肝细胞癌合并门静脉癌栓诊治新进展.pdf

外科研究与新技术 2023 年9 月第 12 卷 第 3 期 肝细胞癌合并门静脉癌栓诊治新进展楼振邦1，王康2，程玉强2，禹鸿鸣2，程树群21.广东药科大学第一临床医学院，广东 广州 510006；2.东方肝胆外科医院肝外六科，上海 200433摘 要 门静脉癌栓是中晚期肝细胞癌（以下简称肝癌）的典型临床表现，也是预后不良的主要原因。近年来，随着靶免药物的相继入世，肝癌合并门静脉癌栓诊治理念和诊治策略都有了较大改变，如门静脉癌栓的分型分期，多学科诊治的流程，以及综合治疗的组合等。关键词 肝细胞癌；门静脉癌栓；刘程分期；多学科综合诊疗中图分类号 R657.3 文献标志码 A 文章编号 2095-378X（2023）03-0157-06 doi：10.3969/j.issn.2095-378X.2023.03.001New progression in the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosisLOU Zhenbang1，WANG Kang2，CHENG Yuqiang2，YU Hongming2，CHENG Shuqun21.The First clinical Medicine School of Guandong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，Guangdong，China；2.Department of Hepatic，Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital，Shanghai 200433，ChinaAbstract Portal vein tumor thrombus is a typical clinical manifestation of advanced hepatocellular carcinoma（HCC），and it is also the main cause of death.In recent years，the idea and strategy of diagnosis and treatment of HCC complicated with portal vein tumor thrombosis have changed greatly with the successive use of targeted therapy and immunotherapy，such as the classification and staging of portal vein tumor thrombus，the process of multidisciplinary diagnosis and treatment，and the combination of comprehensive treatment.Key words Hepatocellular carcinoma；Portal vein tumor thrombosis；Lau-Cheng stage system；Multidisciplinary diagnosis and treatment肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的消化系统恶性肿瘤，全球发病率位于恶性肿瘤第 6，死亡率位于第 2，其中中国几乎占了一半，严重危害我国人民的健康1。近年来因手术技术的进步和新型药物应用，HCC 的诊疗有了较大的进展，但预后仍不理想。预后不良的主要原因是 HCC 患者起病隐匿、进展迅速，约 三 分 之 二 的 患 者 在 首 次 表 现 时 已 为 中 晚期2。中晚期肝癌患者的典型特征是合并门静脉 癌 栓（portal vein tumor thrombosis，PVTT）。HCC 合并 PVTT 发生率高，预后差，中位生存期仅为 2.74 个月3。近年来随着 PVTT 分型分期的更新和多学科诊疗新策略的开展，肝癌合并门静脉癌栓的总体生存率有了明显提高。本文就 PVTT 的分型分期和多学科诊疗新进展进行综述。述评 基金项目 上海市重中之重研究项目（2023ZZ02005）；国家自然科学基金重点项目（82072618）；国家科技部重点研发项目（2022YFC2503700）作者简介 楼振邦（1997），男，硕士研究生，住院医师，从事临床肝胆外科工作通信作者 程树群，电子邮箱：157Surg Res N Tech Vol.12，No.3，September 20231 PVTT分型和分期 国际上常用的PVTT分型有中国的程氏分型4和日本的肝癌研究小组分型（Vp分型）5。程式分型具体如下：型，癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支；型，癌栓侵犯至门静脉左支或右支；型，癌栓侵犯至门静脉主干；型，癌栓侵犯至肠系膜上静脉。程氏分型克服了Vp分型无法准确区分门静脉级分支癌栓的不足，并将肠系膜上静脉癌栓纳入分型，因此更适合中国的临床实践。近年基于程氏分型，参照BCLC分期的优势，刘允怡院士和程树群教授结合肝功能、肿瘤可切除性、PVTT程度、肝外转移情况及整体健康状况，建立了肝癌合并PVTT 新的分期体系，即刘程分期6。具体分为 5期：（1）0期，即极早期。为可根治切除HCC，同时伴有MVI者。（2）期，即早期。为可切除HCC，同时伴有PVTT。（3）期，即中期。为不可切除HCC伴有PVTT。（4）期，即晚期。为不可切除HCC伴肝外转移。（5）期，即终末期。体力状况（PS）评分34 分、Child-Pugh C 的 HCC 伴 PVTT 患者。此分期的优点是：包含了微血管侵犯（MVI）程度，TNM分期，肝功能和病人整体情况，同时也为治疗提供更明确的决策，将治疗大致分为治愈性治疗和姑息性治疗6。2 MDT多学科综合治疗 HCC合并PVTT的治疗方法有很多种，但任何一种单一的治疗方法都难以达到理想的治疗效果，因此临床上需要特别强调多学科诊疗（MDT）。中国HCC合并门PVTT诊疗指南（2021年版）7，提出了以下MDT方案：先评估HCC合并PVTT患者肝功能状态，肝功能Child-Pugh A级患者可根据肿瘤是否可切除、PVTT类型及有无远处转移等选择相应的综合治疗。原发灶可切除的PVTT 或型患者首选手术治疗，PVTT 型患者可根据癌栓情况选择手术、TACE或放疗降期后再手术切除；HCC原发灶不能切除的PVTT、型患者首选放疗+TACE，PVTT为型者根据实际情况行放射治疗和系统药物治疗；肝功能Child-Pugh B级患者首先给予改善肝功能治疗，肝功能转为Child-Pugh A 级者则可行相应治疗，肝功能仍为Child-Pugh B级者则不建议手术或 TACE 治疗；肝功能 Child-Pugh C 级的 HCC合并PVTT患者仅行中医中药及对症支持治疗；合并远处转移、肝功能Child-Pugh A级和一般情况较好的B级PVTT患者可考虑行系统治疗或加区域性治疗；T+A、索拉非尼、仑伐替尼等适用于肝功能Child-Pugh A级和B级的各种类型PVTT患者，瑞戈非尼等适用于一线耐药的PVTT患者（图1）。3 肝癌合并门静脉癌栓治疗进展 HCC合并PVTT的治疗，目前全球的共识和指南尚未统一，中西方的治疗手段存在着差异。欧洲和美国指南更倾向于用索拉非尼和仑伐替尼等分子靶向药物治疗或靶免联合治疗如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）等8。与之鲜明对比的是，在中国、日本和韩国等东南亚国家专家认为，手术、经导管动脉化疗栓塞（TACE）、放射治疗（RT）联合分子靶向药物、免疫抑制剂等多学科联合治疗可以达到更好效果。基于刘程分期，进一步阐述HCC合并PVTT不同分期的治疗策略（表1）。图1肝细胞癌合并PVTT诊疗路径Fig.1Diagnosis and treatment path of hepatocellular carcinoma combined with PVTT158外科研究与新技术 2023 年9 月第 12 卷 第 3 期 3.1刘程分期0期、I期治疗手术为主的MDT对于刘程分期的0期和I期患者，因其具备切除肿瘤的机会，故首选“潜在治愈”治疗，即以手术为主，联合术前术后辅助治疗6。刘程分期0期的患者因术后镜检诊断有MVI，故术后予以辅助治疗从而降低复发率。在Chen等9的一项研究中，对比了肝切除辅助TACE和单独肝切除（HR）治疗微血管侵犯（MVI）的肝癌患者。纳入了2 190例有MVI的 HCC患者中，HR组的中位总生存时间（中位OS）为2248.4个月，TACE辅助组的中位OS为2583个月。Meta分析研究表明，1年和5年OS率都更倾向于术后辅助 TACE 而非单独 HR。在 Zhang 等 10的一项研究中，对比术后辅助索拉非尼和单独手术治疗伴有MVI的HCC患者，纳入728例相应的HCC患者，其中581例单独接受手术治疗，147例接受额外辅以索拉非尼治疗。倾向性匹配（PSM）了这两组中的113名患者，其中术后辅助索拉非尼的中位OS为43.3（39.047.6），单 纯 手 术 的 中 位 OS 为 34.9（30.339.5），两组的 1、3、5 年 OS 分别为（85.0%、66.0%、57%对65%、51.0%对37.0%），同时术后辅助索拉非尼治疗组患者的无复发生存率（RFS）也显著高于单独手术组。上述数均据显示术后辅助治疗比单独手术治疗拥有更长的生存期。对于刘程分期I期患者，虽肿瘤和PVTT具有可切除性，由于术后复发率较高，故主张术前予以新辅助治疗6。在Wei等 11的一项研究中，比较HCC合并PVTT患者对新辅助三维适形放射治疗（RT）后肝切除术和单独肝切除术的生存结果。新辅助RT后进行肝切除术（n=82）或单独进行肝切除手术（n=82）后结果显示，新辅助放疗组17例（20.7%）患者病情部分缓解。新辅助RT组在6、12、18和24个月时的OS分别为89.0%、75.2%、43.9%和27.4%，而单独手术组为 81.7%、43.1%、16.7%和 9.4%（P0.001）；两组相应的无病生存期（DFS）为 56.9%、33.0%、20.3%和 13.3%和 42.1%、14.9%、5.0%和 3.3%（P0.001）。同时在Zhang等12的一项研究中，为对比术前是否行经动脉化疗栓塞（TACE）治疗对切除肝HCC合并PVTT的疗效，纳入320名最初诊断为可切除HCC合并PVTT的患者。立即切除组（205例），术前TACE组（85例），研究显示立即切除组1、3和5年总生存率分别为48.3%、18.7%和13.9%，术前TACE组分别为61.2%、31.7%和25.3%（P=0.001），表明术前行TACE治疗的新辅助治疗方案优于单独手术治疗。在Li等13的一项研究中，选择了超米兰标准且可手术切除的208例HCC患者，并进行1 1分配，术前行以FOLFOX方案的HAIC组对比单纯行手术治疗组，其1、2、3年OS分别为92.9%、78.6%、63.5%和79.5%、62.0%、46.3%，新辅助HAIC组的客观缓解率达63.6%，疾病控制率达96.0%。上述数据均显示新辅助治疗比单独手术治疗拥有更长的生存期。3.2刘程分期-期治疗非手术治疗的MDT对刘程分期的期，因其不具备手术切除指表1PVTT不同分期的治疗及结果Tab.1Treatment and results of PVTT at different stages研究Chen et al（2019）Zhang et al（2019）Wei et al（2019）Fu et al（2021）Li et al（2016）Guo et al(2022)Yang et al(2023)Sun et al（2022）PVTT刘程分期0期0期0期0期期期期期期期期期期期期期期样本数1 226968581147828260607351121081081201203785457治疗策略HRHR+TACESTST+SorSTRT+STTACETACE+LevTACETACE+RTTACETACE+RTTACE+RTRT+TACEPD-1+LevFOLFOX4FOLFOX4+ARTA存活期65.0%、51.0%、37.0%（1、3、5年）85.0%、66.0%、57.0%（1、3、5年）81.7%、43.1%、16.7%和9.4%(6、12、18、24个月)89.0%、75.2%、43.9%和27.4%(6、12、18、24个月)79.2%、49.2%（1、2年）88.4%、79.8%（1、2年）45.0%、16.1%、4.7%（1、2、3年）61.7%、27.4%、15.6%（1、2、3年）中位生存期/月2248.4258334.9(30.339.5)43.3(39.047.6)4.8114.110.917.8（14.021.6）8.214.8159Surg Res N Tech Vol.12，No.3，September 2023征，故推荐行局部联合系统治疗从而延长患者生存期6。在Zhang等14的一项研究中，比较了动脉化疗栓塞联合索拉非尼治疗（TACE-S）和单独TACE的疗效，纳入 973例患者（TACE-S=238，TACE=735），客观有效率（ORR）和疾病控制率（DCR）倾向于TACE-S，TACE-S 组的 6 个月 OS 和 1 年 OS 显著提高。与TACE相比，TACE-S可改善HCC合并PVTT患者的OS、ORR和DCR。同时在Fu等15的一项对仑伐替尼联合 TACE 的研究中，纳入的 120例患者中，60例仅接受TACE治疗，60例接受TACE加仑伐替尼治疗。回顾性比较了两组的 OS、PFS。其中TACE+仑 伐 替 尼 组 的 1 年 和 2 年 OS（88.4%和79.8%）显 著 高 于 TACE 组（79.2%和 49.2%，P=0.047）。TACE+仑伐替尼也观察到类似的PFS益处（1 年 PFS：78.4%对 64.7%；2 年 PFS：45.5%对38.0%；P0.001）。在靶免时代，局部联合系统治疗是提高PVTT疗效的关键。Li 等16的一项研究，较 TACE 联合 RT 和单独TACE治疗不可切除肝癌（uHCC）合并PVTT患者的疗效。TACE联合RT治疗组112例和单独TACE治疗组735例，并选择108对匹配的患者。数据显示与TACE相比，TACE联合RT在所有患者中都显示出显著的生存获益（中位 OS 11.0 对 4.8 个月；P0.001），尤其是涉及右/左门静脉的PVTT患者（中位OS 12.5个月对5.2个月；P=0.001）和主门静脉主干的PVTT（中位生存期8.9对4.3个月；P0.001），对于108对匹配患者，行 TACE 联合 RT 与单独 TACE 治疗的患者的中位OS分别为10.9个月和4.1个月（P0.001），涉及右/左门静脉的PVTT患者为12.5和4.4个月（P=0.002），涉及主门静脉主干的PVTT患者为8.9和4.0个月（P0.001）。对于uHCC合并PVTT患者，特别是涉及左右门静脉或主干的PVTT患者来说，TACE 联合 RT 的生存结果明显优于 TACE。TACE与RT的治疗顺序是否对患者生存时间有影响？在 Guo 等17的另一项研究，比较 HCC 合并PVTT 患者 TACE 前放疗（RT+TACE）与 TACE 后放疗（TACE+RT）的生存结局。RT+TACE 组 1、2 和 3年的OS率分别为61.7%、27.4%和15.6%，而TACE+RT 组的 OS 率分别为 45.0%、16.1%和 4.7%。RT+TACE组的中位无进展生存期（PFS）为6.6个月，而TACE+RT组为4.2个月。相应的疾病控制率（DCR）在 3个月时为 86.7%比 66.7%（P=0.017），在 6个月时为 61.7%比 46.7%（P=0.099）。数据显示，TACE前应用RT比TACE后再应用RT提供了更好的生存结果。在 Feng等 18的 2022年的一项研究中，进行了TACE联合抗血管生成靶向治疗和程序性死亡-1（PD-1）抑制剂在内的三联疗法的治疗研究，纳入了东方肝胆外科医院的 39名 uHCC合并 PVTT患者，中 位 随 访 时 间 为 10.0（3.928.4）个 月。基 于 RECIST 1.1标准，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为35.9%和74.4%，基于mRECIST标准，客 观 有 效 率 和 疾 病 控 制 效 率 分 别 为 48.7%和84.6%，中位OS和PFS分别为14.0个月和9.2个月。因此，TACE联合抗血管生成靶向治疗和免疫检查点抑制剂对不能切除的肝癌PVTT患者可能具有良好的抗癌活性。在Zhang等19的一项对HAIC联合分子靶向治疗和免疫疗法治疗 uHCC的研究中，纳入 135例患者，其中位治疗次数为3次，治疗中最常见的靶向药物是乐伐替尼和贝伐单抗，而最常见的免疫治疗药物 是 信 提 利 单 抗。总 体 客 观 缓 解 率（ORR）为54.1%，疾病控制率（DCR）为 94.6%。研究表明，HAIC 联合免疫治疗和分子靶向治疗对原发性uHCC 患者有较好治疗效果，且肿瘤消退率较高。同时在 Luo等20的一项 HAIC、PD-1抑制剂加 TKIs治疗uHCC研究中，145名患者被纳入研究，并至少接受了一个周期的 HAIC、PD-1 抑制剂加 TKIs 治疗，其中HAIC和PD-1抑制剂的中位治疗周期分别为 3 和 4。基于 mRECIST 标准，最佳 ORR 为 57.2%（83/145），9例获得完全缓解，DCR为89.7%（130/145）。达到CR或PR的中位时间为65 d。研究表明HAIC和PD-1抑制剂联合TKIs三联治疗对uHCC有满意疗效。对于刘程分期中的期患者，因其有肝外转移，故首选系统治疗6。在Yang等21一项仑伐替尼与PD-1联合治疗uHCC合并PVTT378例患者的研究中，其联合治疗的中位 OS 为 17.8 个月（14.021.6），中位PFS为6.9个月（6.07.9）。最佳ORR和DCR分别为19.6%和73.5%。在Finn等22的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合抗血管生成药贝伐珠单抗的临床期试验（IMBrave 150研究）中，对比阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的336名患者和索拉非尼组的165名患者，结果阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的死亡风险比为0.58。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在12个月时的总生存率为67.2%，索拉非尼为54.6%。各组的中位无进展生存期分别为6.8个月和4.3个月。在uHCC患者中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗比索拉非尼带来更好的总体生存率和无进展生存结160外科研究与新技术 2023 年9 月第 12 卷 第 3 期 果。同时在Wang等 23的一项放疗联合T+A治疗的研究中，共纳入 30名患者，中位随访时间为 7.4个月，基于 RECIST 1.1 标准，ORR 为 76.6%，DCR 为96.7%，中位OS为9.8个月，中位PFS为8.0个月，且未达到中位疾病进展时间（TTP）。基于mRECIST标准，整 个 队 列 的 ORR 和 DCR 分 别 为 90.0%和96.7%。并与基线相比，有29名患者的原发肿瘤大小有所减少。上述数据表明，放疗联合 T+A 治疗显示出令人鼓舞的治疗效果和可接受的安全性，这种治疗可成为 uHCC 合并 PVTT 患者的一种良好选择。近年来发现全反式维甲酸在晚期HCC治疗中也有积极意义。在Sun等24的一项研究中，选取了三所大医院中接受 FOLFOX4 或全反式维甲酸（ATRA）加 FOLFOX4全身化疗的晚期 HCC 患者的数据。在111例HCC患者中，ATRA加FOLFOX4组（57例）的中位OS为14.8个月，FOLFOX4组（54例）为8.2个月（P0.001），全反式维甲酸联合FOLFOX4可显著提高晚期HCC患者的总生存率。综上，对于uHCC合并PVTT患者，系统治疗体现出良好的治疗效果。对于刘程分期期的患者，因其整体情况差且肝功能的失代偿，故主要予以支持治疗为主6。4 展望 近年来，肝癌合并门静脉癌栓的治疗已取得了一定的进步，但仍需要进一步的探索，以下3点是未来重点研究方向：（1）2021版HCC合并PVTT治疗专家共识的推出，规范了PVTT的MDT，今后仍应充分利用我国的病例资源，开展更多临床研究，研发更有效的PVTT的MDT方法、开展更多临床随机对照研究，进一步提高PVTT疗效；（2）在进行临床研究的同时，也需注意基础研究的进展，从PVTT的发生发展的分子机制入手，开展更多新的治疗手段。（3）在重视多学科联合治疗的同时，也应该关注患者的生活质量研究。参考文献1 Ferlay J，Colombet M，Soerjomataram I，et al.Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018：GLOBOCAN sources and methods J.Int J Cancer，2019，144（8）：1941-1953.2 Llovet JM，Kelley RK，Villanueva A，et al.Hepatocellular carcinoma J.Nat Rev Dis Primers，2021，7（1）：6.3 Katagiri S，Yamamoto M.Multidisciplinary treatments for hepatocellular carcinoma with major portal vein tumor thrombus J.Surg Today，2014，44（2）：219-226.4 Cheng SQ，Wu MC，Chen H，et al.Tumor thrombus types influence the prognosis of hepatocellular carcinoma with the tumor thrombi in the portal veinJ.Hepatogastroenterology，2007，54（74）：499-502.5 Kudo M，Izumi N，Kubo S，et al.Report of the 20th Nationwide follow-up survey of primary liver cancer in JapanJ.Hepatol 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