质量风险管理在制药业的应用.ppt

,*,-,*,-,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,质量风险管理在制药业的应用,质量风险管理历程和背景,历程,2002年 FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法,2005年11月，ICH Q9 质量风险管理最终稿完成,2006年、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件,背景,社会对药品安全有效的质量要求不断提高,药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加,药监部门拥有的资源有限,政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念,工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式,2,历程和背景,ICH（国际人用药品注册技术协调会议）,国际药品监管和工业的协调沟通机制,六个主要成员：欧盟(EMEA为主)；欧洲药业协会(EPPIA)；卫生部(MHW)；制药厂协会(JPMA)；食品药品管理局(FDA)；药业研究和药厂协会(PHRMA),ICH近年颁布的文件，如 Q8药品开发；Q9质量风险管理和 Q10药品质量体系，从纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化,3,历程和背景,传统的欧盟药品审批和符合性监管（GLP，GCP，GMP）指导思想：强调符合法规和技术指南,指南体现的新指导思想：,倡导以科学和风险管理为基础的依法管理方法,突出质量源于设计的理念,鼓励企业在药物开发过程中通过采用科学方法和质量风险管理方法深入研究药品及其生产工艺以确定工艺设计范围、质量标准和质量控制策略；,建议企业建立涵盖药品整个生命周期的，应用GMP规范、Q8药品开发、Q9质量风险管理概念的药品质量体系Q10，从而保证实现药品设计规定的质量。,这些指南并非在现有法规之外提出新的强制要求。但对应用并符合上述指南所研发的产品的注册审批和生产监管，监管部门也应采用以科学和风险管理为基础的依法管理方法，以灵活处理审批和监督检查中的具体问题,4,殖，增加灭菌前微生物含量,关键中间控制IPC和成品检验结果统计,每批检查微生物含量，严格管理仓储条件,评估手套和环境监控结果恢复正常,生产质量系统员工队伍非常稳定,管理措施（工艺和关键设备偏差）,非最终灭菌产品无菌过滤后，产品必须在无菌条件下的A 级/B级背景，或B级/C级背景进行处理和灌装。,热交换器泄漏，导致热传递介质染菌,工艺变更中的质量风险管理,以科学为基础的系统而公开的决策方法,风险因素：灭菌程序的F0值偏低、二次污染,灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。,率从原先的24小时降低到48小,可能造成灌装机内出现微生物繁,氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时,产品逐瓶灯检，将有缺陷的产品剔除,年度灭菌前药液中的含菌量数据回顾,B级区污染风险太高否定了B级环境动态下能实现无菌，进行无菌操作的概念,A级下连续微粒监测，C级区每周监测,ICH Q9 质量风险管理,以科学为基础的系统而公开的决策方法,范围：供工业界和监管部门应用,以保护公众利益为根本目的,安全、有效、可获得性,以科学为基础,资源投入与风险级别相适应,通过公开透明的决策过程建立信任,5,质量风险管理的基本概念,质量风险,指质量危害出现的可能性和严重性的结合,质量风险管理,在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程,6,启动质量风险管理过程,风险识别,风险分析,风险评价,风险降低,风险接受,回顾风险管理过程,风险评 估,风险,控制,风险,回顾,不接受,质,量,风,险,信,息,交,流,质量风险管理过程的结果,质,量,风,险,管,理,工,具,质量风险管理的基本流程,7,重要环节风险评估,风险识别 指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”，以及可能的后果,风险分析 是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。,风险评价 是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别。,8,重要环节风险控制,风险控制,将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施，它重点关注：,质量风险是否在可接受水平之上？,可采取什么措施来降低或消除质量风险？,在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？,在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？,风险降低 系指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施。,9,重要环节风险回顾,风险回顾评审 对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程,10,质量风险管理工具,非正式工具以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行之有效，如：,质量审计,投诉处理,产品质量趋势分析,偏差处理，CAPA,正式管理工具在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险管理,11,Failure Mode Effects Analysis,FMEA（缺陷模式效应分析）,通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果,降低风险的方法针对各种缺陷模式,FMEA依赖对生产过程的深入了解,FMEA通过解析生产过程，将复杂问题简单化,FMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来,12,质量风险管理的应用范围,涵盖药品生命周期的全过程,质量管理体系,文件,培训,质量缺陷,产品质量回顾,变更控制,持续改进/CAPA,监管,研发,设备和设施,物料管理,生产及其计划,实验室管理和稳定性研究,包装材料和标签,13,应用实例,无菌保证体系,质量管理体系（质量回顾、偏差、CAPA、变更）,生产计划,厂房和环境,供应商审计计划,14,质量保证体系之无菌保证体系,无菌保证体系的两大构成部分（潜在风险）,无菌保证工艺,质量管理体系,15,无菌保证体系分解图,无菌保证缺陷的模式和原因,无菌保证体系,灭菌工艺,灭菌前微生物污染,灭菌执行过程,灭菌工艺验证,包装密封性,原料与内包材,生产过程,生产环境,至灭菌时间,质量管理体系,无菌保证工艺,设备与清洁,16,F,0,、污染菌与无菌保证值的关系,SALF,0,/D lgN,0,SAL:无菌保证值，无菌保证水平（微生物残存概率）的负对数,F,0,:灭菌工艺的标准灭菌时间,D：121度下污染菌的耐热参数,No：灭菌开始前的污染菌数,17,灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系,灭菌工艺,灭菌前微生物控制要求,类别,过度杀灭F,0,12,低，不必每批监控污染菌,最终灭菌工艺，无菌保证值6,残存概率F,0,8,高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准,F,0,5,m,CFU/m,3,A(层流台),3500,0,5.0m,0.5-5.0m,5.0m,A,3 500,0,3500,0,B,3 500,0,350 000,2 000,C,350 000,2 000,3 500 000,20 000,D,3 500 000,20 000,不作规定,不作规定,71,WHO GMP 1992,层流系统应均匀送风，水平风速约0.45m/s，垂直风速约0.3m/s，但具体数值应据设备类型而定。,为达到B、C和D级区的要求，每一房间的换气次数一般应不低于20次/小时，而且应有良好的气流型式和合适的过滤器(高效空气粒子过滤器)。,最终灭菌注射剂的灌装应在C级背景环境局部层流A级条件下进行。,非最终灭菌产品无菌过滤后，产品必须在无菌条件下的A 级/B级背景，或B级/C级背景进行处理和灌装。,After sterile filtration,the product must be handled and dispensed into containers under aseptic conditions in a grade A or B area with a grade B or C background respectively.,72,WHO GMP 2002（动态）,级别,b,空气样,CFU/m,3,沉降碟(,90mm,),CFU/4小时,c,接触碟(,55mm,),CFU/碟,5指手套,CFU/手套,A,3,3,3,3,B,10,5,5,5,C,100,50,25,D,200,100,50,73,WHO GMP 最新更新（动态）,级别,b,空气样,CFU/m,3,沉降碟(,90mm,),CFU/4小时,c,接触碟(,55mm,),CFU/碟,5指手套,CFU/手套,A,1,1,1,1,B,10,5,5,5,C,100,50,25,D,200,100,50,74,WHO GMP 最新,20m/s(指导值),B级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境,为了达到B、C、D级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室通常至少每小时换气20次，气流形式良好，并配有合适的高效过滤器。,无菌制备的产品的处理和灌装以及对外暴露的无菌设备的处理，应在B级区内局部A级条件下进行。,75,欧盟GMP（1997,2003),空气微粒标准与WHO GMP 相同2002，但2003版增加了A级区空气微粒连续监控的要求,级别,b,空气样,CFU/m,3,沉降碟(,90mm,),CFU/4小时,c,接触碟(,55mm,),CFU/碟,5指手套,CFU/手套,A,1,1,1,1,B,10,5,5,5,C,100,50,25,D,200,100,50,76,欧盟GMP（1997,2003),20m/s(指导值),B级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境,为了达到B、C、D级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。A,B,C区应配有合适终端过滤器，如高效过滤器。,2003版比1997版增加了A级区连续空气微粒监测的要求，并建议对B级区也进行连续监测,。,77,FDA无菌生产指南 2004,只有动态标准，无静态标准,78,FDA 2004,无菌操作区为ISO5,与无菌操作区直接相邻的环境至少为ISO7。（等同于动态的B级）,79,趋 势,B级区污染风险太高否定了B级环境动态下能实现无菌，进行无菌操作的概念,对无菌操作的保护的要求越来越强化,动态标准、监控取代静态标准,充分认识到：非最终灭菌产品的无菌保证很大程度上取决于无菌操作区污染微生物的概率，而该概率受其外围环境微生物污染状况的影响。,未完成压盖的产品，其密封是不完整的。,对最终灭菌产品的环境要求弱化,欧洲制袋/灌装连续化，暴露时间很短，A级条件为过度保护,80,结 论,欧美对核心区的标准和监控要求基本相同，WHO的标准略低。,良好的外围环境对保证核心区低污染概率有重要意义，从而对降低产品污染风险有重要意义。,实际检查中，欧盟不很关注是否达到静态标准,81,物料管理中的应用,欧盟企业通常采用供应商年度GMP风险评估方式，确定审计计划,政府监管部门、企业和原料生产商都乐意采用风险评估方式,目的：减少资源浪费,限于政府检查资源，要求QP代替政府评估原料供应商的GMP状态，签署,QP Declaration,82,年度原料供应商GMP评估表,分值,得分,生产工艺关键性,无菌原料药,-10,由基因转移有机体发酵或生产的原料药,-10,非基因转移物发酵,3,有机合成或从生物原料中萃取,6,无机合成,9,成盐沉淀,12,上次审计情况,过去2年内进行过审计,20,过去3年内进行过审计,16,从未审计,0,CAPA情况,未纠正的重要缺陷：0,5,未纠正的重要缺陷：1或2,3,未纠正的重要缺陷：3或4,1,未纠正的重要缺陷：5或更多,0,83,