Ch-临床试验生物统计原则.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Ch 临床试验生物统计原则,Ch 临床试验生物统计原则Ch 临床试验生物统计原则临床试验人体研究：前提是已进行足够的临床前研究(动物),伦理性、科学性药物临床试验仅是临床试验的一种形式（医疗器械、生物制品、手术护理方法以及各种医疗指导）参照,过程规范，结果科学可靠，保护受试者现场核查：确认申报资料的真实性、准确性和完整性概况、GCP、常见类型,临床试验,人体研究：,前提是已进行足够的临床前研究,(,动物,),伦理性、科学性,药物临床试验仅是临床试验的一种形式,（医疗器械、生物制品、手术护理方法以及各种医疗指导）,参照,过程规范，结果科学可靠，保护受试者,现场核查：确认申报资料的真实性、准确性,和完整性,概况、,GCP,、常见类型,提,纲,一、临床试验相关概念,(,续,),二、临床试验生物统计基本原则,三、常见对照类型,四、样本大小的估计,五、常见随机化方法,临床试验其他相关概念,上海交通大学基础医学院,生物统计学教研室,王炳顺,wangbingshun,医学健康领域新概念,“转化医学”（,Translational,Medicine,）,1996,年,柳叶刀,“,转化医学”,美国科学促进会（,AAAS,）,2009.9,：,科学,转化医学,（,Science,Translational Medicine,）,www.translational-Medicine,）,-,系统医学（,Systems Medicine,）,“赶时髦”？,CER:“Comparative Effectiveness Research”,1995,年美国费城：,International Society for Pharmacoeconomics and,Outcomes Research,（,ISPOR,）,演变过程,1970s:,Health Technology Assessment,1980s:Effectiveness Research,1990s:Outcomes Research,2000s:Evidence-based Medicine and,Comparative Effectiveness Research,基础研究,-,临床研究,Little,Impact,Basic,Research,Major,Advances,Clinical,Research,Improved,Health,Translation from,basic science to,human studies,Translation of,new knowledge,into clinical practice,Adapted from Sung et al.(2003)JAMA,289,1278-89.,临床医学专业,重任,新想法、新知识,-“,对于自主性创新研究而言，,不同领域科学家间的相互合作很重要”,重大科技专项,:,国家“重大新药创制”,“艾滋病、病毒性肝炎等重大传染病防治”,下一届？,临床试验其他相关概念,多中心试验,开放试验与双盲试验,探索性试验与确证性试验,评价指标,多中心试验,多中心试验（,Multicenter,Trial,）：指由一个单位,的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，,按同一个试验方案同时进行的临床试验。,通常情况下多中心试验的每个研究单位由一名研,究者负责。,多中心试验可以在较短的时间内搜集所需的病例,数，且搜集的病例范围广，临床试验的结果对将,来的应用更具代表性。但间杂性亦随之更趋复杂。,多中心试验,各中心试验组和对照组病例数的比例应与总样本,的比例相同，以保证各中心齐同可比。,多中心试验要求各中心的研究人员采用相同的试,验方法，试验前对人员统一培训，试验过程要有,监控措施。,当主要指标可能受主观影响时，必要时需进行一,致性检验。当各中心的实验室的检验结果有较大,差异或参考值范围不同时，应采取相应的措施，,如统一由中心实验室检验、进行检验方法和步骤,的统一培训和一致性测定等。,独,奏,12,交,独奏,响,乐,13,多中心临床试验,协调委员会：试验开始、中期和结束时分别召开,试验开始：统一认识、标准、步调、行动,中期会：及时解决试验当中存在的问题，协调进度,试验结束：总结经验，统一结论，总结报告和小结,临床试验方案（研究者手册）,病例报告表,统计分析计划,开放试验（,Open,label,）,一种不设盲的试验。所有的人，包括受试者、研,究者、监查员、数据管理人员和统计分析工作者,都知道病人采用的何种处理。,在开放试验中，最好研究者与参与评价疗效和安,全性的医务人员不是同一个医务人员，使得参与,评价的人员在评判过程中始终处于盲态，就能将,偏倚保持尽可能的小，达到科学和可靠。,必须指出开放试验并不是只有试验组，而没有对,照组的试验，在判定疗效时仍然需要设置对照组。,双盲临床试验,(Double,Blind Clinical Trial),指临床试验中受试者，研究者，参与疗效,和安全性评价的医务人员，监查员，数据,管理人员，统计分析人员都不知道治疗分,配程序，即哪一个病例分入哪一个组别。,双盲、双模拟技巧（,Double-blind,，,Double-dummy Trial Technique,）,（参见后续内容）,双盲临床试验,盲法的原则应自始至终地贯彻于整个试验之中。,从随机数的产生、试验用药物的编码、受试者入,组用药、研究者记录试验结果和做出评价、监查,员进行检查、数据管理直至统计分析，都必须保,持盲态。,如果发生了任何非规定情况所致的盲底泄露，并,影响了该试验结果的客观性，则该试验将被视作,无效。,双盲试验中一些不必要的顾虑,有的研究者认为双盲试验中不让研究者知,道受试者服用何种药物是对研究者的不信,任，这是不正确的想法。,有的人认为双盲试验是不符合伦理道德的。,有的参加双盲临床试验的医务人员出于好,奇心，常会有意，无意地猜测受试者接受,的是何种药物。,探索性试验和确证性试验,1,、探索性试验（,Exploratory,Trial,）,临床试验早期进行一系列的探索性试验，这些试,验也应有清晰和明确的目标。,(,探索内容包括：有效,性、安全性、剂量大小、疗程长短、适应症等,),探索性试验有时需要更为灵活可变的方法进行设,计并对数据进行探索性分析，以便根据逐渐积累,的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。,虽然探索性试验对整个有效性的确证有所贡献，,但不能作为证明有效性的正式依据。,探索性试验和确证性试验,2,、确证性试验,（,Confirmatory,Trial,）,临床试验的后期，需要通过确证性试验，为药物,有效性和安全性提供有力证据。,确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验,的随机对照试验，以说明所开发的药物对临床是,有益的。,对涉及药物临床有效性和安全性的每一个关键性,的问题需要通过一系列确证性试验予以充分的回,答。,研究目标与评价指标,研究目标基于所提出的临床假设，而临床,假设确定相关的统计假设。,研究目标限定研究终点（变量、评价指标）,并与产品标签上注明的治疗适应症或治疗益处,密切相关。,主要目标,治疗适应症,次要目标,其它可在产品标签上注明的,治疗益处或有用的信息,疗效评价指标,:,示例,例：一项随机临床试验研究一种试验药物改,善充血性心衰病人的生存方面的作用。,次要目标是研究该药物改善生活质量的,作用。,主要指标（终点）,:,总的生存率,次要指标（终点）,:,生活质量,疗效评价指标,1,、主要指标和次要指标,主要指标,(Primary,Variable),又称目标指标,(Target),或终点指标,(Endpoint),是与试验目的有本质联系,的，能确切反映药物有效性或安全性的观察指标，,通常主要指标只有一个，如果存在多个主要指标,时，应该在设计方案中，考虑控制,类错误的方,法。,主要指标应根据试验目的选择易于量化、客观性,强、重复性高，并在相关研究领域已有公认的准,则或标准。,主要指标必须在临床试验前确定，并用于试验样,本含量的估计。,疗效评价指标,次要指标,(Secondary,Variable),是指与试验目的相,关的辅助性指标，在试验方案中，也需明确定义，,并对这些指标在解释试验结果时的作用以及相对,重要性加以说明。,次要指标数目也应当是有限的，并且能回答与试,验目的相关的问题。,主要终点指标,:,对成败的可能性所下的赌注,次要终点指标,:,假如主要终点失败，次要终点价值不大,疗效评价指标,2,、复合指标,(Composite,Variable),当难以确定单一的主要指标时，可按预先确,定的计算方法，将多个指标组合构成一个复,合指标。如临床上采用的量表就是一种复合,指标。,复合指标被用作主要指标时，组成这个复合,指标的单个指标如果有临床意义，也可以同,时单独进行分析。,疗效评价指标,3,、全局评价指标,(Global,Assessment Variable),：,全局评价指标是将客观指标和研究者对受试,者疗效的总印象有机结合的综合指标，它通,常是有序等级指标。,用全局评价指标来评价某个治疗的总体有效,性或安全性，一般都有一定的主观成份。如,果必须将其定义为主要指标时，应在试验方,案中有明确判断等级的依据和理由。全局评,价指标中的客观指标一般应该同时单独作为,主要指标进行分析。,疗效评价指标,4,、替代指标（,Surrogate,Variable,）,替代指标是指在直接测定临床效果不可能或不,实际时，用于间接反映临床效果的观察指标。,替代指标用于临床效果评价的证据强度取决于,:,1,）替代指标与试验目的生物学上相关性大小,2,）替代指标对临床结果预后判断价值的流行病学证,据,3,）从临床试验中获得的药物对替代指标的影响程度,与对临床试验结果的影响程度相一致的证据,有关定义的补充,(NIH),1,）生物标记物：作为常规的生物学进程、疾病进,程或者对治疗干预的药理学反应的指标，具有可,以被客观测量和评价的特性。,2,）临床终点：反映患者感觉、功能或生存期的特,性或变化的指标。,3,）替代终点：具有可以替代临床终点的意向的生,物标记物。替代终点应该能够基于流行病学、治,疗学、病理生理学或其他科学证据，来预测临床,获益（或损伤）。,替代指标示例,示例：,心血管系统的替代指标：,LDL-C,，血压以及,糖化血红蛋白,用来评价粒细胞集落刺激因子（,G-CSF,）疗,效的中性粒细胞绝对计数,在慢性丙型肝炎中用以评价,干扰素效果的,早期病毒载量的降低,疗效评价指标,5,、测量指标转化为分类指标,(Categorical,variable),根据临床评价的需要，有时需将测量指标转化为,二分类或多分类的分类指标，如根据一个测量指,标改变程度等于或超过某一数值时作为分类的定,义。,分类指标的定义应在试验方案中明确规定。,由测量指标转换为分类指标通常会丧失部分信息，,由此导致检验效能的降低应当在估计样本大小时,加以考虑。,临床试验设计统计学原则,外,理想的研究结果,内部真实性（,Validity),结论被研究设计所支持、内在一,致性、可重复性,外部有效性,(Generalizability),对于研究对象所代表的人群可以,有效外推,部,有,效,性,内部真实性,偏倚,偏倚（,Bias,）：是指在设计临床试验方案、,执行临床试验、分析评价临床试验结果时，,有关影响因素所致的系统误差，致使疗效或,安全性评价偏离真值。,临床研究中的偏倚,来源,病例选择偏倚,治疗处理分组,效果评估,数据分析,对策,试验、对照的随机分组,双盲,分析基于随机化入组的比例,三大原则,对照（比较,鉴别）,重复,（样本大小计算,后续内容）,2,个试验,随机（机会均等、排除非研究,因素影响、均衡可比）,R,费歇,(R,Fisher),1890-1962,研究设计本质,测 量 结 果,T,处理因素,效应,E,信,号,研究对象,O,NT,非处理因素,误差,e,噪,音,1,2,观,察,效,应,观,察,效,应,平行组设计分析思路,试验处理因素,试验组：疗前,非处理因素,同质性比较,对照处理因素,对照组：疗前,非处理因素,疗后,=,疗后,=,真实效应,E1,误差效应,e1,组间比较,真实效应,E2,误差效应,e2,e1e2,随,机,化,入,组,处理,效应,试验处理因素,A,试验组,非处理因素,同质性比较,对照处理因素,B,对照组,非处理因素,真实效应,E1,误差效应,e1,组间比较,真实效应,E2,误差效应,e2,有,比,较,才,有,鉴,别！,组间观察效应之差,=(E1+e1)-(E2+e2)E1-E2=,组间真实效应之差,x,回顾,t,检验,用途,区间估计,公式,x,t,0,.,05,s,/,n,程序,proc,means,n,mean,std,clm;,d=x-,0,;,proc,x,与,0,比较,t,=,x,0,/(,s,/,n,),means,n mean std,t prt;,var,d;,配对：,d,与,d,=0,的比较,d=bef-aft;,proc,t,=,d,0/(,s,d,/,n,),means,n mean std,t prt;,var,d;,两组：,1,与,x,2,t,=,|,x,1,x,2,|,(,1,2,),比较,(,1,2,=,0),S,x,1,x,2,proc,ttest;,class,group;var x;,三大原则,对照（比较,鉴别）,重复,（样本大小计算,后续内容）,2,个试验,随机（机会均等、排除非研究,因素影响、均衡可比）,R,费歇,(R,Fisher),1890-1962,对照的目的,区分由于试验药物与病情自然进展，患者或,研究者期望，以及其他治疗等因素造成的患,者预后差异,采用对照可通过随机化和盲法使偏倚最小化,保证成功建立对治疗效果的推论,对照组设置的要求,对等,除研究因素外，对照组具备与研究组对等的一,切因素。,同步,对照组与研究组设立之后，在整个研究进程中,始终处于同一空间和同一时间。,专设,任何一个对照组都是为相应的研究组专门设立,的。通常不得借用文献上的记载或以往研究的、,其它研究的资料作为本研究之对照组。,对照的选择,安慰剂同期对照,(Placebo,Concurrent Control),活性药物同期对照,(Active,Concurrent Control,),量效关系同期对照,(Dose-Response,Concurrent,Control,),多重同期对照,(Multiple,Concurrent Control,),安慰剂同期对照,受试者随机接受试验药物或外观相似安,慰剂治疗,安慰剂是一种外观（例如颜色、大小、,形状、味道和气味）与试验药物 一样的,无活性模拟物,通常受试者和研究者设为双盲,安慰剂同期对照,(,续,),通过适当的盲法和随机化,安慰剂同期对,照消除了试验药物药理作用外所有对疾,病实际或外在的可能影响,在某些情况下如存在标准的有效治疗方,案，尤其在疾病可能导致死亡或不可逆,损害时，由于伦理学或可行性原因，安,慰剂对照不被接受。,活性药物同期对照,在活性药物对照（或称阳性对照）试验,中，受试者随机接受试验药或一种活性,药物治疗,通常受试者和研究者设为双盲,活性药物对照可有,2,种不同的目的,:,-,证明试验药优于活性对照药,-,证明试验药不逊于或等同于已知有效的,标准药物,活性药物对照的问题,活性药物并非总是优于安慰剂。,因而选择,阳性对照药时需要“公认有效，类同可比”,研究药物可能与活性对照和安慰剂都“没有,区别”。,自发效应或安慰剂效应大量存在时试验结果,将难以解释。,需要进行全部剂量范围和安全性的比较。为,了达到成功的目的，要求更严格,(,更多的患,者，认真执行,),。,临床试验阳性对照药品,药品注册管理办法附件二 “五 临床试验要求的 第,6,条”,临床试验阳性对照药品的选择一般应,按照以下顺序进行：,(1),原开发企业的品种,;,(2),具有明确临床试验数据的同品种,;,(3),活性成份和给药途径相同，但剂型不同的品种,;,(4),作用机制相似，适应症相同的其他品种。,量效关系同期对照,量效关系同期对照临床试验中，受试者,随机分配至几个剂量组之一，可设或不,设安慰剂组,进行量效关系同期对照临床试验是为了,确立剂量和效应（例如疗效）的关系。,也可用于发现不同治疗方案的差异。,多重同期对照,在一项临床试验中应用,1,种以上的对照,(,例如,同时应用安慰剂和活性药物对照,),同样，试验可应用多种剂量的试验药物和多,种剂量的活性药物，使用或不使用安慰剂,也可确立试验方案与标准方案的相对疗效,可能需要更大样本,外部对照,对照组包括非同一随机化试验的受试者,(,例,如,非同时随机化分组,),通常,对照组为早期（历史对照）参加其他,临床试验、文献记录详细的患者,由于缺乏随机化和盲法导致无法消除偏倚，,限制了其应用,前瞻性要求,重复,单个试验：样本大小计算,同类临床试验开展,2,个试验,样本量大小的计算细节,见后续内容,随机化,随机化细节,见后续内容,随机抽样,统计分析模型的前提,研究总体中每一单位等可能进入研究样本,随机化分组,受试者等可能地被分配到特定处理组,总体,样,本,代表性样本,谢谢大家！,结 语,