适应性免疫应答的特点.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,适应性免疫应答的特点,机体受抗原刺激后,体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。,免 疫 应 答,(immune response,Ir),复习,B,细胞介导的体液免疫应答,T,细胞介导的细胞免疫应答,免疫应答的基本过程,复习,免疫应答的类型,天然免疫应答（非特异性免疫应答）长期种系发育、进化而成,获得性免疫应答（,特异性免疫应答,）后天接受抗原刺激产生,复习,*,免疫应答的特异性,*免疫应答的获得性,*免疫应答的排他性,*免疫应答的记忆性,*免疫应答的多样性,*免疫应答的转移性,*免疫耐受性,适应性免疫应答的特点：,免疫应答特异性的表现：,免疫应答特异性的本质,TCR,、,BCR(Ig),特异性识别抗原多肽，从而,导致特异性,T,、,B,细胞克隆激活,，即一种,TCR,或,BCR,仅能识别一种抗原分子。,因此，,TCR,和,BCR,（,Ig),多样性,是保证机体对多种多样抗原产生特异性应答的分子基础。,*BCR,、,TCR,基因结构,*,BCR,、,TCR,基因重排,*,BCR,、,TCR,多样性的机制,BCR,、,TCR,多样性及其分子基础,组成,TCR,和,BCR,的每条肽链均由可变区（,V,区）和恒定区（,C,区）组成，分别由分布于不同染色体的多个不连续基因片段所编码。,*,BCR,胚系基因结构及其多样性,*,TCR,基因结构及其多样性,BCR,、,TCR,基因结构,（,30,）,（,50,）,抗体类别转换,BCR,基因结构及其多样性,返 回,肽链 染色体定位 基因片段及排列,l,22,号长臂,V30-(J-C)7,k,2,号短臂,V50-J5-C,H 14,号长臂,V65-D30-J6-C9,(5-,m,、,d,、,g3,、,g1,、,a1,、,g2,、,g4,、,e,、,a2-3,),上述基因的随机排列组合，使,Ig,的数目达,10,11,以上。,100,100,2,2,TCR,基因结构及其多样性,肽链 染色体定位 基因片段及排列,a,14,号长臂,V100-J100-C,b,7,号长臂,V57-(D-J7-C)2,g,7,号短臂,V3-(V-J-C)3-(C-,J-V)2,d 14,号长臂,V5-D2-J6-C,上述基因的随机排列组合，使,TCR,的数目达,10,15,10,18,*BCR,、,TCR,基因结构,*,BCR,、,TCR,基因重排,*,BCR,、,TCR,多样性的机制,BCR,、,TCR,多样性及其分子基础,V/D/J/C,基因群中各选择一个片段，组成单个,Ig,的编码基因，再转录翻译成功能性,Ig,。,BCR,基因重排：,胚系,B,细胞,胚系,B,细胞,V,H,基因,(D-J,V-DJ,),重排,轻链基因,(V/J),重排（先是,k,，重组失败，,l,基因重排）,转录为初始,RNA,RNA,剪接,VDJ,或,VJ,基因,与,C,基因连接，形成,mRNA,翻译为重链和轻链,以二硫键组合成,Ig,（一）,BCR,基因重排,免疫球蛋白基因重排,a,（,g,）链,V/J,基因重排,b,（,d,）链基因,V/D/J(/C,b,),重排；,C,基因编码,TCR,的,C,区、胞外区和跨膜区,重排顺序：,前,T,细胞,TCR,b,链的,D-J,连接,DJ-V,b,连接,a,链的,V/J,重排,各自与,C,片段连接,（二）,TCR,基因重排,TCR,基因重排示意图,D,J,重排,V-J,重排,V-DJ,重排,*BCR,、,TCR,基因结构,*,BCR,、,TCR,基因重排,*,BCR,、,TCR,多样性的机制,BCR,、,TCR,多样性及其分子基础,BCR,多样性的机制,1,、组合多样性：,2,、连接多样性,3,、体细胞高频突变,肽链 组合多样性 连接多样性,V,H,V,H,65 x D,H,30 x J,H,6=11700,V,k,V,k,50 x J,k,5=250,V,l,V,l,30 x J,l,4=120,L 250+120=370,H+L 2.5 x 10,8,3 x 10,7,总计,10,14,1,、组合多样性：,指,Ig,基因产生于众多,V,、,D,、,J,、,C,基因片段的排列组合。,2.,连接多样性：,发生于胚系基因,Ig,基因在,V-D-J,重排过程中可出现不同的连接点以及同一连接点上可发生核苷酸缺失、插入和倒转。,3.,体细胞高突变造成的多样性：,成熟,B,细胞在受到抗原刺激后，在生发中心发生体细胞高突变，多发生在,Ig,的,CDR,区，若干核苷酸替换突变，利于提高抗体与抗原的亲和力。此过程称抗体亲和力成熟。,（二）,TCR,多样性产生的机制,组合造成的多样性：,TCR V,与,J,基因片段多于,BCR,，如发生,V/D/J,无效重排后，还可再行重排，从而增加了有效重排的机会；,连接造成的多样性：,N,区插入多于,BCR,，,a,链,V-J,片段、,b,链,V-D,、,D-J,之间都有,N,插入;而,BCR,则只有重链才有,N,插入；,没有体细胞高频突变。,多样性机制,a b g d,V 70 52 10 7,D 0 2 0 2,J 61 13 2 2,组合多样性,4.3x10,3,1.4x10,3,20 28,N,序列插入,5.5x10,3,3.0 x10,7,5.5x10,3,1.6x10,11,V,区基因数,5.8x10,6,6x10,2,连接多样性,2x10,11,10,13,总 计,10,18,10,15,TCR,多样性产生机制,动画片,:BCR,和,TCR,的产生,*,免疫应答的特异性,*,免疫应答的记忆性,*免疫耐受性,主 要 内 容,免疫应答的记忆性,概念：,机体对抗原产生初次应答后，所接受的活化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生应答。,生物学意义：,对机体抵抗病原体多次入侵有重要意义，是预防接种的免疫学基础。,免疫记忆的物质基础：,记忆,T/B,细胞,记忆,T/B,细胞的产生,T,记忆细胞特征,更易激活，所需抗原浓度较低；,对协同刺激信号的依赖性较,Tn,低；,分泌的,CK,更多，且对,CK,更敏感；,Tn,寿命短，,Tm,寿命长,表达更多的,CK(IL-15),维持其生存；,记忆,CD8,+,T,细胞的维持无需,CD4,+,T,细胞辅助。,B,记忆细胞特征,Bm,再次受到抗原刺激，其数量增长为,Bn,的,10,100,倍；,产生抗体的量及其亲和力增高；,抗体,类型转换,，,Bm,表达膜,IgG,、,IgA,、,IgE;,抗原递呈能力增强：,Bm,表达,MHCII,类分子较,Bn,高，,BCR,亲和力；,FDC,表面捕获的,IC,是维持,B,细胞记忆的重要分子基础。,5 x 108 3 x 107,*自身反应性淋巴细胞克隆忽视,C基因编码TCR的C区、胞外区和跨膜区,Activation-induced cell death,*激活Ts细胞，抑制体液免疫应答。,*BCR、TCR多样性的机制,VH VH65 x DH30 x JH6=11700,*BCR胚系基因结构及其多样性,总计 1014,动 画 演 示 T 细胞的选择过程,Clonal deletion:,BCR、TCR多样性及其分子基础,*动物的种属和品系（遗传）,*自身反应性淋巴细胞克隆清除,翻译为重链和轻链,Germinal center reaction,*,免疫应答的特异性,*免疫应答的获得性,*免疫应答的排他性,*免疫应答的记忆性,*免疫应答的多样性,*免疫应答的转移性,*免疫耐受性,特异性免疫应答的特点：,*,免疫耐受的概念及特性,*免疫耐受的诱导条件,*免疫耐受形成机制,*研究免疫耐受的意义,免疫应答的耐受性,免疫耐受现象的发现,Medawar,胚胎诱导耐受实验,(1953,年,),免 疫 耐 受,(Immune tolerance),指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性弱应答或无应答状态。,免疫抑制、免疫缺陷,无抗原特异性，对所有抗原均呈无应答或低应答。,免疫原,耐受原,免疫原,免疫原,免疫反应,+,4-6,周,4-6,周,7-14,天,7-14,天,免疫正应答,免疫负应答,免疫正应答和免疫耐受的异同,免疫正应答 免疫耐受,抗原刺激 需要 需要,潜伏期 有 有,抗原特异性,+,免疫记忆,+,免疫反应 强 无或弱,效 应 排斥异己 保护自身,*,免疫耐受的概念及特性,*免疫耐受的诱导条件,*免疫耐受形成机制,*研究免疫耐受的意义,免疫应答的耐受性,（一）抗原方面,1.,抗原的性质,耐受原：小分子、可溶性、单体、,免疫原：大分子、颗粒性、聚合体,2.,抗原剂量,T I,抗原：高剂量,B,细胞耐受,TD,抗原：高剂量,T,、,B,细胞耐受（高带耐受）,低剂量,T,细胞耐受（低带耐受）,不同剂量抗原诱生免疫耐受示意图,抗体水平,100,合适剂量,BSA,初次免疫小鼠之抗体水平,再次,BSA,刺激剂量,3.,抗原免疫途径,静脉注射,/,口服,腹腔注射,皮下,/,肌肉注射,4.,其他因素,是否用佐剂等,（一）抗原方面,*,免疫系统的成熟程度（年龄）,胚胎期 新生期 成年期,*动物的种属和品系（遗传）,大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类,*机体生理状态,用,免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。,（二）机体方面,*,免疫耐受的概念及特性,*免疫耐受的诱导条件,*免疫耐受形成机制,*研究免疫耐受的意义,免疫应答的耐受性,*,中枢性免疫耐受,胚胎期免疫系统未成熟的,T,、,B,细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。,*外周性免疫耐受,成熟的,T,、,B,细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。,自身免疫耐受的机制,胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。,中枢免疫耐受：克隆清除学说,（,clonal deletion theory,）,中枢免疫耐受,克隆清除机制（阴性选择）,自身反应性,T,、,B,细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其,TCR,及,BCR,分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽,-MHC,分子,/,自身抗原肽呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆清除。,动 画 演 示,T,细胞的选择过程,胸腺微环境,阳性选择,阴性选择,外周免疫耐受,自身反应性,T,及,B,细胞逃避中枢耐受的原因,胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器官的组织特异性抗原或机体成熟后表达的抗原；,自身抗原表达水平太低或与,TCR/BCR,的亲和力低。,轻链基因(V/J)重排（先是k，重组失败，l基因重排）,*自身反应性淋巴细胞克隆清除,动画片:BCR和TCR的产生,此过程称抗体亲和力成熟。,前T细胞TCR b链的D-J连接DJ-V b连接,分泌的CK更多，且对CK更敏感；,Germinal center reaction,免疫耐受 克隆清除学说 低带耐受 高带耐受 中枢耐受 外周耐受,*研究免疫耐受的意义,*BCR胚系基因结构及其多样性,*免疫应答的排他性,胚胎期 新生期 成年期,动 画 演 示 T 细胞的选择过程,TCR基因重排示意图,*研究免疫耐受的意义,T记忆细胞特征,抗原刺激 需要 需要,胚系B细胞VH基因(D-J V-DJ)重排,*免疫应答的记忆性,外周免疫耐受机制,*,自身反应性淋巴细胞克隆清除,*,自身反应性淋巴细胞克隆失能,*自身反应性淋巴细胞克隆忽视,*自身反应性淋巴细胞克隆抑制,Clonal deletion:,Activation-induced cell death,返 回,T cell anergy,缺乏,Th,细胞的辅助,返 回,B,细胞耐受,T,细胞,耐受与,B,细胞耐受的主要区别,T,细胞耐受,B,细胞耐受,耐受原,TD,抗原,TD,、,TI,抗原,抗原剂量 高或低 高,诱导时间 较短,(24h),较长,(1-2,周,),持续时间 较长,(,数月,),较短,(,数周,),耐受的形成 较易 较难,耐受的完全性 多为完全耐受 多为部分耐受,独特型和抗独特型网络,1.,特异性抗体（或,TCR,、,BCR,）可变区具有不同于其他抗体（或,TCR,、,BCR,）的独特型表位，可刺激机体产生抗独特型抗体。,2.,独特型及抗独特型抗体在体内形成复杂的网络系统，其在免疫调节中发挥重要作用。,3.,独特型,/,抗独特型网络启动耐受的机制：,*封闭,TCR,和,BCR,独特型决定簇；,*激活,Ts,细胞，抑制体液免疫应答。,独特型和抗独特型抗体,抗独特型抗体诱导的免疫耐受,*,免疫耐受的概念及特性,*免疫耐受的诱导条件和形成机制,*,免疫耐受的建立、维持和终止,*研究免疫耐受的意义,免疫应答的耐受性,*,耐受原的持续存在是最重要的因素,*,免疫系统的成熟程度,*,免疫抑制剂的应用,免疫耐受的维持,*,耐受原的清除,*,自身抗原结构发生改变,*隐蔽抗原的释放,*交叉抗原的侵入,免疫耐受的终止,免疫耐受的生物学意义,免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非己的基础，即免疫系统在建立对自身抗原耐受的基础上，才能识别并排斥异己抗原，从而维持自身环境的稳定。,免 疫 耐 受,超敏反应,自身免疫病,移植排斥,反应,某些感染,肿 瘤,免疫耐受的临床意义,+,-,思考题：,1,、名词解释：,免疫耐受 克隆清除学说 低带耐受 高带耐受 中枢耐受 外周耐受,2,、试述免疫耐受维持与终止的条件,3,、,T,、,B,细胞形成耐受有何特点,4,、简述影响免疫耐受形成的主要因素,人,TCR,胚系基因结构示意图,人免疫球蛋白重链和轻链胚系基因结构示意图,返,幻灯片,5,回,