重型地贫的诊断和治疗广州程.ppt

,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,|Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang,China|Sun Taiji|2013-8-31|Treatment of Thalassemia:From Global to China|Business Use Only,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,|Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang,China|Sun Taiji|2013-8-31|Treatment of Thalassemia:From Global to China|Business Use Only,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,|Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang,China|Sun Taiji|2013-8-31|Treatment of Thalassemia:From Global to China|Business Use Only,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,|Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang,China|Sun Taiji|2013-8-31|Treatment of Thalassemia:From Global to China|Business Use Only,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,重型地贫的诊断和治疗广州程,地中海贫血概述,地中海贫血中的铁过载及其危害,铁过载的诊断及监测,铁螯合治疗及祛铁剂,内容概要,地中海贫血为单基因遗传病,(single gene disorder),，属血红蛋白病,(hemoglobinopathy),范畴。,7%,世界人口携带血红蛋白病基因,(WHO),。,-,地中海贫血,：,1.5%,的世界人口,(,8-9,千万,),为,-,地贫携带者。每年,6-7,万,-,地贫纯合子,(,重型,-,地贫,),出生。是我国南方地区最常见的输血依赖性 遗传性溶血性贫血。世界范围内，具有临床表现的地中海贫血患者约,150,万。,地中海贫血,Yaish HM.2005.,地中海贫血在全球范围内的分布,Weatherall D,et al.Inherited Disorders of Hemoglobin.In:Disease Control Priorities in Developing Countries.2nd ed.New York:Oxford University Press;2006:663-80.Available from:,Weatherall DJ.Blood Rev.;26S:S3-6.,不同地区携带地中海贫血等位基因的人群比例（,%,）,地区,-,地贫,0,-,地贫,+,-,地贫,美洲,03,05,040,地中海东部,218,02,160,欧洲,019,12,012,东南亚,011,130,340,撒哈拉以南非洲,012,0,1050,西太平洋,013,0,260,随着移民的增加，西方国家地贫患病率呈上升趋势,-,和,-,地中海贫血,4,|Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang,China|Sun Taiji|-8-31|Treatment of Thalassemia:From Global to China|Business Use Only,中国地中海贫血的流行病学数据,本病好发于,长江流域以南,，尤以,贵州,、,四川,、,广西,、,广东,等省高发,80,年代一项在,60,万人群的异常血红蛋白病的调查提示,1,：,在,9,个省、市、自治区的,203913,人中检出,地中海贫血,217,例，检出率为,0.11%,在,13,个省、市、自治区的,361523,人中检出,地中海贫血,2406,例，检出率为,0.67%,19811984,年在贵州省调查的,18896,人中,地中海贫血,755,例，检出率为,4.69%,2,19801983,年广东省血液病协作组进行,253267,人血红蛋白病的普查中,调查,地中海贫血,141114,人，检出,1927,例,检出率,1.36%,3,Zhonghua Yi Xue Za Zhi.1983 Jun;63(6):382-5.,贵阳医学院学报,.1986,11(4),广东医学,.1985,6(1):4,5,|Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang,China|Sun Taiji|-8-31|Treatment of Thalassemia:From Global to China|Business Use Only,地中海贫血的遗传学,铁,链,非,链,血红素组,非,链,链,第,11,对染色体,第,16,对染色体,-,地中海贫血,：,第,16,对染色体上的,HBA1,、,HBA2,两个基因发生异常,-,地中海贫血,：,第,11,对染色体上的,HBB,基因发生突变,6,|Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang,China|Sun Taiji|-8-31|Treatment of Thalassemia:From Global to China|Business Use Only,-,地中海贫血的基因,/,临床类型,类型,基因缺失的数目（基因型）,珠蛋白链合成情况,临床表现,静止型,地贫,/,潜伏携带者（,+,地贫杂合子状态）,1,（,-/,）,链的合成略为减少,无,轻型,地贫,/,地贫性状（,+,地贫纯合子或,0,地贫杂合子状态）,2,（,-/-/,或,-/-/,）,有相当数量的,链合成,轻微低色素小细胞性贫血,中间型,地贫,/,血红蛋白,H,病（,0,和,+,地贫的杂合子状态）,3,（,-/-/,）,仅能合成少量,链，多余的,链即合成,HbH,（,4,）,轻至中度溶血性贫血、肝脾肿大、黄疸等,重型,地贫,/,血红蛋白,Barts,胎儿水肿综合征（,0,地贫的纯合子状态）,4,（,-/-/-,）,完全无,链生成；,胎儿期即发生大量,链合成,4,（,Hb Barts,）。,妊娠晚期或早产后数小时死亡（大多数死于胎儿水肿，,Hydrops fetalis,）,7,|Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang,China|Sun Taiji|-8-31|Treatment of Thalassemia:From Global to China|Business Use Only,-,地中海贫血的基因,/,临床类型,类型,基因突变（基因型）,珠蛋白链合成情况,临床表现,轻型,地贫,（杂合子疾病）,+,/,或,o,/,链的合成仅轻度减少,无通常无症状,或仅有轻度贫血,不需要治疗,中间型,地贫,（不同的遗传学特征）,+,/,+,或,o,/,+,病理生理改变介于重型和轻型之间,通常在儿童期的晚期发病,珠蛋白合成中度受损,贫血多为轻度,需要偶尔输血治疗。,重型,地贫,（纯合子疾病）,o,/,o,链生成完全或几乎完全受到抑制,出生后,6,到,9,个月发病,重度贫血,严重输血依赖。若未接受治疗，会造成生长迟缓、多器官功能障碍，甚至过早死亡,。,8,|Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang,China|Sun Taiji|-8-31|Treatment of Thalassemia:From Global to China|Business Use Only,一家多名地中海贫血患者,产前诊断,对高危孕妇（夫妻双方均为轻型地中海贫血或已育有地中海贫血患儿）,于孕,16,22,周抽取羊水或脐血,进行基因诊断，告知家长，,劝说流产淘汰重型地中海贫血胎儿。,重型地中海贫血的诊断,出现下列情况时应进行筛查：,家族史,小细胞低色素性贫血,黄疸,骨骼畸形,脾肿大,出生后早期出现症状,诊断：,外周血液检查,血红蛋白电泳,和,基因突变的分子生物学诊断,地中海贫血的遗传模式：,常染色体隐性遗传,12,|Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang,China|Sun Taiji|-8-31|Treatment of Thalassemia:From Global to China|Business Use Only,明显的骨骼改变,地中海贫血患者,正常人,脾肿大,脾肿大导致的腹部肿胀,血液检查,嗜碱性颗粒,靶状细胞,重型地中海贫血的诊断顺序,慢性进行性贫血、肝脾肿大,小细胞低色素性贫血,血红蛋白电泳,地贫基因分析,确诊为地中海贫血,地中海贫血的危害,以重症,地贫为例，,每名患儿一年输血及除铁治疗所需费用为,2,5,万元,按平均寿命,20,年计算，,200,例病人每年需新增医疗费,2,亿元。,给家庭、社会带来了极大的经济和精神负担。,重型地中海贫血的治疗策略,长期正规输血,长期正规祛铁治疗,基因治疗,干细胞移植,长期正规输血,和,祛铁治疗,是重型地贫患者,必不可少,的两种治疗措施！,脾切除术,多学科联合治疗并发症,对症支持治疗,Blood transfusion,输血,维持患儿正常的生长发育,改善慢性低氧血症,改善,/,抑制代偿性的骨髓增生（红骨髓扩张）,改善,/,缓解高血容量状态,改善,/,缓解骨改变,减少髓外红细胞生成,缓解脾大以及脾功能亢进,减少,胃肠道对铁的吸收,输血治疗的目的,20,|Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang,China|Sun Taiji|-8-31|Treatment of Thalassemia:From Global to China|Business Use Only,规范化输血TIF治疗指南推荐（）,重症地中海贫血患者需终生规律输血治疗，通常每,2-5,周一次，,维持输血前血红蛋白（,Hb,）,90-105 g/L.,输血后,Hb,140-150 g/L.,重型地中海贫血：铁过载是重复输血后不可避免的一种结果,12 mg,1,单位,PRC,100125 mg,每日,损耗,*,PRC=,浓缩红细胞悬液,.,*,红细胞单位定义：在我国，,200 ml,全血分离的红细胞为,1 U,红细胞。,贫血导致的铁吸收过多,地中海贫血铁过载的发生,每,1,单位血液中含,200250mg,铁,一名体重为,60 kg,的地中海贫血患者每年接受,45u,血液，其铁的摄入量为,9g/,年,0.4 mg/kg,体重/天,此外,从肠道吸收的铁可达到,4 mg/,天,达到,1.5g/,年,10,20,次输血后可至铁过载,多次输血后必将导致铁过载,全血铁,“纯”红细胞,:1.16 mg/mL,铁,23,|Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang,China|Sun Taiji|-8-31|Treatment of Thalassemia:From Global to China|Business Use Only,地中海贫血概述,地中海贫血中的铁过载及其危害,铁过载诊断及监测,铁螯合治疗及祛铁剂,内容概要,恩瑞格唯一单药24小时控制LPI在正常范围,维持患儿正常的生长发育,每年使用225天足剂量DFO:确保去铁治疗目标达成,去铁胺去铁酮联合使用,中度铁过载:68.,LIC(mg Fe/g DW),地拉罗司：拥有全球最大样本量、最长随访时间的心铁有效数据的铁螯合剂,Ladis V et al.,链生成完全或几乎完全受到抑制,1983 Jun;63(6):382-5.,本病好发于长江流域以南，尤以贵州、四川、广西、广东等省高发,内分泌紊乱 生长障碍,随着移民的增加，西方国家地贫患病率呈上升趋势,脐血移植（Cord blood transplantation),内分泌紊乱 生长障碍,输血和祛铁治疗显著改善重型地贫患者的生存,不输血患儿的预期寿命：,5,岁,长期输血但未祛铁治疗者预期寿命：,20,岁,Courtesy of Antonio Piga,MD,University of Turin,Italy.,肝硬化,/,纤维化,/,癌症,糖尿病,内分泌紊乱,生长障碍,心脏衰竭,不育,铁过载,超出血清转铁蛋白结合铁的能力,NTBI,在血浆内循环,;,一些形式,NTBI(,例如,LPI),在组织内过量沉积,过量铁促进游离羟自由基生成，从而造成氧相关的组织损伤,不溶性的铁复合物在身体组织内堆积，终末器官毒性作用出现,过量铁在多种器官内堆积，导致器官损害,估计,40,岁的存活率,轻度铁过载,:85.6%,中度铁过载,:68.2%,重度铁过载,:28.9%,铁过载严重,程度,影响地贫患者的生存,P,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,.0,生存率,0,10,20,30,40,50,年龄,(,年,),Ladis V et al.,Ann N Y Acad Sci,2005:1054:445450,轻度铁过载,(4000,g/L),中度铁过载,(20004000,g/L),Borgna-Pignatti C et al.Ann N Y Acad Sci 2005;1054:4047,Ladis V et al.Ann N Y Acad Sci 2005;1054:445450,铁过载所致的心脏、肝脏损害和感染是,地贫患者重要的死亡原因,*,意外，肾功能衰竭，,HIV/AIDS,，家庭自身免疫性疾病，食欲减退，溶血性贫血和血小板减少,地中海贫血概述,地中海贫血中的铁过载及其危害,铁过载诊断及监测,铁螯合治疗及最新进展,内容概要,参数,正常,铁过载状态,轻度 中度 重度,LIC(mg Fe/g,DW,),7,15,血清铁蛋白,(ng/mL),1000 to 2500,转铁蛋白饱和度,(%),2050,50,T2*,心铁浓度,(ms),20,1420,814,0.4,用于评估铁过载的参数,发生并发症的风险增加,发生心脏疾病增加,LPI=labile plasma iron,Jensen PD,et al.Blood.2003;101:4632-39.Data from Jensen PD,et al.Blood.,2003;101:91-6.Olivieri NF,Brittenham GM.Blood.1997;89:739-61.,TIF,、意大利指南及中国共识关于,铁螯合治疗推荐一致,地中海贫血的临床治疗指南（,TIF,）,2007,1,中国铁过载诊治专家共识，,2011,意大利指南，,2008,当患者处于下列情况时推荐螯合治疗,:,输血状态,接受,1020,次输血,接受,1020,次输血,接受,10,次输血,血清铁蛋白,1,000,g/L,1,000,g/L,1,000,g/L,Emanuele Angelucci,et al.haematologica|;93(5)|741-52,祛铁治疗期间的动态监测,密切监测并尽可能准确评估患者铁负荷程度是确诊铁过载和制定有效铁螯合治疗方案的首要条件。,监测指标：,血清铁蛋白（,SF,）,肝铁含量（,LIC,）,R2,心肌铁含量，,T2*,每,3,个月或根据铁螯合剂使用情况动态监测，判断体内铁负荷并据此开始或调整螯合剂量甚至方案。当,SF1000 g/L,可暂停使用铁螯合剂,有条件时可定期（,1,次,/,年）进行,MRI,心脏,T2*,值，肝脏,R2,值检测，并定期对病人进行心功能评估,造血干细胞移植前及年龄大于,10,岁者如确有必要可肝活检检测,LIC,地中海贫血概述,地中海贫血中的铁过载及其危害,铁过载诊断及监测,铁螯合治疗及祛铁剂,内容概要,螯合剂有效治疗铁过载,螯合治疗的,治疗目标,完全螯合,24,小时控,制铁毒性,SF,维持,至,500-,1,000,g/L,储铁组织正常化,螯合剂的比较,一线治疗：,推荐：去铁胺,30-50mg/kg/d,，或者地拉罗司,20-30mg/kg/d,。定期复查血清铁蛋白，肝铁浓度或,T2,，以调整剂量。,一线治疗不耐受：,去铁胺或地拉罗司间进行转换，或换用去铁酮。,一线治疗效果不佳：,去铁胺去铁酮联合使用,去铁胺,24,小时持续皮下注射或静脉滴注单用或联合去铁酮每日服用强化治疗。,铁螯合剂的合理选择(TIF，),得斯芬,:,全球第一个上市的铁螯合剂,通用名：注射用甲磺酸去铁胺,(Desferrioxamine,，,DFO),。,1963,年应用于临床，历经时间考验。,疗效与剂量、输注时间密切相关：,2,0-60,毫克,/,公斤体重,/,天，根据血清铁蛋白水平进行调整，,5-7,天,/,周。,血清铁蛋白水平 得斯芬使用剂量,3000ug/L,40mg/kg/d,输注时间,8-12,个小时,皮下注射泵的使用提高得斯芬治疗依从性,注射部位,皮下注射泵,0,25,50,75,100,10,15,20,25,Survival(%),Age(years),规范去铁患者,不规范去铁患者,每年使用,225,天足剂量,DFO:,确保去铁治疗目标达成,Brittenham GM,et al,.,N Engl J Med,1994;331:567573.,Massachusetts Medical Society,with permission,剂量和使用频率是影响得斯芬铁螯合治疗效果的重要因素,存活,0,60,80,40,20,100,0,28,24,20,16,12,8,4,32,36,40,Years,300,3,65,225,3,00,150,2,25,75,1,50,0,7,5,DFO,天数,/,年,Nick H,et al,.,Curr Med Chem,2003;10:10651076.,通用名：地拉罗司分散片,125mg/,片，,28,片,/,盒,三齿*铁螯合剂,每天服用一次,对铁具有高度特异性,2:1,螯合,螯合复合物主要通过粪便排出,尿液排出,10%,恩瑞格,：,24,小时全身去铁,的口服铁螯合剂,*在结合口袋中有,3,个极性相互作用位点,.,恩瑞格唯一单药,24,小时控制,LPI,在正常范围,Zanninelli G et al.Br J Haematol ;147:744751.,去铁酮,(75 mg/kg/,天，每天三次口服,),DFO(40 mg/kg/,天,),恩瑞格,(30 mg/kg/,天，每天一次,),阴影部分是指,LPI,的正常范围,40,名接受不同螯合治疗的地贫患者,，每,2,小时采取血样测定,LPI,数值一次，在上午,8,点开始（,0,小时），直到,8,点至,10,点，试验结束于翌日上午,8,时（,24,小时）,地拉罗司有效减低,-,地贫患者的心脏铁负荷,Study 2409,Pennell DJ et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),Nov ;116:4276.,0,20,40,60,80,100,120,患者比例,(%),治疗前,治疗后,36,月,T2*20 ms,T2*10 510 ms,地拉罗司：拥有全球最大样本量、最长随访时间的心铁有效数据的铁螯合剂,地拉罗司对儿童生长发育没有影响,Study,107,Kattamis C,et al,.ASH 2005,Blood,2005;106(11):abst 2692.,107,研究：,299,名小于,16,岁的患儿，,154,名,接受了恩瑞格治疗,二、造血干细胞移植治疗重型,地中海贫血,Hemopoietic stem cells transplantation,（,HSCT,）,for,thalassemia major),目前是唯一的根治方法,造血干细胞来源：亲缘或非亲缘,(Related or unrelated),同胞,HLA,全相合机率,1/4,非亲缘的无关供者,HLA,全相合机率为万分之一至十万分之一,骨髓移植（,Bone marrow transplantation),外周血干细胞移植（,Perpheral blood stem cells transplantation),脐血移植（,Cord blood transplantation),提高对地中海贫血的认识,做好宣传及预防,及时进行地中海贫血诊断,规则输血治疗,选择合适的铁鳌合剂,掌握造血干细胞移植适应征,心理治疗、家庭及社会支持,总结,每3个月或根据铁螯合剂使用情况动态监测，判断体内铁负荷并据此开始或调整螯合剂量甚至方案。,|Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang,China|Sun Taiji|-8-31|Treatment of Thalassemia:From Global to China|Business Use Only,出生后6到9个月发病,重度贫血,严重输血依赖。,掌握造血干细胞移植适应征,地拉罗司对儿童生长发育没有影响,通用名：地拉罗司分散片,Weatherall DJ.,地中海贫血中的铁过载及其危害,通用名：注射用甲磺酸去铁胺(Desferrioxamine，DFO)。,2000ug-3000ug/L 35mg/kg/d,胎儿期即发生大量链合成4（Hb Barts）。,轻至中度溶血性贫血、肝脾肿大、黄疸等,ASH 2005 Blood 2005;106(11):abst 2692.,|Novartis OBU Thalassemia TTT in Guiyang,China|Sun Taiji|-8-31|Treatment of Thalassemia:From Global to China|Business Use Only,仅能合成少量链，多余的链即合成HbH（4）,中度铁过载:68.,当SF1000 g/L可暂停使用铁螯合剂,Ladis V et al.,疗效与剂量、输注时间密切相关：,谢谢！,