）的重要信号。在下游裂解去除10,15,个,核苷酸后，才能进行多聚腺苷酸化。,若RNA裂解信号突变，引起转录的过度延长。,地中海贫血,基因缺失,地中海贫血,非编码区点突变,地中海贫血发病机制,转录缺陷,翻译障碍,转录产物加工缺陷,第二节 血友病（hemophilia),抗血友病球蛋白（antihemophilic globulin,AHG)遗传性缺乏所致,出血不止,F C,F Ag,VWF,:,F 位于Xq28由26个外显子（9kb）25个内含子（177kb）编码2351个氨基酸。,1/3有基因突变所致，点突变（80）插入（6）缺失（7 种小60种大）,一、甲型血友病,概念：,临床表现：,成份：,机理：,分子基础：,二、乙型血友病,凝血因子 即血浆凝血活成分（PTC）遗传性缺乏,出血部位：肌肉、关节、深部组织,F位于Xq27，长度34kb，8个外显子 F前体461个AA，N端46个AA为信号肽，成熟F415个AA组成,574种基因突变 点突变（524）缺失（38）插入（9）缺失和插入（3）,概念：,临床表现,：,分子基础,：,机理：,第三节 胶原蛋白病,1.胶原的化学组成和结构,胶原,与弹性蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖构成细胞外基质,结构：三条链缠绕而成，直径1.5nm，长300nm,2.胶原的类型,理论上合成1000种以上的胶原，迄今发现10多种胶原,3.胶原的形成,胶原基因约30-40kb,50个左右外显子,4.胶原的功能,1）在组织中起弹性、韧性、网架,结构作用,2）与细胞表面受体结合，连成组,织器官,胶原蛋白病,病因：1）转录、翻译过程缺陷 2）翻译后各种修饰酶缺陷,1.爱当综合征（Ehlers-Danlos EDS),临床表现：皮肤及关节过度伸展，组织易于损伤，创伤,不易愈合,病因：胶原氨基端延长或没有切去前肽，使胶原结构改变,遗传方式：AD、AR、XR,2.蜘蛛指（趾)综合征：眼；心血管；骨骼,3.成骨不全（OI)：骨折；耳聋；蓝色巩膜,酶蛋白病(enzyme protein disease)：,编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋,白结构异常，或由于基因调控系统突变导致酶蛋,白合成数量减少，导致的机体代谢紊乱。,第四节 酶蛋白病,200多种病的酶缺陷已清楚，多数为AR，少数为XR、AD,一、氨基酸代谢病,概念,:氨基酸分解代谢过程中遗传性酶缺乏所引起的氨,基酸代谢缺陷。,苯丙酮尿症（PKU)（AR),病因：,肝苯丙氨酸羟化酶缺乏（PAH),PAH基因12q24,13个外显子,氨基酸代谢途径,苯丙氨酸,苯乙酸,L-谷氨酸脱羧酶,r氨基丁酸减少,抑制,5-羟色氨脱羧酶,5-羟色氨减少,抑制,影响大脑的发育,尿黑酸尿症：,尿黑酸氧化酶缺乏。,临床症状：尿布黑褐色斑点，成人期除尿,黑酸外，褐黄病。在皮肤、耳,廓、面颊、巩膜等处可见弥漫性,色素沉着。,二、糖代谢病,概念：糖类代谢过程中遗传性酶缺乏所引起的糖类代谢病,1.半乳糖血症(AR),半乳糖血症型：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏9p13,临床表现：智力低下，肝硬化，白内障,2.糖原贮积症,是一组有糖原,合成和降解酶,缺陷引起的疾病，至少有12种类型。,糖原贮积症型,临床表现,：,累及肝、肾、肠胃粘膜；肝肿大伴低血糖，酸中毒，发育不良，消瘦，身体矮小。,病因,：葡萄糖-6-磷酸酶缺乏,三、溶酶体贮积症,溶酶体中某种或某几种水解酶缺乏时，将导致有关,底物降解受阻，底物在溶酶体中堆积而引起疾病,糖苷酶或硫酸酯酶缺乏，使酸性粘多糖部分产物在各种组织贮积而致病,面容粗糙，骨骼畸形，有的可有智力障碍和肝、脾、心等器官损伤,概念：,病因,：,临床表现,：,粘多糖贮积症（MPS),粘多糖是蛋白质和氨基多糖构成的糖蛋白,硫酸皮肤素,硫酸乙酰肝素,产生酸性粘多糖,四、嘌呤代谢病,自残综合症,（X(Lesch-Nyhan）,1964年Lesch和Nyhan描述此病而得名,次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺乏,Xq26-q27,智力发育不全，舞蹈样动作，和强迫性自残行为，伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿道结石和痛风,临床表现：,病因：,五、受体蛋白病,受体蛋白遗传性缺陷引起的疾病,为遗传性高脂蛋白血症型,细胞膜上缺乏低密度脂蛋白（LDL）受体。,Aa出现角膜弓，冠心病，LDL受体为正常人40%，AA儿童期发生冠心病，引发心脏病而死亡。,概念：,家族性高胆固醇血症,（FH)：,病因,：,临床表现,：,五、受体蛋白病,胆固醇的来源,：,2）细胞内合成,1)LDL受体摄入,胆固醇,LDL受体的合成,反馈抑制,AD，LDL受体基因 19p13.1-p13.2，45kb，18个外显子核苷酸取代、缺失、插入,遗传方式：,六、膜转运载体蛋白病,载体蛋白的遗传性缺陷，会引起代谢紊乱而致病,胱氨酸尿症,1）肾小管对肾小球滤出的原尿中四种AA（,胱AA、,赖、精、鸟）,重吸收发生障碍,2）小肠粘膜上皮细胞的主动运输也有缺陷,胱AA不溶于水，当胱氨酸超过饱和浓度，从尿液 中吸出，形成结晶，造成尿路结石，堵塞肾通道，引起肾损,伤,临床表现：,病因：,概念：,Emphasis,分子病的概念,异常血红蛋白病及发病机制,地中海贫血及发病机制,酶蛋白病,