3.20.抗菌药物基础知识及合理使用原则.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,华山医院 张永信,抗菌药物基础知识及合理使用原则,概念,抗生素 抗菌、抗肿瘤,抗菌素 抗菌,抗菌药物 包括抗生素、化学合成药、,中药等,常用抗菌药物,b,-,内酰胺类,青霉素类 头孢菌素类 其他,b,-内酰胺类,氨基苷类,四环素类 氯霉素类 大环内酯类,林可霉素类 多肽类 氟喹诺酮类 SMZ、TMP,呋喃类 抗结核药 抗真菌药,其他,磷,霉素 夫西地酸,利奈唑胺,等,抗菌药主要作用部位及机制,基本概念,病原微生物,：能引起,感染等疾,病的,微生物,外源性感染,：,内源性感染,：,病原菌,引起的感染,条件致病菌,从原来寄居于肠道、口、咽和泌尿生殖道部位的正常菌群转移 至其他易感部位造成感染,正常微生物群,：正常人体表与外界相通的腔道如口腔、鼻咽腔、肠道、泌尿生殖道存在的各种微生物，在人体免疫功能正常条件下对人体无害的，,以细菌、真菌为主,定植,：正常微生物在宿主细胞上定居、生长和繁殖的现象,条件致病菌,：机体,抵抗力降低,时，正常寄居或致病力很低的微生物可能侵入人体其它部位导致疾病,保持人体健康！如破坏了这种菌群的平衡会导致菌群的失调，并引起感染,微生物的分类,核酸（DNA/RNA）1、非细胞型微生物,如：病毒（virus）,蛋白质 大小直径0.020.30um核质 2、原核细胞型微生物 细胞膜细胞壁,如：细菌(Bacterium)衣原体(Chlamydia)支原体(Mycoplasma)立克次体(Rickettsia)螺旋体(Spirochete)放线菌(Actinomycete),大小直径0.25.0um 细胞核,3、真核细胞型微生物 细胞质,如：真菌(fungus),细胞膜 细胞器,大小直径6.015.0um,大,小,细菌形态与结构,按基本形态分为,球菌,双球菌,链球菌,葡萄球菌,杆菌,螺形菌,弧菌,螺菌,细菌的基本结构,细胞壁,细胞膜,细胞质,细胞核,细菌的基本结构,细胞质,：由细胞膜包绕，是细菌的内在环境,核糖体,游离于细胞质中，由RNA和蛋白质组成的颗粒状结构，,细菌合成蛋白质的场所,常是抗菌药物选择作用的靶点，50,S,和30,S,大小两个亚基,质粒：,与细菌的遗传变异密切相关(,耐药性,),内含物,细菌的基本结构,细胞核,遗传信息都在细胞核中，它是双链DNA构成的单环染色体,细菌的特殊结构,荚膜,：与细菌的致病力有关,鞭毛,：细菌的运动器官,菌毛,：与其粘附功能有关,芽孢,：产生芽孢的细菌一般都是革兰阳性菌,不易杀灭,细菌的形态学检查方法,常用显微镜,不染色标本检查法,染色法：,革兰染色,法(Gram Stain),步骤,在固定的标本上，先用结晶紫进行初染，再加碘液媒染，然后用95%酒精脱色，再加稀释复红复染，保留,深紫色,的细菌称为,G,+,菌，复染成,伊红色,的细菌称为,G,-,菌,意义,鉴别细菌的初步依据,反映两类细菌在某些性质上的差异（致病性、对抗菌药物的敏感性),细菌生长的氧条件,专性需氧菌,：必须在有氧环境中生长，因其具有完整的呼吸酶系统，可将分子氧作为受氢体。如结核杆菌、霍乱弧菌,微需氧菌,：适于在氧浓度较低的环境中生长。如幽门螺杆菌、空肠弯曲菌,兼性厌氧菌,：在有氧或无氧环境中均能生长，但以有氧条件下生长较好，如葡萄球菌,专性厌氧菌,：只能在无氧环境中生长，如破伤风杆菌,药敏测定的原理,测定抗菌药物在体外对病原微生物有无抑制作用的方法，称为药物敏感试验（,药敏,）,MIC,最低,抑菌,浓度,：在体外抑制一定比例细菌生长所需要的最小的,抗菌药物,浓度，通常以MIC,MIC,50,和MIC,90,来表示,MBC,最低,杀菌,浓度：在体外杀灭一定比例细菌所需要的最小的抗生素浓度，通常以MBC,MBC,50,和MBC,90,来表示,药敏测定的意义,目的,帮助临床医师,选择最合适的抗菌药物,进行细菌,耐药性监测,为抗菌,药物的管理,和,新药的开发,研究提供参考,以下情况不需要做药敏测定,已知某些抗菌药物对某种细菌有良好的抗菌作用，而且很少有耐药菌株存在，例如溶血性链球菌和脑膜炎球菌,可能是污染菌而不是引起发病的真正病原菌,对一些营养要求较高，不易生长的细菌，一般也不做常规药敏测定，例如淋球菌和流感杆菌,临床实验室标准化协会（,CLSI，以前称NCCLS,）,国际性的、学科间的、非盈利性的、制定标准的教育组织,促使人们对标准和指南达成共识并促进其在医疗保健系统内的应用,在为临床试验与相关的医疗问题制定标准与指南时，CLSI 实施了它所特有的达成一致的过程，因而得到全世界的认可,现国内的药敏检测也采用此标准,常用的药敏测定方法,稀释法,优点：可以,精确,测得药物最低抑菌浓度MIC,扩散法,（纸片法）,操作较简单，所费材料、人力和时间都较少，临床使用,最广泛,E test,在琼脂扩散法的基础上改良而成,主要用于营养要求高、生长缓慢或需特殊培养条件的病原菌的药敏检测，但价格较高为其缺点,自动化药敏测定仪,快速，重复性好，节省人力，价格昂贵,纸片法药敏试验,通常临床上测定某细菌对某抗菌药物的敏感状况（即药敏试验）采用纸片法。将含有规定量的某抗菌药物纸片贴在涂布规定浓度的某细菌的琼脂平皿上，过夜培养后，依据纸片外周的,抑菌圈,大小判定某细菌对某抗菌药物的敏感性（敏感、中度敏感、耐药）。纸片法药敏必须设立,标准菌株,作对照，以判断试验结果的可靠性，该法得不到最低抑菌浓度MIC数据,纸片法药敏,含有,抗菌药物,的纸片,纸片周围出现,抑菌圈,平板表面涂布,测试菌,E-试验,原理：基本同扩散法，浓度呈连续梯度的抗菌药物从塑料纸条中向药敏琼脂中扩散，在试条周围检测菌的生长被抑制，从而形成透明的抑菌圈,E-test综合了稀释法和扩散法的原理和特点，直接,定量,测出药物对测试菌的最低抑菌浓度（,MIC,）,E-试验,E-试验,菌液，药敏平板,同K-B法,E-Test条宽5mm，,长60mm,150mm平皿贴6条,90mm平皿贴1条,药敏判断标准及临床意义,高度敏感(,S,),常规剂量用药时达到的平均,血药浓度,超过对细菌,MIC的5倍以上,中度敏感(,I,),常规用药时达到的平均血药浓度相当于或,略高于对细菌的MIC,。,对于毒性较小的药物，可适当加大剂量仍可望获得临床疗效,耐药,(,R,),药物对某一细菌的MIC高于治疗剂量药物在血或体液内可能达到的浓度；,或细菌能产生灭活抗菌药物的,酶,，则不论其MIC值大小如何，仍应判定该菌为耐药,（如产青霉素酶的金葡菌对青霉素耐药）,微生物对抗菌药耐药性,1）,天然,或,固有的耐药性,：某种细菌固有的,耐药,，如,肠球菌属的青霉素结合蛋白不易与头孢类结合,2）,获得性耐药性,：细菌获得耐药基因，使原来敏感的细菌变为耐药，如MRSA是由于携带编码青霉素结合蛋白PBP2的mecA基因，使该菌对,内酰胺类抗生素的亲合力显著降低,为目前临床最主要的耐药问题之一,多重耐药性,：一种微生物通过互不联系的耐药机制对两种或两种以上的抗生素 耐药,交叉耐药性,：,对一种抗生素耐药的细菌菌株对同类的其它抗生素也耐药，称交叉耐药或协同耐药，具有相当重要的临床意义,耐药机制,细菌可通过一种或多种机制对一种或多种不同类的抗菌药产生耐药性，或一种耐药机制可能导致细菌对几种类的抗菌药耐药,1）,抗菌药的渗透障碍,减少细菌体内药物浓度，增加外排（如，铜绿假单孢菌、淋球菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、金葡菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等均存在主动外排系统，对氯霉素、红霉素和其它大环内酯类、喹诺酮类和,内酰胺类抗菌药物耐药,）,减低外膜的通透性（如革兰阳性菌可对四环素类、氯霉素、磺,胺类、氨基糖苷类耐药）,减低细胞膜转运,2）使,抗菌药物灭活,（可逆或不可逆）：,内酰胺酶（包括ESBLs）、金属酶、AmpC酶等,3）,作用靶位改变,（金葡菌、溶血链球菌、脆弱拟杆菌、产气荚膜梭菌对四环素、大环内酯类、林可霉素类、氨基糖苷类耐药；肺炎链球菌对青霉素耐药；金葡菌、屎肠球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌对,内酰胺类抗生素耐药）,4）其它：增加对抗菌药物,拮抗物,的产量而耐药,外膜,细胞壁,膜周间隙,细胞膜,两亲物质,外排蛋白,联结蛋白,外膜蛋白,细菌耐药外排机制,大环内酯类、林可,霉素,类、链阳霉素类抑制肽酰转位酶而发挥抗菌活性,靶位改变耐药机制,P,UCA,P,P,P,P,P,UCA,GCA GGG UAG,A,P,P,P,P,GCA GGG UAG,EF1,EF2,P,UCA,P,P,P,P,P,UCA,GCA GGG UAG,A,P,P,P,P,GCA GGG UAG,EF1,EF2,细菌50S亚基23SrRNA甲基化，大环内酯类、林可酰胺类、链阳霉素类无法与靶位结合，细菌耐药（erm型耐药）；,药物被细菌主动排除菌体（mef型耐药）,喹诺酮类耐药机制（靶位改变、交叉传播）,细菌分类,G,+,需氧球菌,葡萄球菌,链球菌,肠球菌,G+需氧兼性厌氧杆菌,白喉杆菌,其他棒状杆菌,李斯特菌,炭疽杆菌,红斑丹毒丝菌,G,-,需氧球菌,奈瑟球菌科,奈瑟球菌属,脑膜炎球菌、淋球菌,莫拉菌属,卡他莫拉菌,G,-,需氧杆菌,(非发酵菌),假单胞菌科,假单胞菌属,绿脓杆菌、荧光假单胞菌、嗜麦芽苛氧单胞菌,黄杆菌,不动杆菌科,鲍曼不动杆菌,硝酸盐阴性杆菌,G,-,兼性厌氧菌,肠杆菌科,艾希氏菌属：大肠杆菌,枸橼酸杆菌属：异形枸橼酸杆菌,沙门菌属：伤寒杆菌、副伤寒杆菌,志贺菌属：痢疾志贺菌,克雷伯菌属：肺炎克雷伯菌,肠杆菌属：阴沟肠杆菌、产气肠杆菌,沙雷菌属：粘质沙雷菌,变形菌属：普通变形杆菌、奇异变形杆菌,G,-,兼性厌氧菌,弧菌科,弧菌属,霍乱弧菌,巴斯德菌科,嗜血杆菌属,流感杆菌、副流感杆菌,G,+,厌氧球菌,消化球菌科,消化球菌属,消化球菌,消化链球菌属,消化链球菌,G,+,厌氧无芽胞杆菌,乳杆菌科,乳杆菌属,G,+,厌氧芽胞杆菌,芽胞杆菌科,芽胞杆菌属,炭疽杆菌,梭形芽胞杆菌属,破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、肉毒杆菌,G,-,厌氧球菌,费氏球菌科,费氏球菌属,小费氏球菌,G,-,厌氧杆菌,类杆菌科,类杆菌属,脆弱类杆菌,G,+,需氧球菌,葡萄球菌,链球菌,肠球菌,非典型病原体,非典型病原体衣原体,革兰染色,阴性,细胞内寄生,病原体，在细胞浆寄生,光镜可见的包涵体,不同于病毒的是它同时具有DNA和RNA及革兰阴性细菌类似的细胞壁,仅有一个属，包括4个衣原体种，即沙眼衣原体，鹦鹉热衣原体，肺炎衣原体和牛衣原体,其中肺炎衣原体为严格的人类病原体，世界普遍性，与人口密度有正向关系,儿童感染率在20%左右，随着年龄的增加感染率迅速上升，青壮年可达50%60%，老年70%80%,传染途径主要通过呼吸道分泌物的人-人传播。因此，家庭、学校、军队以及其它人口集中的工作区域可存在小范围的流行,肺炎衣原体的感染还可能与哮喘、冠心病及动脉粥样硬化的发病、阻塞性肺部疾病的急性发作和恶化有关,诊断：PCR(假阳性较多）、血清学微量免疫荧光试验(MIF)（双份血清抗体滴度4倍或以上升高）,治疗：,红霉素类,、,四环素类,或,氟喹诺酮类,药物,非典型病原体支原体,革兰染色,阴性,简单的原核细胞，大小介于细菌和病毒之间，结构简单，多数成球形，,没有细胞壁,支原体不侵入机体组织与血液，而在呼吸道或泌尿生殖道上皮细胞粘附并定居后引起细胞损伤,支原体属有：人型支原体、唾液支原体、发酵支原体、肺炎支原体、口腔支原体、生殖支原体、脲原体属、解脲脲原体,肺炎支原体肺炎，是学龄前儿童及青年人常见的一种肺炎,主要通过,飞沫传播,，潜伏期较长，可达23周，临床症状较轻，甚至根本无症状，若有也只是头痛、咽痛、发热、咳嗽等呼吸道症状,虽然病程较长，肺部病变较重，炎症吸收较慢，但绝大多数预后良好，合并症亦少,诊断：分离培养和血清学试验,治疗：可以选用,红霉素,、,四环素,、,氟喹诺酮类,非典型病原体军团菌,需氧革兰,阴性,杆菌，是人类单核细胞和巨噬,细胞内,寄生菌,生长：,嗜热怕冷,。在温度较高的自来水以及如温泉等，或者蓄水池和池壁上的积垢中提供环境和营养条件，大量繁殖,军团病的病理改变涉及肺、肝、肾、肌肉及中枢神经系统等，其中以肺部病变最为显著,嗜肺军团菌引起的肺炎 潜伏期约210日,以肺部感染伴全身多系统损伤为主要表现，也可表现为无肺炎的急性自限性流感样疾病,患者有短暂的不适，骤起高热,，可高达40以上，常伴寒战和间歇性干咳。咯血偶见。胸痛发生率33%，呼吸困难为60%，干咳、胸痛、呼吸困难逐渐加重，肺部啰音出现较早而实变体征较迟，可闻胸膜摩擦音,具有分布广、易造成流行和不易诊断的特点,军团菌病的,传播流行,与使用中央空调、淋浴设施等密切,有,关,易感者包括：老人、幼儿；嗜烟酒者；免疫缺陷者；透析或器官移植患者；肿瘤和糖尿病患者；原有肺部其他疾病的患者,诊断：分离培养、直接荧光抗体染色法,治疗：,首选,红霉素,或联合,利福平,、,氟喹诺酮类,其他病原体,螺旋体,抗酸杆菌：结核杆菌,真菌,原虫：疟原菌,2009年中国CHINET细菌耐药监测,主要地区14所教学医院收集43670株,KB法药敏，CLSI 2009版判断结果,G,29,%,G-,71,%,汪复等,.,中国感染与化疗杂志,2010,感染变化,G,-,(71,%,),肠杆菌科,耐药,产,ESBLs,增加,葡萄糖,非发酵,菌,耐药增加,(绿脓、不动、产碱),G(29),耐药葡,(,MRSA MRSE,)，PISP,肠球,菌,混合感染多,真菌增加,MRSA,葡萄球菌感染的药物选择,首选 可选,不产酶青G 红、林可、,一代头孢,产酶耐酶青 红、,一代头孢,、,万古,耐甲氧西林,万古,替考拉宁,、,夫西地酸,(MRSA,MRSE),去甲万,SMZ-TMP,、,利奈唑胺,古,利福平(合用),磷,VRS,利奈唑胺,产ESBLs菌大问题,中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻,2008 56.2%,43.6%,2009 56.5%,41.4%,导致耐药增长原因:大量使用对-内酰胺酶不稳定的头孢类,肠杆菌科产ESBLs比例2009,大肠杆菌 56.5%,肺杆 41.4%,奇异变形 16.0%,E.coli/ELBLs,ESBL,S,感染的用药,*,碳青霉烯类,*酶抑制剂复合剂（含克拉维酸、他唑巴坦）,*头霉素类,*三、四代头孢不确切,非发酵菌是医院感染重要病菌,5702,6502,5152,5089,4805,5515,7101,9395,9725,11606,25184,40.1%,33.60%,33.70%,32.20%,28.60%,30%,28%,23%,23.60%,25.60%,25.10%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,1991,1992,1993,1994,1995,1996,1997,1998,1999,2000,2008,1461,1632,1215,1171,1369,1661,2028,3028,3273,3905,10319,革兰阴性杆菌(株数,),非发酵菌(株数),汪复，等.中国抗感染化疗杂志.,指导原则的基本内容,抗菌药的适应证,治疗性用药,预防性用药（内、外科）,针对病原,选择,疗效好,、,安全,的品种,尽早明确病原菌,依据药物的特点选择抗菌强、在感染部位达有效浓度、安全的品种,科学地给药,途径、剂量、次数、疗程、联合用药,特殊,（生理、病理状态）,人群,的用药,落实,药事管理,措施,卫生部已做的具体而细致的工作,2004年颁布抗菌药物临床应用指导原则（以下称“指导原则”）在全国实施,把贯彻“指导原则”列为医疗机构医疗质量管理年的重要内容,建立和加强了全国性的细菌耐药监测网，及时公布药敏资料提供临床参考,通过“抗菌药物临床应用监测中心”严格考核医疗机构相关工作,组织专家编写统一的合理用药教材，对临床医师、临床药师进行全面系列的专业培训,出台医疗机构药事管理暂行规定，处方管理办法（试行）等相关文件,卫生部办公厅发布200848号 200938号通知，进一步加强抗菌药物临床应用的管理。2010年推行临床合理用药点评。2011年,加强对抗菌药物合理应用严格管理力度,1.提高病原诊断水准针对性用药,1.1,收集标本送培养测药敏,规范,必要时涂片染色,1.2,依据感染临床表现特点判断病原,痰、脓、分泌物、二便,性状,迁移性脓肿：金葡萄、化脓链、类杆菌,特殊症候群,1.3,求助于经验疗法,感染部位 病史特点,临床特点 可能致病原,当地耐药状态 首选次选方案,血培养,畏寒、,寒颤时,，或,高热前,选择,不同部位,的静脉 间隔抽血2-3次,抽血量足,成人10ml以上 床边直接接种 培养基加中和血液杀菌因子物质和抗菌药裂介、拮抗剂 或直接选用商售的血培养瓶 必要时,抽,凝血块/骨髓,培养 血培养1-2天 后发现培养液混浊，可先涂片染色,痰培养,清洁漱口,后取清晨深部痰 以清洁无菌器皿收痰,涂片,见炎症细胞为主，方做培养 痰经生理盐水冲洗等处理,及时,(1-2,小时内)作定量培养 取支气管冲洗液、洗刷液、环甲膜穿刺液作培养 重复培养其结果一致，常视为致病菌，而反复变化的结果，多为污染菌或寄殖菌,直接涂片,痰涂片见抗酸染色阳性杆菌,脑脊液或瘀斑刺破液涂片 脑脊液加墨汁混合后镜检 白喉患者咽部假膜涂片 免疫荧光、酶标抗体检测结合直接涂片镜检,革兰阳性菌感染的临床,外毒素（蛋白质、多肽）,*发热、高热及其毒性表现（面红、皮肤发烫，心率加快，脉洪、兴奋等）,*血象：WBC增高，中性,*特殊性表现,外毒素的特殊表现,白喉毒素 心肌炎、循环衰竭、周围神经麻痹,破伤风毒素 肌痉挛搐、抽、角弓反张,肉毒毒素 肌肉麻痹,肠毒素（葡）呕吐、腹泻,红疹毒素（链）红斑,炭疽毒素 损伤内皮细胞、出血、渗出、,皮肤坏死、休克、DIC,金葡表皮溶解毒素 大疱型天疱疮,Scarlet fever,猩红热样皮疹,帕氏线,（Pastia lines）,Scarlet fever,草莓舌,白 喉 Diphtheria,中枢神经系感染的经验疗法,疾病名 相关情况 常见致病菌 首选方案 替代方案,脑脓肿 原发或邻近 链球菌属、类杆菌属、三代头孢（头孢噻 青甲硝唑,器官感染 肠杆菌科、金葡菌、肟或头孢曲松）,少数奴卡菌属 甲硝唑,术后、创伤后 金葡菌、肠杆菌科 苯唑三代头孢 万古三代头孢,脑膜炎 新生儿(50岁或 肺炎球菌、李斯 氨苄西林头 MER,酒精中 特菌属、阴性杆菌 孢噻肟或头孢 地塞米松,毒或衰竭 曲松地塞米松,细胞免疫受损 李斯特菌属、阴性杆菌 氨苄西林头孢他啶,伤后、术后 肺炎球菌(脑脊液 万古(明确为MRSA)MER,漏)、金葡菌、大 头孢他啶,肠杆菌、绿脓杆菌,常见泌尿系统感染的经验治疗,急性肾盂肾炎,轻度、门诊病人,肠杆菌科（多为大肠杆菌）、肠球菌,口服FQ,AM/CL、口服头孢、TMP/SMZ,住院病人,同上,静脉,用氨苄西林庆大、三代头孢、APpen、FQ,TC/CL、AM/SB、,PIP/TZ、厄他培南,急性单纯性尿路感染,肠杆菌科（大肠杆菌）、腐生葡萄球菌、肠球菌,TMP/SMZ-,DS、,FQ,口服头孢、呋南妥因、多西环素、TMP、AM/SB、磷霉素,STD危险因素,沙眼衣原体,多西环素,阿齐霉素,复发（每年3次）,所有以上两项致病菌,复发时TMP/SMZ长期口服,复杂性尿路感染,导管、梗阻、反流、氮质血症、移植后,肠杆菌科、绿脓杆菌、肠球菌,氨苄西林庆大、PIP/TZ、IMP、MER,静脉用FQ、万古（阳性球菌、青霉素过敏）,无症状菌尿,学龄前,基于培养加药敏,孕妇,阴性需氧杆菌、溶血链球菌,前三月定期检查，阳性时予阿莫西林、呋喃妥因、口服头孢、TMP/SMZ三天,泌尿科介入，如导尿,阴性需氧杆菌,尿培养、然后MP/SMZDS三天,2.掌握药物共性与个性,共性 同类药共性药理特点,个性,最突出,的抗菌特点,独特的抗菌特点,药物在感染部位达足够浓度,对患者安全性高,2.1.独特的抗菌特点,耐药G+菌 万古、去甲万古、替考拉宁、,夫西地酸、利福平,耐万古G+菌 利奈唑胺（酮）,多重耐药G-杆菌 碳青霉烯类、酶抑制剂,泛耐药G-杆菌 多粘菌素,病例介绍,患者，男，73岁。因反复头晕14小时，伴,意识障碍,3小时于2010年4月25日23：00来院就诊。,查体：,嗜睡,状态，呼吸尚平，呼之能睁眼，,失语,。体温36.8 C，HR80次/分，Bp130/80mmHg。右侧,鼻唇沟变浅,，,伸舌不配合,。颈软，无强直,颈静脉无充盈。胸廓无畸形,双肺呼吸音粗，未及明显干湿啰音。心律绝对不齐，未及异常病理性杂音。腹软，无压痛，肝睥肋下未及肿大。双下肢不肿，四肢肌力检查不配合（左侧肢体可及自主活动，右侧肢体肌力,无自主活动,），右侧肢体肌张力稍高，,右侧巴氏征阳性,。,既往患者有冠心病（缺血性心肌病型）、房颤、高血压病3级（极高危险组）、2型糖尿病、慢性肾功能不全（代偿期）、慢支史,病例介绍,实验室检查：尿素,氮13.4mmol/L，肌酐126umol/L；,入院后即刻行头颅CT：双侧基底节区数枚腔隙性脑梗塞，老年性脑改变；2天后（4/27）复查：左侧丘脑及内囊后肢脑梗塞，为,新出现病灶,，双侧基底节区数枚腔隙性脑梗塞，老年性脑改变；4/27胸片:两肺慢支改变,心影增大。,入院诊断：脑梗塞；冠心病（缺血性心肌病型），房颤；高血压病3级，极高危险组；2型糖尿病；慢性肾功能不全（代偿期）；慢支,急性发作期。,病例介绍,诊疗经过：,入院后即予以告,病危,，加强各项监护（包括生命体征、心电监护、出入量及血糖、血电解质、酸碱平衡、肾功能等血生化监测），并予以各项积极抢救治疗（活血化瘀、抗凝、抗血小板聚集、营养脑细胞、抑制脑水肿、改善微循环、稳定斑块、营养支持等）。患者于4月26日起出现昏迷、咳嗽咯痰、无自主排痰能力伴,发热,（T38.4），予以抗感染（,美罗培南,0.5q8h）、加强护理、定时负压吸引器吸痰。4月27日夜间咳嗽咯痰加重、张口呼吸、体温上升至39.2。4月28日凌晨加用,磷霉素,。当日患者咳嗽咯痰气急有好转、热退、神志转为嗜睡状态。5月2日因病情平稳而停用美罗培南和磷霉素，改头孢他定,多重耐药鲍氏不动杆菌肺炎,5月6日起患者又出现咳嗽咯痰加重伴气急、发热（T38.6），之后多次痰培养见,鲍氏不动杆菌,：,5/8鲍氏不动杆菌对亚胺培南、美罗培南敏感，对头孢哌酮舒巴坦、环丙沙星等皆耐药）MDR；,5/10鲍氏不动杆菌对亚胺培南、头孢哌酮舒巴坦敏感，对美罗培南中敏，环丙沙星等耐药）；,5/13鲍氏不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦中敏，对亚胺培南、美罗培南、环丙沙星等耐药）；,5/17鲍氏不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦中敏，余皆耐药）。,5月6日停头孢他定、改,用,美罗培南,0.5q8h静滴，但疗效不佳。5/15血常规示,血WBC,13.6,10,12,/L,、N,91.2,%，当日停美罗培南、改为,头孢哌酮舒巴坦3.0q12h,静滴，症状仍无明显好转，并出现意识障碍加重呈浅深昏迷状态，张口呼吸、高热39.4。5/18血气分析示2型呼吸衰竭（PO,2,50mmHg,PCO,2,53mmHg）,予以持续无创呼吸机辅助呼吸，并加用静滴,环丙沙星,0.3qd抗感染，次日起患者病情明显好转，咳嗽、咯痰、气急、发热、意识障碍好转，血气分析示呼吸衰竭纠正，血常规渐趋于正常，痰培养示多重耐药鲍氏不动杆菌,转阴,。,鲍曼不动杆菌所致的感染,鲍曼不动杆菌是有危险因素患者发生严重感染的常见院内致病菌，属非发酵革兰阴性杆菌，多为多重耐药菌，甚至为泛耐药菌据国内文献报道，泛耐药鲍曼不动杆菌所致感染最多见于肺部，其次有泌尿系，伤口，胆道、胸腔、腹腔等处。大多患者有高龄、住院时间长、或合并多种基础疾病（脑血管、肺部疾患、糖尿病、恶性肿瘤等）、器官衰竭、机械通气、气管切开、中心静脉置管、血透等,除了必要的外科处理、引流、基础疾病治疗，及时拔管等措施外，可根据药敏选用有效的抗菌药物有,头孢哌酮/舒巴坦,米诺环素,，其次选亚胺培南等,碳青霉烯类,或,加阿米卡星,、,氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦左氧氟沙星等,。也可以抗铜绿假单胞菌青霉素或抗铜绿假单胞菌第三、四代头孢菌素抗铜绿假单胞菌氨基糖苷类，氟喹诺酮类氨基糖苷类，,多粘菌素B或E,，亚胺培南多粘菌素利福平，美罗培南舒巴坦。国外还有选用替加环素,泛耐药菌株所致感染,近年来，在国内某些大城市的教学医院出现了一些对常用抗菌药都耐药的菌株，被称为泛耐药菌（PDR），主要为绿脓假单胞菌、鲍曼不动杆菌、弗氏柠檬酸杆菌和肺炎克雷伯菌。这些菌株约占同类菌中的0.35，一旦引起严重感染，有效的抗菌药仅有,多粘菌素,，或采用药敏呈耐药的抗菌药以,联合用药,提高抗菌效果的办法治疗，某些由PDR所致感染的预后并不差，而某些病例的预后不佳，已成为临床治疗上的难题,全世界对PDR等概念至今尚无统一的定义。通常将对二大类抗菌药物均耐药的菌株称为多重耐药菌（MDR）。有的专家则定义为：对第三、四代头孢、内酰胺酶抑制剂的复合剂、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷类五类抗菌药物仅剩一类呈敏感的菌株称为MDR;而对上述五类抗菌药物全部耐药的称为PDR。对所有抗菌药物包括多粘菌素都耐药的则称为极耐药菌株（XDR）。这些耐药菌的出现再次为我们敲起了警钟，滥用抗菌药的恶果必定是面临感染而无有效药可用,PDR一旦引起严重感染，有效的抗菌药仅有,多粘菌素、替加环素,或采用药敏呈耐药的抗菌药以,联合用药,提高抗菌效果的办法治疗：酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类、阿米卡星、利福平、氟喹诺酮类,某些由PDR所致感染的预后并不差，而某些病例的预后不佳，已成为临床治疗上的难题,用药方案,2.2.感染部位达有效浓度,严重感染,药物难以达到部位的感染,组织浓度,骨克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙,前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四,胆汁大环内酯、林可、利福、哌酮、曲 松；,庆大等、氨苄、哌拉,浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠,抗菌药在CSF中的浓度,脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSF中浓度难测,CSF浓度MIC CSF浓度MIC CSF浓度,MIC,氯 青 链 苄星青,SD 氨苄,阿莫 庆大 林可,TMP 哌拉西林 妥布 克林,美洛西林 曲松 红 克拉,拉氧头孢 他定 苯唑 阿奇,吡嗪酰胺 唑,肟 酮康唑 多粘,INH 噻肟 （0.8/d）,伊,曲康唑,利福平 呋新 两性B,乙硫异烟胺 西丁,氟康唑 氨曲南,5FC 美罗培南,甲硝唑 四,氧氟沙星,伏立,环丙,培氟,万古，,去甲,万古,病例介绍,女，29岁，因“发热伴头痛12天，神志不清4天”于2月4日入院。,患者于12天前出现,凌晨起发热,，最高体温可达,40.0,，伴有,头痛,，,咳嗽,，咳少量白色,粘液痰,，热退后头痛可缓解.无胸闷气急，无恶心、呕吐，于当地医院就诊，拟上呼吸道感染，予头孢、青霉素抗感染治疗近10天，症状无明显缓解.5天前至市六医院住院治疗，查血常规：WBC8.410,9,/L，N80。予,青霉素、,头孢曲松,抗感染,治疗，甘露醇降低颅内压，2月1,日,患者,头痛加剧,，查CSF常规：WBC,180,10,6,/L,多核55，蛋白,1.71,g/l，,糖,1.61mmol/l，,氯,115,mmol/l，涂片,抗酸杆菌未检出,，,OT试验（）,。考虑,结核性脑膜炎,可能，给予抗结核治疗，2.2患者出现神志不清，呼之不应，予调整抗感染药物加强抗感染治疗（具体不详），2.3胸部X线提示：,两肺粟粒性肺结核可能大,。2.4请呼吸科会诊，考虑“血行播散性肺结核、结核性脑膜炎”可能大，逐转入我院,患者既往体质一般。,否认肝炎,、,结核,、伤寒病史。否认高血压、糖尿病病史，患者目前为孕,304/7,周，,G2P0,。,患者,未到过疫区及牧区。无血吸虫疫水接触史。无结核病接触史。无其他异嗜物和麻醉毒品摄入史，无重大精神创伤史。,否认家属结核病史,，否认其他家族性遗传疾病史,既往史,入院查体,T 37 P 108,次,/,分,R 15,次,/,分,BP 110/70mmHg,。发育正常，营养一般，,神志欠清,，,烦躁,，能简单对答，自主体位，查体合作。全身皮肤粘膜无黄染、无瘀点瘀斑、无皮疹。全身浅表淋巴结,不,肿大。头颅五官,正常,，巩膜无黄染，结膜无充血，角膜透明，双瞳孔等大等圆，,对光反射迟钝,。外耳道无脓性分泌物，听力正常。口唇无发绀，伸舌居中，咽无充血，双侧扁桃体大。,颈抵抗,，无颈静脉怒张，气管居中，甲状腺不大。胸廓无畸形，呼吸运动节律规则，语颤无增强及减弱，无胸膜摩擦感。双肺叩诊清，肝浊音界位于右锁骨中线第,5,肋间，,双肺呼吸音粗,，,未闻及干湿罗音,，未闻及胸膜摩擦音。心前区无膨隆，心尖搏动位于第五肋间锁骨中线内,0.5cm,，无抬举性搏动，未触及震颤，心界不大，心率,108,次,/,分,，心音有力，,律齐,，,各瓣膜区均未闻及病理性杂音，,P2=A2,。腹隆，无腹壁静脉曲张，未见肠型及蠕动波。腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，未触及包块。肝脾区及双肾区无叩痛，移动性浊音阴性。肠鸣音,4,次,/,分。肛门、外生殖器检查患者不配合。脊柱无畸形、无压痛及叩击痛。四肢无畸形，无杵状指、趾。双下肢无凹陷性水肿。四肢肌张力及肌力正常，关节无红肿及运动障碍。腹壁反射、膝腱反射等浅反射均,正常,。巴氏征,等病理反射,均,未引出,。,200924：剩余碱-4.40mmol/L；二氧化碳20.50mmol/L；碳酸氢根19.60mmol/L；氧饱和度98.4%；二氧化碳分压3.84KPa；酸碱度7.450；氧分压15.40KPa；白蛋白35.1g/L；碱性磷酸酶69U/L；谷丙转氨酶28U/L；尿素1.8mmol/L；氯103.0mmol/L；肌酐47umol/L；直接胆红素,6.8umol/L,；球蛋白29.0g/L；,葡萄糖8.7mmol/L,；钾3.6mmol/L；,钠132.0mmol/L,；总胆红素15.8umol/L；总蛋白63.6g/L；PTA99.00%；凝血酶原时间12.80秒；血红蛋白,93.30,；中性粒细胞,84.3,；血小板总数281.00；红细胞计数3.37；白细胞计数6.00；甲胎蛋白265.40；CA12571.36；CA15-314.65；CA19-914.31；癌胚抗原1.55。,入院辅助检查,分析重点,诊断、鉴别诊断,针对病原药物的选择,孕妇的药物应用,各种脑膜炎的CSF,病种 压力 外观 WBC N L 糖 蛋白 CL,染色 培养,化脑,（未治）,混,、,脓样,1000,60,90%,化脓,（治疗中）,混,1000,60,/-,/-,60%+,65%,结核性 ,毛玻璃,1000,100,抗酸菌,85,真菌性 常清、混 60,隐球菌,低,病毒性 -/清 MIC CSF浓度MIC CSF浓度,MIC,氯,青 链 苄星青,SD 氨苄 庆大 林可,TMP 哌拉西林 妥布 克林,美洛西林 曲松 红 克拉,拉氧头孢 他定 苯唑 阿奇,吡嗪酰胺(Z),唑,肟 酮康唑 多粘,INH(H),噻肟 （0.8/d）,伊,曲康唑,利福平(R),呋新 两性B,乙胺丁醇(E),西丁,乙硫异烟胺 氨曲南,氟康唑 美罗培南,5FC 四,甲硝唑 氧氟沙星,阿昔洛韦 环丙,培氟,阿米卡星,万古,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,A.在孕妇中研究证实无危险性 B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性 青霉素类 头孢菌素类 青霉素类内酰胺酶抑制剂 氨曲南美罗培南 厄他培南 红霉素 阿奇霉素 克林霉素 磷霉素 两性霉素B 特比萘芬 利福布丁,乙胺丁醇,甲硝唑 呋喃妥因 C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性 亚胺培南/西司他丁 氯霉素 克拉霉素 万古霉素 氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟胞嘧啶 磺胺药/甲氧苄啶,氟喹诺酮类,利奈唑胺 乙胺嘧啶,利福平,异烟肼 吡嗪酰胺,.,治疗经过,入院后完善相关检查，予,3HREZ,/,9HR,方案抗结核治疗,甘露醇降低颅内压,头孢呋新抗感染治疗（中枢神经系统感染）,对症支持治疗,神志转清，头痛明显好转,2.3.药物的安全性,同组药物相比，选毒副作用小的品种,同样的药物选毒副作用小的剂型,同组的药物选耐药性不易产生的品种,与其他抗菌药、其他药物、食品饮料之间的相互作用,主要抗G+菌药物比较,万古霉素 去甲万古 替考拉宁 夫西地酸,抗菌G+菌作用,强,相似,相似,，对,对MRSA更强,凝固酶（-）对其他稍差,葡稍差,耐药,少,少,已出现,单用，,易产生,入CSF,达,有效浓度,达,有效浓度,极,少,极,少,T1/2（h）6 6 47 14,毒性,耳肾,相似,、,红,低,、局部疼痛,低微,人综合症,TDM 必要时 必要时 不需 不需,给药途径,.IM.,.PO.,外用,碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南,泰能 Meropenem 克倍宁,Imipenem 比阿培南 Panipene,Biapenem,G+,+,肠杆菌科 +,+,+,绿脓杆菌 +,+,+,厌氧菌 +,对去氢肽酶 不稳 稳定,尚稳,稳定性,中枢毒性,+,+,+,肾功能减退者抗菌药物应用,药物,特点,肾功能不全给药,大环内酯类、利福平、克林、多西环素、氨基青霉素、哌拉、美洛西林、苯唑、哌酮、曲松、噻肟、酶抑制剂复合剂、甲硝唑氯、异烟肼、两性B、伊曲康唑口服液,主要经肝胆排泄、肝内代谢、肾与肝胆双途径排泄,原剂量、或稍减,青、羧苄青、阿洛西林、头孢（除哌酮、曲松），氨曲南、碳青霉烯、氧氟沙星、环丙、左氧、加替、SMZ、TMP、氟康唑、吡嗪酰胺,主要经肾泄、无肾毒或轻肾毒,剂量适当调整,氨基糖苷类、万古、去甲万古、替考拉宁、5FC、伊曲康唑,肾毒性药物,避免应用，确有指征必须用时，严格减量，或TDM,四、土、呋喃妥因、萘啶酸、特比萘芬,不宜应用,肝功能减退者抗菌药应用,药物,特点,肝减者给药,青、唑啉、他啶,氨基苷、万古、去甲万古、多粘,氟喹诺酮（氧氟、左氧、环丙、诺氟）,主要经肾泄,原剂量应用,广谱青、头孢噻吩、噻肟、曲松、哌酮,红、克林、甲硝唑,氟罗沙星、5FC、伊曲康唑,肝、肾双途径排泄,严重肝病者慎用,林可、培氟沙星、异烟肼,主要经肝泄,减量慎用,红霉素酯化物、四、氯、,利福平,磺胺,酮康唑、咪康唑、特比萘芬,主要或相当量经肝泄或代谢,避免应用,3.强调给药方案科学合理,剂量,途径,次数,疗程,联合用药,4.,强调个体化给药,特殊生理状态,老年人新生儿 儿童孕妇授乳妇,特殊病理状态,肝功能不全,肾功能不全,免疫功能缺陷,5.结合实际落实药事管理措施,1.切实实行抗菌药分级管理:品种分医院、医生级别管理,2.制定“实施细则”便于临床用药,3.建章立规严格管理：一品二规、费用限制，信息管理，细菌培养率,4.规范的药学服务:药物,知识、供应、配伍、相互作用等信息，血药浓度监测,4.给临床留有一定余地,严格执行抗菌药物分级管理制度,按照指导原则中“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”的分级管理原则，建立健全分级管理制度，明确各级医师使用抗菌药物的处方权限,根据具体情况可增加“特殊使用”类别抗菌药物品种,“特殊使用”抗菌药须经由药事管理委员会认定、具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用,医师在临床使用时要严格掌握适应证，药师要严格审核处方。紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录,“特殊使用”,四代头孢：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等；,碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；,多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等；,抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂等,外科预防用药,一般不用药特定情况可用药（污染机会多、重要脏器或异物植入术、高龄、免疫缺陷）,清洁污染手术,污染手术,清洁手术针对切口感染,针对性规范用药,手术部位感染或术后全身感染,