药物开发过程中的晶型研究.ppt

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物开发过程中的晶型研究文档ppt,现代化学药物的发展历程,天然产物,及粗制剂,高纯度药物,手性药物,添加文字,单体化合物,制剂,海豹胎事件,晶型药物,晶型药物,晶体药物,1832,年俄国科学家乌勒,(F.Whler),首次发现固体化学物质的多晶型现象；,(,同质异晶,),国际上从,1980,s,年开始采取“药用晶型”专利保护和产品质量控制；,(,结构专利，晶型专利,),我国此项研究起步晚，与国外差距明显。目前,中国药典,仅对,2,个药品（甲苯咪唑，棕榈氯霉素）规定晶型检查,。,确定化合物是否存在多晶型现象后，应进一步对各晶型的工艺的操作，保证制备工艺中结晶条件的稳定。,规避专利等原因开发新晶型需要研究的内容,仅在原料药的晶型影响固体药物制剂的质量（通常考查制剂的溶出度、稳定性等）有影响时才可能开展药物制剂中原料药的晶型研究。,若各种晶型具有相同的表观溶解度或都易溶，一般不需制定API及制剂的晶型控制标准。,根据处方前评估数据，预测是否会发生工艺诱导的相变。,最终影响药品的质量可控性,原料药晶型研究应注意的几个方面,药品研发过程中在多晶型方面的考虑,申报的药物和对照药物的物理性质可以是不同的,其固态形式可以是改变的。,ANDA 是将新药申请(ANDA)中的动物实验、临床试验及生物利用度三项资料缩减为一项,一般仅提交生物等效性研究资料。,仿制药研发在多晶型方面的考虑,关于质量标准中晶型控制标准,仿制药研发在多晶型方面的考虑,以上的晶格结构，形成多,非预期的晶型出现和消失可能导致严重后果,使产品研发迟滞,商业生产中断。,药物晶型研究和药物固态研发在制药业的意义,目录,多晶型对药物质量的影响,药物多晶现象及相关问题,关于质量标准中晶型控制标准,药品研发在多晶型方面的考虑,非预期的晶型出现和消失可能导致严重后果,使产品研发迟滞,商业生产中断。,在制药工业中,一种疗效好的新晶型可以作为一个附加专利,延长原有药物的专利寿命。,找到优势性的新晶型，可以申请晶型专利保护，打破原研药公司的专利保护，提早将仿制药推向市场。,药物晶型研究和药物固态研发在制药业的意义,非预期的晶型出现导致严重后果,公司：雅培,药名：利托那韦（Ritonavir),剂型：胶囊,教训：1998年，晶型发生变化，药品退出市场，直接经济损失上亿美元,作为一个附加专利,延长原有药物的专利寿命,英国葛兰素公司的抗溃疡药雷尼替丁,(zantac),晶型,专利到期后又发现了目前作为药物使用的晶型,通过申请新的专利将其保护延长。,固 体,晶体,无定形,液晶,固 体,外部结构,/,形态,/,晶癖,内部结构,药物多晶型现象对药物药效的影响,确定化合物是否存在多晶型现象后，应进一步对各晶型的工艺的操作，保证制备工艺中结晶条件的稳定。,对于全新的药物，首先应系统全面的研究是否存在多晶型现象。,只有在少数情况下（需控制晶型但难以建立制剂其他指标与晶型之间的关系）才可能需要在制剂质量标准中制定晶型控制标准。,非预期的晶型出现和消失可能导致严重后果,使产品研发迟滞,商业生产中断。,仿制药应当有足够的稳定性并与原研药生物等效,药物开发过程中的晶型研究文档ppt,不能忽略结晶型辅料的相变及其对产品性质的影响。,最终影响药品的质量可控性,FDA对申报新药的分类办法及资料要求,通过比较自制品和已上市产品的理化性质，确保自制晶型与被仿制品晶型一致。,药物多晶型现象对药物稳定性的影响,只有在少数情况下（需控制晶型但难以建立制剂其他指标与晶型之间的关系）才可能需要在制剂质量标准中制定晶型控制标准。,多晶型对溶解度、溶出度和生物利用度/生物等效性的影响：多晶型对BA或BE的潜在影响。,无味氯霉素共有A，B，C 3种晶型及无定型，其中A型为无效晶型。,同一物质具有2 种或2 种,关于质量标准中晶型控制标准,仿制药应当有足够的稳定性并与原研药生物等效,药品研发在多晶型方面的考虑,大自然中的多晶型现象,雪花,金刚石和石墨,日常生活中的多晶现象,巧克力（可可脂）,什么是药物多晶型,同一物质具有,2,种或,2,种,以上的晶格结构，形成多,种晶型的现象称为多晶型,药物产生多晶型的因素,多晶型,形成因素,分子的构象、构型,结晶溶剂,搅拌,压力,降温速度,干燥,超声,研磨,湿度,固体化学物质和,化学成分,构象异构,构象异构（,conformational isomerism,）是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲（不是把键断开）而使得分子各原子或,原子团,在空间产生不同的排列方式的一种,立体异构,现象。有的文献中称旋转异构（,rotational isomerism,）。,多晶型的检测方法,常用的检测方法,固相核磁共振,光谱法,拉曼光谱,热分析,X-,射线衍射,粉末,X-,射线衍射,单晶,X-,射线衍射,差示扫描量热,热重分析,热台显微镜,红外光谱,多晶型现象影响到的物理性质,摩尔体积，密度,折射率,电导率，热导率,吸湿性,熔点，升华温度,熵焓,热容,自由能,蒸气压,溶解度,电子跃迁,振动跃迁,核自旋跃迁,堆积性质,热力学性质,光学性质,溶解速率,固态反应速率,稳定性,动力学性质,表面自由能,表面张力,晶习,/,晶癖,表面性质,硬度,拉伸强度,压缩性,流动性，混合性,机械性质,多晶型现象对药物质量的影响,影响原料药及制剂的制备,影响原料药及制剂的稳定性,影响制剂的溶出度及生物利用度,进而影响药物的制剂处方和加工工艺,最终影响药品的质量可控性,、安全性和有效性！,药物多晶型现象对药物性水分的影响,有无水物，一水合物和三水合物三种晶型。,药物多晶型现象对药物溶解度的影响,以晶型,I,为原料的胶囊溶出快于以晶型,II,为原料的胶囊。,药物多晶型现象对药物药效的影响,磺酸二甲嘧啶,I,型和,II,型晶体的溶解速度有显著差异，,II,型较,I,型吸收好。,药物多晶型现象对药物药效的影响,无味氯霉素共有,A,，,B,，,C 3,种晶型及无定型，其中,A,型为无效晶型。,药物多晶型现象对药物稳定性的影响,头孢哌酮钠有晶态和无定型之分，以典型的结晶性样品和无定型样品各,3,批，进行加速试验，结果无定型粉末,10d,含量下降,10,，而结晶性样品则下降,5,。,优势药物晶型,定义：药在固体化学药物存在多种晶型状态的情况下,其中稳定性符合药用要求、临床疗效最佳、安全性最高、最适合用于制备药品的晶型状态。,优势药物晶型具体的条件,优势药物晶型具备,的条件,药物制备工艺可实施性和质量可控制性,良好的生物学活性和临床治疗效果,晶型物质的稳定性,尼群地平有四种晶型：晶,型为优势晶型，生物利用度高且稳定，国产品为未进行晶型控制的混合物，以晶,型为主。,四种晶型：晶,型、晶,型为有效晶型，晶,型和晶,型为无效晶型。,无定型的特点,高分散性,高能状态,无定型药物的优缺点,在高能态的无定型状态，具有更高的溶出速率，更好的生物吸收，更好的临床疗效。,某些无定形粒子的密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚、吸湿性大、流动性差、弹性变形性强以及化学反应度等一系列制剂问题。,优点,缺点,无定型态在药物制剂中的应用,固体药物溶解性差，机体对药物的吸收差，血药浓度不能达到有效血药浓度，无法实现预期药效的药物。,需要快迅起效而控制疾病发展的口服固体药物剂型。,无定型研究就显得尤为重要了,无定型态在药物制剂中的应用,关于质量标准中晶型控制标准,是,否,需要定性控制标准,定量控制标准,原料药的制备过程中是否总是给出一种多晶型,主要依据,关于质量标准中晶型控制标准,若各种晶型具有相同的表观溶解度或都易溶，一般不需制定,API,及制剂的晶型控制标准。,按,BCS,分类系统区分药物的溶解性，有至少一种晶型属于低溶解性时应制定,API,的晶型控制标准。,对于制剂，热力学最稳定晶型一般不需在质量标准中制定晶型控制标准。若为亚稳定晶型，需关注制备及贮藏过程中可能发生的晶型转化,。,关于质量标准中晶型控制标准,制剂中辅料的干扰导致直接测定晶型有难度，一般建立溶出度等制剂质量检查指标与不同晶型之间的相关关系，间接反映难溶性药物可能影响制剂,BA/BE,的晶型比例改变。,只有在少数情况下（需控制晶型但难以建立制剂其他指标与晶型之间的关系）才可能需要在制剂质量标准中制定晶型控制标准。,关于质量标准中晶型控制标准,对溶解性差的药物，药物制剂的应用性能检测（如溶出度检测）通常可以对因多晶型比率改变而对生物利用度,/,生物等效性的影响提供足够的控制。只有在罕见情况下，建议确认药物制剂的多晶型特征。,药品研发过程中在多晶型方面的考虑,FDA,建议研发工作中的重点应考虑哪些在原料药制备、制剂制备、以及原料药及制剂贮藏过程中可能形成的晶型。,原料药晶型研究应注意的几个方面,难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，应对原料药的晶型进行研究。,对于全新的药物，首先应系统全面的研究是否存在多晶型现象。,确定化合物是否存在多晶型现象后，应进一步对各晶型的工艺的操作，保证制备工艺中结晶条件的稳定。,原料药晶型研究应注意的几个方面,采用该化合物目标晶型进行后续的药理毒理及临床试验。,如果开发研制已有国家标准药品和国外已上市的药品，首先要对文献和专利进行充分的调研，取得有关晶型方面的信息。通过比较自制品和已上市产品的理化性质，确保自制晶型与被仿制品晶型一致。,原料药晶型研究应注意的几个方面,如果不明确该产品上市晶型及是否存在晶型的选择性，一般可暂不考虑晶型问题。但应固定其制备工艺，保证自制品晶型稳定一致。,对有多晶型现象而没有晶型选择性的药物，一般不需要针对晶型进行质量研究。,对于有多晶型现象且有晶型选择性的药物，应进行晶型方面的质量研究，并在质量标准中增加晶型鉴别或纯度检查项目。,原料药晶型研究应注意的几个方面,根据化合物的自身特点，选择适宜的、具有专属性的晶型检测方法。,对有晶型选择性的药物，在稳定性的试验中也应设置晶型考察指标。,对防止尚不明确上市晶型及晶型选择性的药物，如果自制品的临床研究结果显示治疗不等效或生物不等效。在排除其它因素影响后应考虑是否晶型的影响。,制剂中原料药晶型研究应注意的几个方面,仅在技术可行的条件下开展下列针对制剂中原料药的晶型的研究。,仅在原料药的晶型影响固体药物制剂的质量（通常考查制剂的溶出度、稳定性等）有影响时才可能开展药物制剂中原料药的晶型研究。,通常制剂的性能测试（如溶出度测试）能够反映制剂中的原料药的晶型变化（如果溶出度没有变化，通常认为晶型没有发生变化）。,制剂过程中的相变,粉碎,干燥,原料药,制剂,压片,制粒,包衣,制剂过程中如何预测与避免相变的发生,对,API,和辅料的晶型和无定型，及其相互转化机制和过程有个充分的认识。,选择,API,晶型时，综合考虑其理化性质、生物药剂学性质和工艺性质。,允许的条件下，尽量选择多晶型少的,API,。,不能忽略结晶型辅料的相变及其对产品性质的影响。,根据处方前评估数据，预测是否会发生工艺诱导的相变。,仿制药的活性成份必需与原研药相同,1,2,3,仿制药生物等效性及稳定性得到充分的试验研究证实，主药的晶型也可以和原研不同,仿制药应当有足够的稳定性并与原研药生物等效,仿制药研发在多晶型方面的考虑,FDA,批准上市的晶型与原研不同的药品,对制备工艺的影响,对,BA/BE,的影响,对稳定性的影响,新晶型,规避专利等原因开发新晶型需要研究的内容,药物多晶型研究规范,多晶型研究规范,共晶指导原则,ICH-Q6A,FDA-ANDA,多晶型,研究指导原则,FDA,对固体晶型药物是按照简化新药申请,(abbreviated new drug app lication,ANDA),的申请程序进行管理,.,ANDA,是将新药申请,(ANDA),中的动物实验、临床试验及生物利用度三项资料缩减为一项,一般仅提交生物等效性研究资料。,FDA,对一般的简化新药申请,要求必须提供相应的资料,以证明该药与其原创药或参照药物,(RLD),是药学等效和生物等效,以保证药物的治疗效果等同于,RLD,。,另外,还需证实说明书内容适当,且生产符合现行药品生产质量管理规范,(GMP),要求。,FDA,对申报新药的分类办法及资料要求,FDA,对医药生产企业的指导性意见,固体药物多晶型与“同一种”物质的问题,FDA,的法规要求,对于简化申请的药物,申请人无需证明研究的晶型药物和,RLD,的活性成分表现同样的物理特征,也无需证明药物的固态形式未发生改变。,注：,申报的药物和对照药物的物理性质可以是不同的,其固态形式可以是改变的。,证明新晶型药物与,RLD,具有生物等效性,一旦申请人证明研究的新晶型药物与,RLD,生物等效,具有足够的稳定性,使用说明适当,能够按照,GMP,要求生产,新晶型的药物就会被批准。,ANDA,关于固体药物多晶型的一般原则,多晶型对溶解度、溶出度和生物利用度,/,生物等效性的影响：多晶型对,BA,或,BE,的潜在影响。,多晶型对药品可制造性的影响：提交的药品能够可重复性生产。,多晶型对稳定性的影响：证明提交的药品具有足够的化学稳定性。,