课件-炎症与胰岛素抵抗及ARB的作用.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,炎症与胰岛素抵抗及,ARB,的作用,主要内容,炎症和动脉粥样硬化,炎症和胰岛素抵抗,ACEI/ARB,抗糖尿病机制,PPARr,与安博维,基础研究,ARB,肾脏保护的剂量研究,什么是,炎症,？,炎症的病理生理作用,急性过程：,组织损伤修复,长期、慢性、亚临床性炎症：,胰岛素抵抗,、代谢综合征、,2,型糖尿病、,动脉粥样硬化,（心脏病）、肥胖,炎症参与动脉粥样硬化斑块形成的全过程,心血管疾病的病理生理学基础：动脉粥样硬化,炎症,内皮功能异常,危险因素,遗传因素,动脉粥样硬化:进展性系统性/全身疾病,CRP=C-reactive protein;LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.,Libby P.,Circulation.,2001;104:365-372;Ross R.,N Engl J Med.,1999;340:115-126.,单核细胞,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的,LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,斑块不稳定,和血栓形成,氧化,炎症,内皮功能受损,在动脉粥样硬化形成中：,巨嗜细胞,PDGF,（血小板源性生长因子）,FGF,TNF-,，,TGF-,，转化生长因子,EGF,（内皮细胞源性生长因子）,作用：,平滑肌细胞转变成,成纤维细胞,分泌各种纤维，形成脂质核心表面的纤维帽,纤维化是修复的结果,CVD,事件：斑块破裂、血栓形成的结果,主要内容,炎症和动脉粥样硬化,炎症和胰岛素抵抗,ACEI/ARB,抗糖尿病机制,PPARr,与安博维,基础研究,ARB,肾脏保护的剂量研究,胰岛素的信号传导和生理作用,“,选择性,”,胰岛素抵抗的概念,定义：胰岛素介导葡萄糖、蛋白质、脂肪代谢的信号传导途径（,IR-IRS-PI3K),发生障碍（代谢性胰岛素抵抗），但介导组织增殖的信号传导途径（,IR-Shc-Ras-MAPK),正常,甚至加强（高胰岛素血症）,选择性胰岛素抵抗的作用,PI-3K,MAPK,Shc,激活,Ras/Rho,细胞增殖,代谢作用,eNOS,生成,VSMC,分化,其它生长因子,Ang,IR,IR,高胰岛素血症,胰岛素受体,“,选择性,”,胰岛素抵抗的后果,葡萄糖代谢过程降低糖尿病,降低胰岛素抗动脉粥样硬化的作用,增强高胰岛素血症致抗动脉粥样硬化的作用,共同土壤：炎症,/,胰岛素抵抗,型糖尿病和动脉粥样硬化是炎症,/,胰岛素抵抗的不同结局,炎症,/,胰岛素抵抗是型糖尿病和动脉粥样硬化的共同基础,炎症致胰岛素抵抗的分子机制,炎症：共同土壤的起始,炎症,Ang,的作用,干扰胰岛素,IR-IRS-PI3K,途径,激活,NF-,B,增加氧化应激、减少一氧化氮（,NO,）,抑制脂肪分化、促进,脂肪因子的合成、释放,(TNF-,),抑制,GLUT-4,的生成和激活,增加交感神经活性,收缩血管、减少血流、升高血压,AT,激活,PTP-1B,和,NF-,B,、导致胰岛素抵抗,JAK2,P50,P65,P50,P65,PKAc,I,B,PKAc,I,B,PTP-1B,IRS-1,PI3K,胰岛素代谢功能,激活,NF-,B,失活,NF-,B,胰岛素,AT,炎症反应,血管紧张素,抑制,I-,B,的表达,血管紧张素,诱导人体血管平滑肌,细胞白细胞介素,6,的生成,Ang,减少胰岛素受体酪氨酸磷酸化,抑制,RAS,系统可预防,2,型糖尿病？,抑制 肾素,-,血管紧张素 系统 防止糖尿病,HOPE,(Heart Outcomes,Prevention Evaluation):,在心血管高危病人中，雷米普利组较安慰剂组，新发糖尿病减少,32%,LIFE,(Losartan intervention for Endpoint,Reduction in Hypertension):,在高血压伴左室肥厚病人中，氯沙坦组较阿替洛尔组，新发糖尿病减少,25%,CHARM,(Candesartan in Heart,Failure:Assessment of,Reduction in Mortality and,Morbidity):,在心衰病人中，坎地沙坦组新发糖尿病减少,40%,VALUE,(Valsartan Antihypertensive,Long-Term Use Evaluation):,在高血压病人中，缬沙坦组较氨氯地平组，新发糖尿病减少,23%,血管紧张素,II,受体拮抗剂的作用机制,血管紧张素原,血管紧张素,I,AT,1,受体,缓激肽,失活多肽,血管紧张素,II,AT1,受体拮抗剂,NO,释放,血管舒张,抗增生,ACE,抑制剂,替代通路,AT,2,受体,恶性循环,血压升高,血管壁增厚,钠与,水滞留,交感神经,兴奋,促进作用,血管收缩,血管紧张素,II,交感神经,兴奋,阻断,RAS,的作用,(ARB/ACEI),血流动力学作用,：增加骨骼肌和胰腺组织的血流（缓激肽和抗,AT,作用,),非血流动力学的作用,：,促进胰岛素信号传导,(IR-IRS-PI3K),、增加胰岛素敏感性,增加葡萄糖转运子,-4,的表达和活性,增加脂联素的水平,降低,TNFa,、,IL-6,等水平,ARB,激活,PPAR,阻断,RAS,系统改善血流状态,骨骼肌、,胰腺,血流增加？,葡萄糖代谢增加？,ARB,ARB,促进,脂肪细胞分化，增加胰岛素敏感性,ARB,改善,胰岛素抵抗,JAK2,P50,P65,P50,P65,PKAc,I,B,PKAc,I,B,PTP-1B,IRS-1,PI3K,胰岛素代谢功能,激活,NF-,B,失活,NF-,B,胰岛素,AT,炎症反应,ARB,胰岛素分泌缺陷,2型糖尿病,胰岛素抵抗,2,型糖尿病发病的两大中心环节,IRS-2,丝氨酸,/,苏氨酸磷酸化导致,B,细胞凋亡,主要内容,炎症和动脉粥样硬化,炎症和胰岛素抵抗,ACEI/ARB,抗糖尿病机制,PPARr,与安博维,基础研究,ARB,肾脏保护的剂量研究,基础研究：,PPAR,g,过氧化物酶增殖体活化受体,葡萄糖摄取,逆转代谢综合征,脂肪细胞,炎症因子,抗炎症因子,胰腺,B,细胞保护,血管,动脉硬化,血压,肾脏,蛋白尿,眼,新血管形成,核受体,PPARs,基础研究：,PPAR,g,激动剂,被批准用于治疗,2,型糖尿病,高密度脂蛋白,Pioglitazone,Actos,(Lilly/Takeda),Rosiglitazone,(Avandia,-GSK),N,O,O,H,O,S,O,N,O,H,S,O,脂肪酸 甘油三酯,胰岛素敏感,安博维（厄贝沙坦）：新型的,AT1,受体阻断剂,安博维的分子结构：,A,B,基础研究：厄贝沙坦（安博维）分子模型,-PPAR,配体结合区,(LBD),厄贝沙坦激活,PPAR-,g,体外实验,Benson SC et al.,Hypertens,2004;43:993-1002,Circulation 2004;109:2054-2057,Fold Activation,AP2,CD36,Tel,Irb,Can Val Olm Epro Los Exp,Tel,Irb,Can Val Olm Epro Los Exp,0,1,2,3,4,0,1,2,3,4,5,AP2,CD36,是两个,PPARr,的表达基因，能够体现对,PPARr,激活程度,厄贝沙坦激活,PPAR-,g,体外实验,%of Mix-treated cells,aP2-mRNA Expression,mmol/L,0.1 100,0.1 100,0.1 100,0.1 100,0.1 100,Pioglitazone,Eprosartan,Losartan,Irbesartan,Telmisartan,0,100,200,300,400,500,600,Circulation 2004;109:2054-2057,实验结果,ARB,显示了对,PPARr,有激活作用,厄贝沙坦（安博维）,和替米沙坦显示了很强的,PPARr,的激活作用,小剂量的,厄贝沙坦,就能显示出很强的,PPARr,的激活作用；而氯沙坦在只有在大剂量才显示对,PPARr,有一定的激活作用,厄贝沙坦,（安博维）,在体外实验中显示了最强的,PPARr,激活作用，基本与,TZD,类相同,厄贝沙坦改善糖尿病病人代谢参数,0,20,10,30,Change from baseline(mg/dL),血糖,(,基线,149.8mg/dL),甘油三酯,(,基线,202.3mg/dL),Bramlage P et al.Curr Med Res Opin 2004;20:1625-1631,16600,个伴有高血压糖尿病病人，用厄贝沙坦治疗,3,个月,25.5mg/dL,22.8mg/dL,厄贝沙坦改善糖尿病病人代谢参数,0,10,20,Change from baseline(mg/dL),胆固醇,(,基线,232mg/dL),LDL(,基线,147mg/dL),Bramlage P et al.Curr Med Res Opin 2004;20:1625-1631,16600,个伴有高血压糖尿病病人，用厄贝沙坦治疗,3,个月,12.4.mg/dL,12.1mg/dL,厄贝沙坦改善代谢综合征病人的炎症因子,results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction(ISLAND)study,.Circulation 2005;111:343-348.,厄贝沙坦,150mg(n=14),抗氧化脂肪酸,300mg/dL,（,n=15),厄抗（,n=15),安慰剂（,n=15),实验设计：,59,个代谢综合征病人随机分成四组治疗,4,个星期（,n=59,）,厄贝沙坦降低,IL-6,浓度,results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction(ISLAND)study,.Circulation 2005;111:343-348.,59,个病人随机分成四组治疗,4,个星期,*p0.01,*p0.001,厄贝沙坦减少,PAI-1,浓度,59,个病人随机分成四组治疗,4,个星期,results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction(ISLAND)study,.Circulation 2005;111:343-348.,*p0.01,*p0.001,实验结论,和安慰剂相比：,厄贝沙坦,，抗氧化脂肪酸，厄抗三组治疗,4,星期后分别降低,IL-6,水平,25,，,15,，,40,（,P0.001),厄贝沙坦,，抗氧化脂肪酸，厄抗三组治疗,4,星期后分别降低,PAI-1,水平,19,，,14,，,27,（,P0.001),厄贝沙坦能够很好降低代谢综合征各种危险因素中的炎症因子。,厄贝沙坦,改善胰岛素抵抗、降低血糖和胰岛素水平,results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction(ISLAND)study,.Circulation 2005;111:343-348.,厄贝沙坦,激活,阻滞,PPAR,g,路径,血管紧张素路径,胰岛素抵抗,细胞炎症,细胞增殖,脂代谢异常,高血压,氧化应激,动脉粥样硬化,J of hypertension 2004;22:1-9,主要内容,炎症和动脉粥样硬化,炎症和胰岛素抵抗,ACEI/ARB,抗糖尿病机制,PPARr,与安博维,基础研究,ARB,肾脏保护的剂量研究,RENAAL,血清肌酐浓度加倍后,ESRD,发生时间,月,事件,%,0,6,12,18,24,0,20,40,60,80,p=0.013,危险性下降,:30%,198,111,48,11,4,L,P,162,104,43,19,3,P(+,常规治疗,),L(+,常规治疗,),P=,安慰剂,L=,氯沙坦,ESRD:,终末期肾病,Presented by Brenner B.Reduction of endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus with angiotensin II antagonist losartan.Program and abstracts of the 16th Annual Meeting of the American Society of Hypertension;May 16-19,2001;San Francisco,California.,RENAAL,蛋白尿自基线的变化值,以晨尿的尿白蛋白,:,肌酐比率计算,0,12,24,36,48,月,中位数变化,%,-60,-40,-20,0,20,40,751,661,558,438,167,167,167,167,167,167,p=0.0001,762,632,529,390,130,130,130,130,130,130,P,L,总体下降,35%,P(+,常规治疗,),L(+,常规治疗,),P=,安慰剂,L=,氯沙坦,Brenner BM et al,New Engl J Med,2001;,345(12):861-869,.,PRIME,IRMA 2,IDNT,Microalbuminuria,Proteinuria,End-Stage Renal Disease,A,PR,ogram for,I,rbesartan,M,ortality and Morbidity,E,valuation,Double-blind Treatment,Up to 5 weeks,Screening/Enrollment,Irbesartan 150 mg*,Irbesartan 300 mg*,Follow-up:2 years,Control group*,*Adjunctive antihypertensive therapies(excluding ACE inhibitors,angiotensin II receptor antagonists,and dihydropyridine calcium channel blockers)could be added to all groups to help achieve equal blood pressure levels.,Parving H-H,et al.,N Engl J Med,2001;345:870-878.,IRMA 2,Study Design,590 patients with hypertension,type 2 diabetes,microalbuminuria(albumin excretion rate 20200 g/min),and normal renal function,N,Age(yr),Male(%),BMI(kg/m,2,),Blood pressure,HbA,1c,(%),Serum creatinine(mg/dL),Irbesartan 150 mg,195,58,66,29.9,153/90,7.3,1.0,Irbesartan 300,194,57,71,30.0,153/91,7.1,1.1,Control,201,58,69,30.3,153/90,7.1,1.0,Urine AER(g/min),58,53,55,Duration of diabetes(yr),9.5,9.2,10.4,*Mean values,Parving H-H,et al.,N Engl J Med,2001;345:870-878.,IRMA 2,Baseline Characteristics*,61,0,70,130,160,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,Months,Mean SeSBP and SeDBP(mm Hg),80,90,100,110,120,140,150,Control SeDBP,Irbesartan 150 mg SeDBP,Irbesartan 300 mg SeDBP,Control SeSBP,Irbesartan 150 mg SeSBP,Irbesartan 300 mg SeSBP,Parving H-H,et al.,N Engl J Med,2001;345:870-878.,Concomitant antihypertensive agents received by 56%of patients in the control group,45%in the irbesartan 150 mg group,and 43%in the irbesartan 300 mg group.,IRMA 2,Blood Pressure Response,62,0,5,10,15,20,0,3,6,12,18,22,24,Follow-up(mo),Subjects,(%),Control,Irbesartan 150 mg,Irbesartan 300 mg,Parving H-H,et al.,N Engl J Med,2001;345:870-878.,IRMA 2 Primary Endpoint,Time to Overt Proteinuria,14,18,16,12,10,8,6,4,2,0,患者比例,(%),对照组,(n=201),150 mg(n=195),300 mg(n=194),伊贝沙坦,9.7,5.2,14.9,RRR=39%,P,=0.08,RRR=70%,P0.001,IRMA II,主要终点明显蛋白尿的发生,Parving H-H,et al.,N Engl J Med,2001;345:870-878.,64,IRMA 2,Normalization of Urinary Albumin Excretion Rate,35,45,40,30,25,20,15,10,5,0,Subjects,(%),Control(n=201),150 mg(n=195),300 mg(n=194),Irbesartan,24,34,21,P,=0.006,Parving H-H,et al.,N Engl J Med,2001;345:870-878.,IDNT:,蛋白尿变化,-1.5,-1.3,-1.1,-0.9,-0.7,-0.5,-0.3,-0.1,对照组,伊贝沙坦,氨氯地平,-1.1,2.7,-0.1,2.9,-0.3,4.3,P0.0001,P=NS,P0.0001,蛋白尿,(,g/24h),0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,随访时间,(,月,),60,0,10,20,30,40,50,60,70,IDNT,进展至血肌酐升高一倍的时间,Lewis EJ et al.,N Engl J Med,2001;345:851-860.,伊贝沙坦,氨氯地平,对照组,RRR 33%,P,=0.003,P,=NS,RRR 37%,P,0.001,患者,(%),结 论,从器官保护的角度,:,糖尿病患者,尤其是糖尿病肾病患者,应早期足量的使用,ARB,类药物,.,糖尿病患者的血压控制,-,标准保健,(2005 IDF),BP1,每年测定血压，如果发现血压载目标值以上，或者是在治疗的高血压，每次门诊都测量；,:,注意测定方法，用合适的血压计和袖带；,记录测量值，如果怀疑有,“,白大衣,”,高血压，做,24,小时血压检测，并将靶值降低,10/5 mmHg.,BP2,如果有肾脏疾病、电解质紊乱或其他特征，要除外继发性高血压,糖尿病患者的血压控制,-,标准保健,血压控制标准,BP130/80mmHg,降压药物治疗,可选择,-,受体阻断剂以外的任何药物，一些药物可能有相应的强适应症：,ACEI,或,ARB,可能有额外的肾保护作用,伴有心绞痛，加用,受体阻滞剂；有心梗病史的患者采用,ACEI,或,受体阻滞剂；伴有心衰的患者采用,ACEI,或利尿剂,注意噻嗪类利尿剂和,受体阻滞剂联合用药可加重代谢异常,厄贝沙坦抗动脉粥样化形成，糖尿病和代谢综合征的机制,Atherogenesis,Irbesar,tan,Blood flow to skeletal muscles,Blood flow to pancreas,Insulin signalling,Glucose transporter,Adipocyte differentiation,PPAR-,g,stimulation,Insulin,action,Metabolic syndrome,Diabetes,总结,厄贝沙坦是双重,ARB/PPARg,调节剂,在基础,/,临床研究中，厄贝沙坦显示了较其他,ARB,优势的抗代谢作用,提示厄贝沙坦具有预防和治疗代谢综合征、,2,型糖尿病、动脉粥样硬化症作用,谢谢！,