医学应激和疾病医学知识宣讲专题课件.ppt

临床医学专业八年制卫生部规划教材,病理生理学,第,2,版,应激和疾病医学知识宣讲,一、应激的概念,第一节 概 述,应激,（,stress),物理学上称应力，指作用于物体引起物体变形的单位面积的力。,目前认为，应激是机体在受到内外环境因素及社会、心理因素,(,统称为应激原,),刺激时所出现的非特异性全身性适应反应，也称应激反应,（,stress response),。,根据对机体影响的程度分为：,生理性应激,：指应激原不十分强烈且作用时间较短的应激，是机体对轻度和短暂的内外环境变化及社会心理刺激的一种重要防御适应性反应,(,如体育竞赛、职业竞争、考试等,),。,病理性应激,：指应激原强烈且作用时间持久的应激,出现机体应激反应（如休克、大面积烧伤、过度焦虑、事业重挫和丧失亲人等）,。,根据应激原的性质分为：,躯体应激,（,physical stress,）,：由理化因素和生物因素引起。,心理应激,（,psychological stress,）,：由心理、社会因素引起。,良性应激与劣性应激。,人类应激反应表现在分子、细胞、整体乃至精神等多个水平，体现了生物、心理、社会的整体模式。,应激属于双刃剑，既抗损伤又能致病。,应激经历了从整体到细胞分子水平，从躯体应激到心理应激的研究过程。,Walter Cannon (1871,1945),美国生理心理学家,20,世纪,2030,年代，,Cannon,等从动物实验来研究应激时交感神经的兴奋，提出高等生物在紧急状态下依靠交感神经兴奋来维持机体内环境的稳定。他称之为紧急反应,（,emergence reaction,），,其代表作有：,Cannon W:Science,，,78,（,2012,）：,43-48,，,1933,Hans Selye,（,19071982,）,加拿大生理学家,20,世纪,3040,年代，,Hans Selye,研究了实验动物在创伤、寒冷、高热及毒物等作用下的变化，指出下丘脑,-,垂体,-,肾上腺皮质反应是应激的主要特征，并提出了应激的非特异性反应学说。,其代表作有：,Selye H:Nature,138:32,1936.,凡能引起应激反应的各种刺激因素称为应激原。,种类：,1.,外环境因素,2.,内环境因素,3.,心理、社会因素,高热、寒冷、射线、噪声、强光、低氧、病原微生物及化学毒物、空间不适、搬迁等,各种疾病折磨与内环境紊乱,二、应激原,（,stressor,）,工作紧张、不良人际关系、离婚、丧偶、愤怒、恐惧、焦虑等,10,Psychological and Social factors,Stress may lead to,stress-associated diseases(Case 1),.,strain by work,poor interpersonal relationship,emotional,responses,1979,年,美国华盛顿大学医院精神病专家,Holmes,等通过对,5000,多人进行社会调查和实验所得资料编制了社会再适应评定量表。,LCUlife change units,(,生活变化单位）,LCU,患病比例,不患病,心理应激与心身疾病的关系,应激反应强度不单决定于应激原的强度，还与个体对应激情境的认知与评估、心理应对方法、既往适应经验、个性、社会支持等因素有关。,第二节 应激的机制,一、神经内分泌反应与一般适应综合征,二、急性期反应,三、细胞反应,一、神经内分泌反应与一般适应综合征,（一）蓝斑,-,交感,-,肾上腺髓质系统,发生快速反应,1.,中枢整合部位主要位于脑桥蓝斑,；,2.,中枢效应主要是引起兴奋、警觉、紧张、焦,虑等情绪反应；,3,.,外周效应主要表现为血浆中儿茶酚胺浓度的,迅速升高,。,杏仁复合体、海马、边缘皮质、新皮质,脊髓侧角,调节交感神经张力,主要中枢整合部位,中枢效应：引起兴奋、警觉、紧张、焦虑等情绪反应,应激时蓝斑,-,交感,-,肾上腺髓质系统的兴奋,去甲肾上腺素,（交感神经末梢）,肾上腺素,（肾上腺髓质）,血液系统,心血管系统,呼吸系统,物质代谢,血液黏滞度增高,心肌收缩性加强,心率增快，外周阻力增加，血液重分布,支气管扩张,代谢率增强、血糖利用增加,外周效应：儿茶酚胺的升高及其意义,刺激中枢神经系统的兴奋和警觉,提高心输出量和血压,改善肺泡通气，提高氧供,保证心、脑和骨骼肌的血供,增加能量供给,影响其他激素的分泌：,适应代偿意义,对机体的不利影响,(1),紧张、焦虑、抑郁、愤怒等情绪反应；,(2),腹腔内脏器官缺血；,(3),外周小血管的长期收缩导致血压升高；,(4),血液黏滞度增高，促进血栓形成；,心肌耗氧量增加。,（二）下丘脑,-,垂体,-,肾上腺皮质轴（,HPA,）强烈兴奋,1.,结构基础：下丘脑的室旁核（,PVN,）、,腺垂体、肾上腺皮质；,2.,下丘脑室旁核释放的,CRH,产生明显的中,枢效应；,3.HPA,轴兴奋的外周效应主要由糖皮质激,素（,GC,）引起。,HPA,结构基础,室旁核,外周效应,应 激,GC,CRH,ACTH,中枢效应,正常：,2537mg/d,应激：,100mg/d,抑郁、焦虑及厌食等情绪行为改变,基本效应,GC,升高的防御代偿意义,促进血糖升高,（促进蛋白质分解及糖原异生，减少糖利用）,保证脂肪动员,（允许儿茶酚胺和胰高血糖素作用）,提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性,稳定溶酶体膜,抗炎症作用,（抑制促炎介质的生成和释放）,允许作用,(1),抑制免疫反应,(2),抑制生长发育,(3),抑制性腺轴,(4),抑制甲状腺轴,(5),行为改变,慢性应激后多种细胞因子及炎症介质生成减少，免疫力下降，易并发感染。,GC,可抑制,TRH,及,TSH,的分泌，并阻碍,T4,在外周转化为活性更强的,T3,。,GC,促性腺素释放激素,(GnRH),、黄体生成素,(LH),的分泌减少，性细胞对上述激素产生抵抗,性功能减退，闭经，哺乳期妇女泌乳停止、溢乳综合征等,GC,持续增高对机体的不利影响,抑郁症、异食癖及自杀倾向,CRH,生长激素减少,GC,靶细胞对胰岛素样生,长因子,(ICG-1),产生抵抗,生长发育迟缓，伤口愈合不良等,名称,分泌部位,变化,作 用,内啡肽,腺垂体,镇痛,(,分娩？,),，抑制交感,-,肾上腺髓质过度兴奋，抑制,ACTH,及,GC,的过多分泌,胰高血糖素,胰岛,细胞,促进糖原异生和肝糖原分解,胰岛素,胰岛,细胞,血糖,（妊娠糖尿病？）,ADH,下丘脑（室旁）,保水，维持血容量,生长激素,腺垂体,急性,慢性,升高血糖，保护组织,醛固酮,肾上腺球状带,保,Na,+,，维持血容量,（三）其他神经内分泌变化,应激时,其他,激素变化及其适应代偿意义,应激时，除了交感神经的激活外，还存在副交感神经的激活。腹泻、出汗和排尿,。（肠激惹综合征的发生机制）,（四）一般适应综合征,（,general adaptation syndrome,GAS,）,由,Hans Selye,于,30,年代提出。指由各种有害因素引起，以神经内分泌变化为主要特征，具有一定适应代偿意义，并导致机体多方面紊乱和损害的非特异反应，又称全身适应综合征。所涉及的关键器官是肾上腺。,警觉期,(alarm stage),抵抗期,(resistance stage),衰竭期,(exhaustion stage),（,1,）机体防御机制快速动员,持续时间短,（,2,）交感,-,肾上腺髓质系统兴奋为主,(1),糖皮质激素分泌增多为主,(2),增强机体的抗损伤作用,(3),免疫系统开始受到抑制,（,1,）虽肾上腺皮质激素增高，但,GC,受体数量和亲和力均下降,（,2,）内环境失调，出现器官衰竭,GAS,是对应激反应的经典描述，体现了应激反应的全身性及非特异性；,其主要理论基础是应激时的神经内分泌反应；,GAS,对于应激的描述尚不够全面，有待补充完善。,二、急性期反应,（,acute phase response,APR,）,急性期反应蛋白,（,acute phase protein,APP,）,负急性期反应蛋白,感染、炎症、创伤、烧伤、手术等应激原均能引起人和动物血清中某些蛋白质迅速升高，这种反应称为急性期反应,白蛋白，前白蛋白，运铁蛋白等,分泌型蛋白,几种重要的急性期反应蛋白,1.,抑制蛋白酶活化,2.,清除异物和坏死组织,3.,抑制自由基产生,4.,其他作用,CRP,1,抗胰蛋白酶，,1,抗糜蛋白酶及,2,巨球蛋白等,APP,的生物学功能,抗体样调理作用,激活补体经典途径,促进吞噬细胞功能,抑制血小板磷脂酶，减少其炎症介质的释放,在损伤的,68,小时内，血清,CRP,量迅速升高，在,48,72,小时达高峰,C,反应蛋白,（,C-reactive protein,CRP,）,1.,抑制蛋白酶活化,2.,清除异物和坏死组织,3.,抑制自由基产生,4.,其他作用（,修复和吞噬,）,铜蓝蛋白,血清淀粉样蛋白,A,、纤维连接蛋白,APP,的生物学功能,三、细胞反应,（一）热休克反应与热休克蛋白,（二）冷休克反应与冷休克蛋白,（三）内质网应激,（四）基因毒应激,（一）热休克反应,（,heat shock response,HSR),1962,年，,Ritossa,首先发现当果蝇暴露于热环境后，其唾液腺多丝染色体上某些部位出现膨突（,puff,），提示这些区域中某些基因的转录被激活。,热休克蛋白,（,heat shock proteins,HSPs,）,在高温（热休克）或其他应激原作用下细胞所诱导生成或合成增加的一组蛋白质，,又称应激蛋白,(stress proteins,SPs),热休克蛋白的分类与功能,（,1,）应激原的多样性,（,2,）存在的广泛性,（,3,）结构的保守性,HSPs,的生物学特点,HSP,的诱导因素,N,C,ATP,酶结构域,基质识别结构域,倾向于与蛋白质的疏水基团结合,HSPs,的生物学功能,帮助蛋白质的折叠,(folding),、移位,(translocation),、复性,(renaturation),和降解,(degradation),等。,分子伴侣,(molecular chaperone),功能：,冷刺激引起 的细胞应激反应，称为冷休克反应,（,cold shock response,）,或冷应激,（,cold stress,）,。,细胞在中度冷应激过程中（在哺乳动物通常指,25,33,）所诱导表达的一类蛋白质称冷休克蛋白,（,cold shock proteins,，,CSPs,）,，,包括,CIRP,，,RBM3,和,KIAA0058,等。,（二）冷休克反应与冷休克蛋白,指导临床低温治疗：,心脏外科手术中的低温灌流,移植器官的低温贮藏,脑外伤的低温治疗,研究意义,（三）内质网应激,各种应激原作用于细胞后，通过诱发内质网腔中错误折叠和未折叠蛋白质的堆积以及,Ca,2,+,平衡紊乱而激活未折叠蛋白反应及细胞凋亡信号通路等内质网反应，称为内质网应激,（,endoplasmic reticulum stress,）,。,（四）基因毒应激,各种有害因素对生物机体基因组的损伤称基因毒应激,（,genotoxic stress,）,。,1.DNA,的损伤,1,）引起,DNA,损伤的主要因素：紫外线、电离辐射、高温、低温、烷化剂、多环芳烃、碱基类似物、病毒、真菌毒素、活性氧等,2,）,DNA,损伤的形式：碱基损伤（包括单碱基加合物、碱基改变和碱基缺失）、,DNA,交联和,DNA,链的断裂（包括单链断裂和双链断裂）,3,）,DNA,损伤的生物效应：突变或死亡,2.DNA,损伤的修复,DNA,损伤的检测点及其信号转导途径,人类细胞,DNA,损伤检测点的组成及其信号转导途径,第三节 代谢和功能变化,一、代谢变化,分解增加,合成减少,代谢率明显升高,应激原,交感肾上腺髓质,下丘脑垂体,肾上腺皮质,胰岛素,分泌,促糖,异生,促蛋白分解,儿茶酚胺,糖皮质激素,胰高血,糖素,生长激,素,糖原分解,葡萄糖利用,脂肪分解,负氮平衡,血糖增高,血浆脂肪酸,及酮体,应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化,应激性糖尿,应激性高血糖（病例分析,2,）,应激时,由于儿茶酚胺、胰高血糖素、生长激素和,GC,等促进糖原分解和糖原异生的激素分泌增多和胰岛素分泌相对不足引起的高血糖。,创伤性糖尿病,胰岛功能受损或机体组织细胞对胰岛素敏感性降低,心血管系统,主要由交感,-,肾上腺髓质系统介导：,心率，心肌收缩力，,CO,，,BP,，血液重分布,保证心、脑血液供应,心肌缺血、心率失常,二、功能变化,消化系统,典型变化：食欲减退,部分病例：食欲增加,（病例,3,）,应激性溃疡（病例,4,）,血液系统,急性应激：,PT,、,WBC,、凝血因子,慢性应激：贫血,免疫系统,急性应激,增强非特异性免疫反应，拔火罐疗效原理,慢性应激,抑制细胞免疫功能，,心理应激与肿瘤发生关系？（病例,5,）,机体免疫系统的功能受到,神经内分泌系统的调节,因子,基本作用,具体效应,糖皮质激素,抑制,抗体、细胞因子的生成，,NK,细胞活性,儿茶酚胺,抑制,淋巴细胞增殖,-,内啡肽,增强,/,抑制,抗体生成，巨噬细胞、,T,细胞的活性,加压素,增强,T,细胞增殖,ACTH,增强,/,抑制,抗体、细胞因子的生成、,NK,、巨噬细胞的活性,GH,增强,抗体生成，巨噬细胞激活,雄激素,抑制,淋巴细胞转化,雌激素,增强,淋巴细胞转化,CRH,增强,细胞因子生成,神经内分泌激素对免疫功能的影响,内分泌系统,1.,生长发育迟缓（心因性侏儒症，病例,6,）,慢性应激：,CRHGH,受抑,GC,靶组织对,IGF-1,产生抵抗性,GC,抑制甲状腺轴,2.,性腺轴受抑（病例,7,）,Case 5,There was a couple of twin boys in a family.The elder brother was treated well by his parents and grew up normally,but the young brother was seriously maltreated and became a psychogenic dwarfishness.,Q:Is there a relationship between being maltreated and disruption of growth?,Pathophysiology I-2,59,第四节 应激与疾病,应激性疾病,:,已明确由应激直接引起的疾病,应激相关性疾病,:,在应激状态下可能加重或加速发展的疾病,一、应激性溃疡,(,stress ulcer),1.,概念,指在严重创伤、感染、休克、脑血管意外等应激状态下出现的胃、十二指肠黏膜的糜烂、浅溃疡、出血。,发病率,80%,；,应激性溃疡患者中发生出血者为,30%40%,；,大出血者死亡率,50%,胃镜图片,急性胃黏膜病变,1.,黏膜缺血（基本条件,）,胃肠黏膜缺血 上皮细胞能量不足,碳酸氢盐和黏液不足 胃黏膜屏障破坏 胃酸从胃腔顺浓度进入黏膜,黏膜血流量减少，不能及时将胃酸运走 胃酸积聚在黏膜 损伤,发生机制,2.GC,分泌增多,抑制胃黏液的合成和分泌,使蛋白质的分解增加，合成减少，,从而使胃上皮细胞更新减慢，再生能力降低，消弱黏膜屏障功能。,3.,其他因素,十二指肠中的胆汁酸、溶血卵磷脂、胰酶返流入胃，损伤胃黏膜。,酸中毒时胃肠黏膜细胞中,HCO,3,-,减少，对黏膜内,H,+,的缓冲能力降低；,胃肠黏膜富含黄嘌呤氧化酶，缺血,-,再灌注时生成大量氧自由基，损伤胃肠黏膜。,二、心身疾病,以心理社会因素为主要病因或诱因的躯体疾病称为心身疾病,（,psychosomatic,diseases,）,。如高血压（病例,7,）、猝死（病例,8,）、斑秃、性功能障碍等。,在综合医院就诊的初诊病例中，有心身疾病占,1/3,。,随着医学模式的转变，心身疾病已受到广泛的关注。,三、应激相关性精神障碍,影响情绪和行为。慢性精神、心理应激引起海马区锥体细胞的死亡，从而导致记忆下降及愤怒、焦虑、抑郁等情绪反应。后者易导致攻击性行为反应、冷漠、自杀等消极行为反应（病例分析,9,）。,2.,功能性精神障碍：,（,1,）急性心因性反应（病例分析,10,）,（,acute psychogenic reaction,）,在急剧而强烈的心理社会应激原作用后，数分钟至数小时内所引起的功能性精神障碍。,精神运动性抑制或精神运动性兴奋,持续时间短，数天或一周内缓解,（,2,）,延迟性心因性反应,（病例,11,）,（,delayed psychogenic reaction,）,又称创伤后应激障碍,（,post-traumatic stress disorder,，,PTSD,）,指受到严重而强烈的精神打击（如经历恐怖场面、恶性交通事故、残酷战争等）而引起的延迟出现（数周或数月后）或长期持续存在的精神障碍。,主要表现：反复出现创伤性体验，做噩梦，易触景生情而增加痛苦；易出现惊恐反应。如心慌、出汗、易惊醒，不与周围人接触等。,多数可恢复、少数呈慢性病程，可长达数年之久。,（,3,）,适应障碍,：社会适应不良（战争恐惧症）,第五节 应激的处理原则,排除应激原，预防为主,GC,的应用，大剂量,补充营养，增强体质,心理治疗，针灸疗法,