高苯丙氨酸(苯丙酮尿症)血症.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,高苯丙氨酸（苯丙酮尿症）血症,一、概述,苯丙酮尿症（,PKU,）是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸（,PA,）代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积，并从尿中大量排出。本病在遗传性氨基酸代谢缺陷疾病中比较常见，其遗传方式为常染色体隐性遗传。,临床表现不均一，主要临床特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等、脑电图异常。如果能得到早期诊断和早期治疗，则前述临床表现可不发生，智力正常，脑电图异常也可得到恢复。,其发病率随种族而异，美国约为,1/14000,，日本,1/60000,，我国,1/16500,。,二、发病机制,苯丙氨酸（,PA,）是人体必需的氨基酸之一。正常小儿每日需要的摄入量约为,200-500mg,，其中,1/3,供合成蛋白，,2/3,则通过肝细胞中苯丙氨酸羟化酶（,PAH,）的转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程中，除需,PAH,外，还必须有四氢生物蝶呤（,BH4,）作为辅酶参与。人体内的,BH4,是由鸟苷三磷酸（,GTP,），经过鸟苷三磷酸环化水合酶（,GTPCH,）、,6,丙酮酰四氢蝶呤合成酶（,6PTS,）和二氢生物蝶呤还原酶（,DHPR,）等一系列酶的催化而合成，,PAH,、,GTPCH,、,DHPR,三种酶的编码基因分别定位于,12q24.1,、,14q11,，,4p15.1p16.1,；而对,6PTS,编码基因的研究尚在进行中，上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷，致使苯氨酸发生异常累积。,二、发病机制,本病分为典型和,BH4,缺乏型两类：典型,PKU,是由于患儿肝细胞缺乏,PAH,，部分将苯丙氨酸转化为酪氨酸，因此苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高，同时经旁路代谢产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，并从尿中排出。由于酪氨酸生成减少，致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成不足，而蓄积的高浓度的苯丙按散及其旁路代谢产物导致细胞受损。,BH4,缺乏型是由于,GTPCH,、,6PTS,或,DHPR,等任何一种酶缺乏所导致，,BH4,是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必须的共同的辅酶，,BH4,的缺乏不仅苯丙氨酸不能转变成酪氨酸，而且造成酪氨酸不能转变成多巴胺，色氨酸不能转变成,5,羟色胺、,5,羟色胺均匀为重要的神经递质，其缺乏可加重神经系统的损害，故,BH4,缺乏型,PKU,的临床症状更重，治疗亦不易。本病绝大多数为典型,PKU,，约,1,左右为,BH4,缺乏型，其中约半数系,6PTS,缺乏所致。,三、临床表现,生长发育迟缓,除躯体生长发育迟缓外，主要表现在智力发育迟缓。表现在智商低于同龄正常儿，生后,4,9,个月即可出现。重型者智商低于,50,，语言发育障碍尤为明显，这些表现提示大脑发育障碍。,神经精神表现,由于有脑萎缩而有小脑畸形，反复发作的抽搐，但随年龄增大而减轻。肌张力增高，反射亢进。常有兴奋不安、多动和异常行为。,皮肤毛发表现,皮肤常干燥，易有湿疹和皮肤划痕症。由于酪氨酸酶受抑，使黑色素合成减少，故患儿毛发色淡而呈棕色。,其他,由于苯丙氨酸羟化酶缺乏，苯丙氨酸从另一通路产生苯乳酸和苯乙酸增多，从汗液和尿中排出而有霉臭味（或鼠气味）。,四、诊断检查,本病为少数可治性遗传性代谢病之一，上述症状经饮食控制治疗后可逆转，但智能发育落后难以转变，应力求早期诊断治疗，以避免神经系统的不可你损伤。由于患儿早期无症状不典型，必须借助实验室检测。,1,、新生儿期筛查新生儿喂奶,3,日后，采集足根末梢血，吸收再生厚滤纸上，晾干后邮寄到筛查中心，采用,Guthrie,细菌生长抑制试验半定量测定，其原理是苯丙氨酸能促进已被抑制的枯草杆菌重新生长，以生长圈的范围测定血中苯病氨酸的含量，亦可在苯丙氨酸脱氢酶的作用下进行比色定量测定，其假阳性率较低。当苯丙氨酸含量,0.24mmol/L,（,4mg/dl,）即两倍于正常参考值时，应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸浓度为,0.06-0.18mmol/L,（,1-3mg/dl,）而无患儿血浆苯丙氨酸可高达,1.2mmol/L,（,20mg/dl,）以上，且血中酪氨酸正常或稍低。,四、诊断检查,2,、尿三氯化铁试验用于较大婴儿和儿童的筛查。将三氯化铁滴入尿液，如立即出现绿色反应，则为阳性，表明尿中苯丙氨酸浓度增高。此外，二硝基苯肼试验也可以测尿中苯丙氨酸，黄色沉淀为阳性。,3,、血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析可为本病提供生化诊断依据，同时，也可鉴别其他的氨基酸、有机酸代谢病。,4,、尿蝶呤分析应用高压液相层析（,PHLC,）测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，用以鉴别各型,PKU,。典型,PKU,患儿尿中蝶呤总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正常。,DHPR,缺乏的患儿蝶呤总排出量增加，四氢生物蝶呤减少，,6-PTS,缺乏的患儿则新蝶呤排出量增加，其与生物蝶呤的比值增高，,GTP-CH,缺乏的患儿其蝶呤总排出量减少。,五、鉴别诊断,经典型和辅因子缺乏引起的,PKU,患者均有高苯丙氨酸血症，但有高苯丙氨酸血症者不一定引起,PKU,，故,PKU,应与其他高苯丙氨酸血症者进行鉴别,六、治疗,2.BH4,、,5-,羟色胺和,L-DOPA,主要用于,BH4,缺乏型,PKU,，除饮食控制外，需给予此类药物,