补体系统-免疫学教学.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,湖北理工学院精品课程,医学免疫学,1,第五章 补体系统,第一节 补体概述,第二节 补体激活,第三节 补体系统的调节,第四节 补体的生物学意义,第五节 补体与疾病的关系,2,定义,:,存在于人和动物血清、,组织液和某些细胞膜表面的一组,经活化后具有酶活性的蛋白质,。,补体并非单一成分，是由,30,多种可溶性蛋白质与膜结合蛋白组成的，有,C1(q,、,r,、,s),，,C2-C9,等,故称为,补体系统。,什么是补体？,第一节 补体概述,3,1.补体固有成份：,指存在于血浆和体液中，构成,补体基本组成的蛋白质,；,C1-C9,B、D因子,2.补体受体(CR)：,指存在于某些细胞膜表面，,能与,补体激活过程所形成的,活性片段相结合,，介导多种生物学效应的受体分子。,CR1、CR2、CR3、CR4、C3aR,3.补体调节蛋白：,指存在于血浆中和细胞膜表面，通过调节补体激活途径中,关键酶,而控制补体,活性强度和范围,的蛋白分子。,H因子、I因子、S蛋白和血清羧肽酶等,（一）补体系统的组成,4,（二）补体的命名,1.参与补体,经典激活途径的固有成分,，按发现的先后命名：C1（q r s）、C2C9,2.补体系统的,其他成分以英文大写字母,表示,：,如B因子、D因子、H因子等,3.,调节蛋白以功能,命名,：C1抑制物,C4结合蛋白,4.,活化裂解片段,加小写字母：如C3a、C3b等,5.具有,酶活性,的成分,加横线,；如C3bBb,6.,灭活,的补体片段，在其符号前加,i,：如iC3b,5,（三）补体的理化性质与生物合成,1.补体的理化性质,A,、补体,含量相对稳定,，占血清总蛋白的,10,B,、补体,性质很不稳定,，,5630min,即可灭活,C,、补体有,非特异性和两面性,D,、补体的,连锁反应性,F,、,补体,是,糖蛋白,，多数为,球蛋白,G,、,在生理情况下,，,补体多,以酶原形式存在,。,6,2.补体的生物合成,多种组织细胞,均,能合成补体蛋白,，如肝细胞、巨噬细胞、肾小球细胞、肠道上皮细胞、骨髓细胞等。但,肝细胞和巨噬细胞,是补体的主要产生细胞。,约90%血浆补体成分由肝脏合成，,在血浆中的补体主要来自肝细胞，炎性病灶中的补体主要由巨噬细胞合成。,7,4.,活化过程：,1),识别阶段：,C1,（,C1q,）,(,图,),与抗原抗体复合物中的补体结合位点相结合至,C1,酯酶形成。,2),活化阶段：,C1,酯酶作用于后续成分,至形成,C3,转化酶（,C4b2b,）和,C5,转化酶（,C4b2b3b,）。,3),攻膜阶段：,附着于胞膜的,C5b678,复合物与,12-15,个,C9,分子联结成,C5b-9,，即形成攻膜复合体（,MAC,）。,(,一,),补体活化的经典途径,MAC,的效应机制：,MAC,在胞膜上打孔（内径,11nm,）,胞内渗透压下降,细胞溶解,10,11,补 体 活 化 的 经 典 途 径,Ig M/Ig G-Ag,复合物,C1q:r:s,C4,C4b+C2b,C4a,C2a,C4b2b,C3,C3b,C3a,（,C3,转化酶）,C4b2b3b,（,C5,转化酶）,识别,活化,C5,C5b-C6,7,8,9,C5a,细胞溶解,攻击,12,旁路激活途径,：,C3首先被激活，然后完成C5-C9活化的级联反应，该途径补体系统不经C1、C4,、,C2而直接活化C3，称为旁路途径或C3途径,。,1,、激活物：,LPS,、酵母多糖、凝聚的,IgA,和,IgG4,。,(,二,),旁路激活途径,2,、参与成分：,C1,C4和C2不参与，B因子、D因子、P因子参与,3、最早出现的补体活化途径，,在感染早期为机体提供有效的防御机制。,4,、,激活过程：,13,Mg2+,正常状态下，,C3,不会大量裂解,14,Mg2+,C3,转化酶,C5,转化酶,细菌、内毒素、酵母多糖等激活物主要为,C3b,和,C3bBb,提供不易被,H,因子和,I,因子灭活的微环境和接触表面,D,因子,正反馈放大效应,15,进入液相,稳定结构,附于颗,粒性表面,补体激活的,旁路途径,16,1.,病原微生物感染早期，,TNF-,，,IL-1,，,IL-6,，导致机体发生急性期反应，所分泌的急性期蛋白,甘露聚糖结合凝集素（,MBL,）,。,2.MBL,先与细菌的,甘露糖残基结合,，,后与丝氨酸蛋白酶结合,，形成,MBL,相关的丝氨酸蛋白酶（,MASP-1,、,MASP-2,）。,MASP,具有与活化的,C1q,同样的生物学活性，即裂解,C4,和,C2,，形成,C3,转化酶，后继反应与经典途径相同,。,(,三,)MBL,激活途径：无,C1,的参与,17,18,(,四,),三条途径的特点与比较,激活物 参与成分,C3、C5转化酶,所需离子 生物学作用,19,20,第三节 补体系统的调节,补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补体消耗，导致机体防御能力下降，而且会使,机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤,。,补体活化途径的调节主要包括,：,（一）控制补体活化的启动；,（二）补体活性片段发生自发性衰变；,（三）血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应中,酶活性和,MAC,组装,等关键步骤发挥调节作用。,21,第三节 补体系统的调节,（一）调控经典途径,C3,转化酶和,C5,转化酶,1.C1,抑制物（,C1 inhibitor,C1INH),2.,补体受体,1,（,CR1,）,-(CD35),3.C4,结合蛋白（,C4bp,）,4.,衰变加速因子（,DAF,）,-(CD55),5.,膜辅助蛋白（,MCP,）,-(CD46),6.I,因子,（二）调控旁路途径,C3,转化酶和,C5,转化酶,（三）针对,MAC,的调节,1.CD59,2.C8,结合蛋白（,C8bp,）,3.S,蛋白（,SP,）,4.,群集素,22,第四节 补体的生物学作用,（一）补体的生物功能,1.,溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒作用,补体被激活以后，通过在靶细胞表面形成,MAC,，导致靶细胞溶解。补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的,防御和免疫监视作用,，可以抵抗病原微生物的感染，消灭病变衰老的细胞。,23,2.调理作用,C3b、C4b与颗粒性抗原结合，可,促进吞噬细胞的吞噬作用。,最终使机体的抗感染能力增强。,24,3.免疫黏附,免疫粘附作用是指c3b或c4b一端与抗原抗体复合物结合，另一端与,血细胞、血小板等结合，,形成较大聚合物，,有利于吞噬细胞的吞噬清除,。,25,4.,炎症介质作用,a、,C3a,和,C5a，有过敏毒素作用，,可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等释放,组胺等血管活性物质,，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支器官痉挛等的作用；,b、,C3a和C5a对中性粒细胞具有趋化作用，,吸引具有相应受体的吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集，增强炎症反应。,26,C5a,的炎症介质作用,27,（二）补体的病理生理学意义,1.,机体抗感染防御的主要机制,病原微生物侵入机体后，在,特异性抗体前,数天内，机体有赖于固有免疫机制发挥抗感染效应。,补体旁路途径和,MBL,途径通过识别微生物表面或其糖链组分而触发级联反应,，所产生的裂解片段和复合物,通过调理吞噬、炎症反应和溶解细菌而发挥抗感染作用。,在,特异性抗体产生之后,，可通过,经典途径触发,C3,活化，,与旁路途径中,C3,正反馈环路协同作用，形成更为有效的抗感染防御机制。,28,2.参与适应性免疫应答,（见十四章),3.,补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用,29,第五节 补体与疾病的关系,（一）遗传性补体缺损相关的疾病,在临床上偶尔可以见到一些,补体先天性缺陷的病人,，除了,C2缺陷,和,C1INH,缺陷,相对较常见外，其它补体成分的缺陷均非常罕见。补体先天性缺陷患者的两大临床表现是,反复感染和自身免疫病，,这也从反面证实了补体在抗感染免疫和免疫调节方面的重要意义。,下表列举了一些补体缺陷的临床表现。,30,补体缺陷的临床表现,31,第五节 补体与疾病的关系,（二）补体与感染性疾病,某些情况下，病原生物可借助补体受体入侵细胞，机制有：,（1）,微生物表面与C3b、iC3b、C4b等补体片段结合，通过CR1、CR2进入细胞，,使感染播散,；,（2）,某些微生物可以补体受体或补体调节蛋白作为其受体而入侵细胞,。,在临床上，可考虑,应用补体受体的阻断剂治疗某系某些病毒感染,。,（3）,微生物感染细胞后，可产生类似MCP、CD59、DAF样的调节蛋白，,有效抑制补体的活化及溶解效应,。,32,第五节 补体与疾病的关系,（,三）补体与炎症性疾病,补体在活化过程中产生的,片段具有一些新的生物学活性,，其中,C5a，C3a，C4a具有过敏毒素效应,，,C5a具有趋化活性,，这些片段在促进炎症反应中起重要作用，因而在一些,炎症相关的疾病中，补体起重要的病理作用,，包括自身免疫病、心血管疾病、感染过程中的炎症性组织损伤、超急性移植排斥等。在这些情况下，,通过抑制补体有可能受到治疗疾病的效果,。,33,第五节 补体与疾病的关系,（四）补体与异种器官移植,目前研究结果表明，,超急性移植排斥的主要原因是补体系统的全身性激活,，导致对机体自身的广泛性组织损伤，产生致命的后果。,目前在临床前研究的解决方案是：,（1）利用补体抑制剂如可溶性CR1进行药物治疗；,（2）考虑应用转基因技术解决这一问题。,34,目前已开展了CR1、DAF、CD59、MCP等,膜表面补体调节蛋白转基因猪,的实验研究，将这些人类基因在胚胎期转入猪胚胎细胞后，使其发育成含有人类基因的转基因猪，将其器官移植至灵长类动物后，由于补体调节蛋白对补体的抑制作用，可有效阻止超急性移植排斥的发生，使移植的器官存活时间明显延长。,35,本章小结,、掌握补体系统、,C3,和,C5,转化酶的概念；,、熟悉补体系统的组成、命名；,、掌握补体经典激活途径的全过程；,、掌握比较补体激活的三条途径的异同点；,、掌握补体的生物学活性。,36,37,C1q,C1r,C1s,C1,分子结构示意图,38,