CCB抗动脉粥样硬化循证和机制.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,CCB,抗动脉粥样硬化的循证和机制,钙拮抗剂,50,年的发展历程,CCB,类降压药诞生,*,多种功效，及适应症,*,因其短效，心血管事件发生率高,维拉帕米,1963,硝苯地平,1972,地尔硫卓,1974,非洛地平,1981,尼群地平,1981,依拉地平,1983,贝尼地平,1988,硝苯地平控释片,1987,维拉帕米缓释片,1982;COER 1991,氨氯地平,1986,拉西地平,1989,乐卡地平,1989,阿折地平,1989,缓释,/,控释,*,通过缓释,/,控释技术获得中长效的降压效果,.,*,仍没有预防心梗的作用,长效制剂,*,可预防各类心血管事件,CCB,抗动脉粥样硬化的循证依据,动物研究和人体研究,细胞分子生物学机制,ELSA,欧洲拉西地平抗动脉粥样硬化研究,主要入选标准,年龄,4575,岁,S,BP:,150210,mmHg,;DBP:,95115 mmHg,颈动脉超声检查的最大血管内膜中层厚度,(IMT)320 mg/dL,胰岛素,依赖,糖尿病,心肌梗塞,(,过去,12,个月之内,),中风,(,过去,6,个月之内,),颈动脉,内膜剥脱术史,Zanchetti A et al.Circulation.2002;106:2422-2427.,0 1 2 3,导入期,剂量调整期,剂量维持期,-1 0 1 3,4 5 6 7 8 9 10 11,随访,6 12 18 24 30 36 42 48 59,天,25mg,12.5mg,氢氯噻嗪,(,如需要,),6mg,4mg,50mg,100mg,12.5mg,25mg,安慰剂,阿替洛尔,氢氯噻嗪,(,如需要,),临床检查,月,拜访,药物治疗,检测项目,血压,试验期,B,超,拉西地平,ELSA,研究设计,Zanchetti A et al.Circulation.2002;106:2422-2427.,I,ntima,内,膜,M,edia,中,层,A,dventitia,外,层,颈动脉内膜中层厚度,(IMT),CBMmax:,双侧,颈总动脉,远端,和分叉处共四处血管壁最大,IMT,的平均值,颈外动脉,颈总动脉,分叉,颈内动脉,颈内动脉,颈总动脉,增厚,:,1.0,1.3 mm,斑,块,:,1.3 mm,正常,:1.0 mm,分类,位置,Zanchetti A et al.Circulation.2002;106:2422-2427.,ELSA,患者人群,安全性评估,N=2,334,(,拉西地平,:n=1177,;,阿替洛尔,:n=1157,),随机分组患者接受至少一种剂量的治疗,ITT,人群,N=2,035,(,拉西地平,:n=1023,;,阿替洛尔,:n=1012,),至少有一个基线期及一个随后的可读扫描数据的患者,完成试验人群,N=1,519,(,拉西地平,:n=755,;,阿替洛尔,:n=764,),成为期,4,年研究的患者,Zanchetti A et al.Circulation.2002;106:2422-2427.,Zanchetti A et al.Circulation.2002;106:2422-2427.,治疗相关的变化率,:,颈动脉壁,CBMmax,减少,无变化,增多,25.3,%,31.3,%,20.4,%,14.8,%,P,=0.0036,颈动脉斑块消退患者,-,完成试验,人群,斑块数量变化,53,.,9%,54,.,3%,60,50,40,30,20,10,0,Zanchetti A et al.Circulation.2002;106:2422-2427.,拉西地平,阿替,洛,尔,患者百分比,(%),1.0,0.1,0.2,0.3,0.5,1.5,2.0,ELSA:,心脑血管事件和死亡,心肌梗塞,中风,所有死亡,心绞痛住院,其他次要心血管事件,所有严重不良事件,拉西地平,(n=1177),阿替,洛,尔,(n=1157),17,14,33,17,11,30,主要心血管事件,心血管死亡,8,201,18,9,27,4,13,17,27,186,拉西地平,较好,阿替,洛,尔,较好,相对危险性及,95%CI,事件类型,Zanchetti A et al.Circulation.2002;106:2422-2427.,35%,18%,50%,23%,+55%,比较降压药抗动脉粥样硬化的作用,活性药物,vs,安慰剂（,IMT,为主要终点）,All ACEIs,Heterogeneity,2,=18.1,P,=0.003,BCAPS,ELVA,All,b,Bs,Heterogeneity,2,=3.7,P,=0.05,PREVENT,All trials,Heterogeneity,2,=25.9,P,=0.001,*,Control:Active,Trial,Difference,(,m/y,95%CI),Favours,active treatment,Favours,control,-100,0,100,-7(-12,to,-2)p,=0.01,n*,Baseline IMT(,m)*,Change/y,(,m)*,-50,50,-10(-33,to,13)p=0.41,-6(-12,to,0.4)p,=0.07,929:1161,390:393,44:35,434:428,186:191,1549:1780,893:912,897:894,1258:1259,8:7,12:-12,11:-4,Wang JG,et al.Stroke 2006;37:1933.,Koshiyama,Topouchian,Pontremoli,Stanton,ELVERA,All trials,Heterogeneity,2,=4.5,P,=0.34,*,ACEIs:CCBs,Trial,Difference,(,m/y,95%CI),Favours,CCBs,Favours,ACEIs,-100,0,100,-23(-42,to,-4)p,=0.02,11:11,18:21,16:15,34:35,63:63,142:145,n*,:,680:720,820:840,792:763,1057:1019,Baseline IMT(,m)*,Change/y,(,m)*,22:-104,-80:-40,-65:-110,-27:-48,0:-17,-50,50,比较,CCBs,vs,ACEIs,抗动脉粥样硬化的作用,（,IMT,为主要终点）,Wang JG,et al.Stroke 2006;37:1933.,CCB,抗动脉粥样硬化的循证依据,动物研究和人体研究,细胞分子生物学机制,BAE JH,et al.Intern Jour of Cardio,2005;101:377-383,老年冠心病患者,内皮功能,：,FMD,0,1,3,4,5,安慰剂,(n=48),2,FMD,(%),4.7,2.1,4.7,1.1,乐息平,(4mg/,天,)(n=48),4.2,1.6,4.4,1.5,治疗前,治疗,6,个月随访,apo-E,基因敲除小鼠,的主动脉粥样硬化面积,Cristofori P,et al.Journal of Hypertension,2000;18:1429-1436,apo-E,缺乏小鼠是与目前人类动脉粥样硬化损害最接近的动物模型之一，标本用油红染色,拉西地平,组：,3 mg/kg/,天，,10,周,对照组：赋形剂，,10,周,动脉粥样硬化形成分子机制,改善内皮功能：,大鼠主动脉内皮细胞释放,NO,Crespi F,et al.Neurosci Letters,2001;298:171-174,内皮,NO,水平,(,电流测定值,),拉西地平治疗,52,周对高血压患者血清脂质过氧化酶活性的影响,Yamakado,1994,用拉西地平前,0,1,2,4,5,3,血清脂质过氧化酶,(nmol/ml),用拉西地平后,*p 0.05,*,6,7,正常饮食,ApoE,缺乏小鼠,肾组织匀浆,TBARS,含量,(nmol/g),*p 0.01,*p 0.001,（与高脂饮食,ApoE,缺乏小鼠比较）,0,25,50,100,125,75,150,175,107.5,1.85,高脂饮食,ApoE,缺乏小鼠,151.5,8.80,99.5,9.08,高脂饮食,ApoE,缺乏小鼠,+,拉西地平,(1mg/Kg),高脂饮食,ApoE,缺乏小鼠,+,拉西地平,(3mg/Kg),46.0,5.79,高脂饮食,ApoE,缺乏小鼠肾组织过氧化反应,*,*,*,*,*,TBARS,为脂质过氧化反应的主要终产物之一，其水平可评价氧化应激反应强度,Kyselovic J,et al,.,J,Pharmacol ExpTher,2005,;,315,:,320-328,BAE JH,et al.Intern Jour of Cardio,2005;101:377-383,抗炎作用：,老年冠心病患者,hs CRP,0,0.2,0.6,0.8,1.0,安慰剂,(n=48),0.4,Hs-CRP,(mg/dl),0.17,0.29,乐息平,(4mg/,天,)(n=48),治疗前,治疗,6,个月随访,1.2,0.40,0.45,0.55,0.78,0.28,0.59,抗炎作用：,人巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶,-9(MMP-9),Bellosta S,et al,.,J,Pharmacol ExpTher,2001,;,296,:,736-743,#,P,0.0,5,#,P,0.0,1,（与仅用,PMA,比较）,*,P,0.0,1,（与未用药的空白对,照比较）,空白对照,拉西地平,硝苯地平,经巴豆油酯（,PMA,）诱导后，人巨噬细胞表达,MMP-9,显著增加，而乐息平显著抑制,其表达，是其抗动脉粥样硬化作用机制基础之一,MMP-9,表达,(,荧光单位,),通过阻断钙内流，,CCBs,可能在降低血压的同时可以预防、稳定甚至逆转动脉粥样硬化性病变。,有研究显示，在冠脉，在颈动脉，,CCBs,都对动脉粥样硬化斑块都有一些有益的作用，在颈动脉，还可延缓动脉内中膜增厚的速度。,在人类和实验动物，有证据显示，,拉西地平,对影响动脉粥样硬化疾病进程的胆固醇、内皮功能、氧化应激以及炎症反应等病理过程都有一些有益作用。,多种细胞与分子机制也支持,拉西地平,可能具有影响动脉粥样硬化疾病进程的作用。,小结,谢谢！,