糖尿病病理生理学.ppt

糖尿病糖尿病概概述述Introduction血血糖糖代代谢谢食物中糖食物中糖肝糖原肝糖原肌糖原肌糖原甘油甘油脂肪酸脂肪酸氨基酸氨基酸食物中的脂肪食物中的脂肪 蛋白质蛋白质血血糖糖COCO2 2+H+H2 2O+O+大量能量大量能量乳酸乳酸+极少量能量极少量能量脂肪、氨基酸脂肪、氨基酸尿中排出尿中排出消消化化吸吸收收分分解解糖糖异异生生分解分解8.9mmol/L8.9mmol/L合合成成肝糖原肝糖原肌糖原肌糖原影响血糖的因素影响血糖的因素胰高血糖素胰高血糖素糖皮质激素糖皮质激素生长激素生长激素甲状腺素甲状腺素迷走神经迷走神经交感神经交感神经胰岛素胰岛素（Fasting Plasma GlucoseFasting Plasma Glucose,FPGFPG)mg/dlmg/dl 0.0555=mmol/L0.0555=mmol/Lmmol/L mmol/L 18.02 18.02=mg/dlmg/dl单位换算单位换算：空空 腹腹 血血 糖糖正常值正常值:3.96.1 mmol/L:3.96.1 mmol/L（80 110 80 110 mg/dlmg/dl）高血糖：高血糖：FPGFPG 6.1 mmol/L 6.1 mmol/L（110 110 mg/dlmg/dl）低血糖：低血糖：FPGFPG 3.9 mmol/L 3.9 mmol/L（80 80 mg/dlmg/dl）肾糖阈：肾糖阈：血浆葡萄糖血浆葡萄糖 8.8 10 mmol/L8.8 10 mmol/L （160 180160 180mg/dlmg/dl）糖糖 尿：尿：血浆葡萄糖血浆葡萄糖 肾糖阈肾糖阈糖尿病的概念糖尿病的概念(Definition)因胰岛素分泌绝对不足和因胰岛素分泌绝对不足和(或或)胰岛素生物学效应降低引起的以碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱胰岛素生物学效应降低引起的以碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱为特征的综合征。慢性高血糖为其典型表现。为特征的综合征。慢性高血糖为其典型表现。糖尿病的诊断标准糖尿病的诊断标准随机血糖随机血糖 11.1mmol/L11.1mmol/L（200 200 mg/dlmg/dl）或或FPGFPG 7 mmol/L7 mmol/L（126 126 mg/dlmg/dl）或或OGTT2OGTT2小时血糖小时血糖 11.1 mmol/L11.1 mmol/L（200 200 mg/dlmg/dl）+症症状状第一节第一节分类与病因分类与病因(Classification&Causes)1 1型糖尿病型糖尿病(Type 1 diabetes)(Type 1 diabetes)免疫介导型免疫介导型（Immune-mediated)Immune-mediated)特发型特发型(Idiopathic)(Idiopathic)2型糖尿病(Type 2 diabetes)(Type 2 diabetes)显著胰岛素抵抗伴相对胰岛素不足显著胰岛素抵抗伴相对胰岛素不足显著胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗显著胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗 其他特殊类型糖尿病其他特殊类型糖尿病(Other specific types of(Other specific types of diabetes)diabetes)胰腺外分泌疾病胰腺外分泌疾病 药物和化学物质诱导药物和化学物质诱导 内分泌疾病内分泌疾病、某些遗传缺陷等某些遗传缺陷等8 8亚型亚型妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病(Gestational diabetes)(Gestational diabetes)病因不明病因不明1 1型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病发病年龄发病年龄通常通常 30 40 40岁岁发病率发病率0.2%0.2%0.3%0.3%5%5%体重体重很少肥胖很少肥胖肥胖（肥胖（80%80%）发病与症状发病与症状发病急发病急,症状明显症状明显发病缓发病缓,症状不明显症状不明显酮症酮症常见常见罕见罕见并发症并发症常见常见常见常见胰岛素治疗胰岛素治疗必须必须通常不必通常不必第二节第二节发病机制发病机制(Pathogenesis)一、一、1型糖尿病型糖尿病(Type 1 Diabetes)(一一)遗传因素遗传因素(GeneticFactors)v人白细胞抗原相关基因人白细胞抗原相关基因v免疫球蛋白基因免疫球蛋白基因vT细胞受体基因等细胞受体基因等 易感基因易感基因1HLA相关基因相关基因(genesassociationwithHLA)DR3和和DR4基因基因DQ基因基因TNF-、TNF-和和HSP2第第6对染色体上的其他基因对染色体上的其他基因(othergenesonchromosome6)3.免疫球蛋白基因免疫球蛋白基因(immunoglobulingenes)Km(轻链轻链)和和Gm(重链重链)HLA基因基因4.T细胞受体基因细胞受体基因(T-cellreceptorgenes)TCRT淋巴细胞淋巴细胞自身免疫反应自身免疫反应糖尿病糖尿病5.其他基因标志物其他基因标志物(othergeneticmarkers)(Cell-mediated AutoImmune Responses)1.自身抗体自身抗体(autoantibodies)v 抗胰岛细胞抗体抗胰岛细胞抗体(ICA)v 胰岛素自身抗体胰岛素自身抗体(IAA)v 谷氨酸脱羧酶抗体谷氨酸脱羧酶抗体(GAD65)v 酪氨酸磷酸酶抗体酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2和和IA-2)(二二)细胞介导的自身免疫反应细胞介导的自身免疫反应2.自身免疫反应机制自身免疫反应机制(MechanismofAutoImmuneResponses)v细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞对胰岛淋巴细胞对胰岛细胞抗原细胞抗原的特殊作用的特殊作用v巨噬细胞或巨噬细胞或NK细胞释放细胞释放IL-1、TNF、IFN等，破坏胰岛等，破坏胰岛细胞细胞vICA启动补体依赖的或抗体依赖的细胞毒启动补体依赖的或抗体依赖的细胞毒性性 作用，导致胰岛作用，导致胰岛细胞的消失细胞的消失(三三)环境因素环境因素(EnvironmentalFactors)1.饮食因素饮食因素(dietaryfactors)v高热量饮食：胰岛素分泌持续升高使胰岛高热量饮食：胰岛素分泌持续升高使胰岛 细胞抗原逐渐增多细胞抗原逐渐增多v牛奶：牛奶：BSA与胰岛与胰岛细胞细胞ICA69具有同源性具有同源性 酪蛋白酪蛋白A1 机制：机制：分子模拟分子模拟(molecular mimicry)2.病毒病毒(viruses)机制：机制：对胰岛对胰岛细胞的直接毒性作用细胞的直接毒性作用增加胰岛素抵抗和胰岛增加胰岛素抵抗和胰岛细胞的破坏细胞的破坏分子模拟分子模拟(molecularmimicry)脑心肌炎病毒、柯萨奇病毒脑心肌炎病毒、柯萨奇病毒B等等HLA-linked genes andHLA-linked genes and other genetic loci other genetic lociGenetic PredispositionGenetic PredispositionEnvironment insultEnvironment insult Molecular mimicryMolecular mimicryAND /ORAND /ORDamage to beta cellsDamage to beta cellsAgainst normal beta cellsAgainst normal beta cellsAND /ORAND /ORaltered beta cellsaltered beta cellsAutoimmune responseAutoimmune responseBeta-cell destructionBeta-cell destructionType 1 DiabetesType 1 Diabetes二、二、2型糖尿病型糖尿病(Type 2 Diabetes)胰岛坏死基因胰岛坏死基因(葡萄糖激酶基因、腺苷脱氨酶葡萄糖激酶基因、腺苷脱氨酶基因、葡萄糖转移子基因、葡萄糖转移子-2基因基因)胰岛素抵抗基因胰岛素抵抗基因(胰岛素受体基因、胰岛素受胰岛素受体基因、胰岛素受体底物基因和体底物基因和PI3激酶基因激酶基因)1.1.遗传遗传 (一一)遗传与环境因素遗传与环境因素(Genetic and Environmental Factors)老龄化老龄化 营养营养 中央性肥胖中央性肥胖 缺乏锻炼缺乏锻炼 子宫内环境子宫内环境 应激应激 化学物质化学物质 2.2.环境环境(Insulin Resistance and Glucose Resistance)胰岛素抵抗胰岛素抵抗(insulin resistance)是指靶细胞对胰岛素的是指靶细胞对胰岛素的生物学反应低于正常的现象。生物学反应低于正常的现象。(二二)胰岛素抵抗和葡萄糖抵抗胰岛素抵抗和葡萄糖抵抗 葡萄糖抵抗葡萄糖抵抗(glucose resistance)是指肝组织抑制葡萄糖产生的能力是指肝组织抑制葡萄糖产生的能力降低，伴有或不伴有外周组织摄取降低，伴有或不伴有外周组织摄取葡萄糖的效应降低。葡萄糖的效应降低。机制机制:胰岛素信号转导系统的功能障碍胰岛素信号转导系统的功能障碍 受体前障碍受体前障碍:血胰岛素抗体的产生血胰岛素抗体的产生 受体障碍受体障碍:受体数量受体数量、结构和功能的破坏、结构和功能的破坏受体后障碍受体后障碍:最常见，包括信号转导系统中最常见，包括信号转导系统中 各信号分子的数量改变、结构和功能的破坏各信号分子的数量改变、结构和功能的破坏 ChangesChangesSignal MoleculesSignal Molecules Decreased protein levelDecreased protein levelInsulin receptorInsulin receptor，IRS-1,IRS-2IRS-1,IRS-2Decreased tyrosine Decreased tyrosine phosphorylationphosphorylationInsulin receptorInsulin receptor，IRS-1IRS-1Increased serine Increased serine phosphorylation phosphorylation Insulin receptorInsulin receptor，IRS-1IRS-1Molecular Mechanisms of Insulin Resistance in Type 2 Diabetes Mellitus胰岛素及其受体胰岛素及其受体正常人正常人糖尿病人糖尿病人Multiple genetic defectsMultiple genetic defectsGenetic PredispositionGenetic PredispositionDamaged insulin Damaged insulin secretionsecretionPrimary Primary -cell defect-cell defectType 2 DiabetesType 2 DiabetesEnvironment Environment Obesity,stress,etcObesity,stress,etc -cell exhaustion-cell exhaustionHyperglycemiaHyperglycemiaInadequate glucoseInadequate glucose utilization utilizationInsulin resistanceInsulin resistance1 1型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病遗传学遗传学HLAHLA关联关联同卵双生子发病共显率同卵双生子发病共显率 有有30%30%50%50%无无35%35%80%80%血循环胰岛细胞抗体血循环胰岛细胞抗体 有有 无无 与其他自身免疫病相关性与其他自身免疫病相关性 偶有偶有 无无 胰岛素分泌胰岛素分泌严重不足严重不足中中度度缺缺乏乏到到高高胰岛素血症胰岛素血症胰岛素抵抗胰岛素抵抗 偶有偶有常见常见第三节第三节 对机体的影响对机体的影响(Effects on Human Body)(Effects on Metabolism)一、对代谢的影响一、对代谢的影响(一一)代谢紊乱症候群代谢紊乱症候群胰岛素绝对或相对胰岛素绝对或相对不足不足葡萄糖利用葡萄糖利用，肝糖原分解，肝糖原分解 血糖血糖 渗透性渗透性利尿利尿蛋白质、脂肪蛋白质、脂肪分解分解 合成合成 代偿性代偿性摄食摄食 多多食食体重减轻体重减轻多尿多尿多饮多饮“三多一少三多一少”症状症状v 多饮多饮v 多食多食v 多尿多尿v 体重减轻体重减轻(二二)糖尿病性酮症酸中毒糖尿病性酮症酸中毒(DiabeticKetoacidosis)胰岛素极度胰岛素极度缺乏缺乏脂肪动员和分解脂肪动员和分解 糖尿病性酮症酸中毒糖尿病性酮症酸中毒脂肪酸脂肪酸 氧化剧增氧化剧增产生大量酮体：丙酮产生大量酮体：丙酮乙酰乙酸、乙酰乙酸、-羟丁酸羟丁酸糖尿病性酮症酸中毒糖尿病性酮症酸中毒血血 糖糖 血酮体血酮体 渗透性利尿渗透性利尿细胞外液细胞外液 血渗透压血渗透压 呕呕 吐吐CNSCNS抑制抑制昏昏 迷迷心输出量心输出量 血管张力血管张力 代谢性酸中毒代谢性酸中毒肾泌肾泌H+组织缺氧组织缺氧肾血流量肾血流量 G F R 葡萄糖排出葡萄糖排出 (三三)高渗性非酮症糖尿病昏迷高渗性非酮症糖尿病昏迷(HyperosmoticNonketoticDiabeticComa)胰岛素胰岛素，胰高血糖素，胰高血糖素 血血 糖糖 渗透性利尿渗透性利尿脑脑 细细 胞胞 脱脱 水水脑萎缩、昏迷脑萎缩、昏迷血浆渗透压血浆渗透压 摄水不足摄水不足体液丢失过多体液丢失过多 糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒 高渗性非酮症糖尿病昏迷高渗性非酮症糖尿病昏迷病病史史 多见于青少年多见于青少年 较多有糖尿病史较多有糖尿病史常有感染常有感染、胰岛素治疗中断等胰岛素治疗中断等病史病史 多见于老年人多见于老年人常无糖尿病史常无糖尿病史常有感染常有感染、呕吐呕吐、腹泻等腹泻等病史病史 起起病病 较快（数小时较快（数小时4 4天）天）较慢（较慢（1 1天天2 2周）周）症症状状 厌食、恶心、呕吐、厌食、恶心、呕吐、口渴口渴、多尿多尿、昏睡昏睡、昏迷等昏迷等 多尿、多饮、嗜睡、多尿、多饮、嗜睡、幻觉幻觉、震颤震颤、抽搐抽搐、昏迷等昏迷等 糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒 高渗性非酮症糖尿病昏迷高渗性非酮症糖尿病昏迷体体征征皮肤失水干燥皮肤失水干燥呼吸深快呼吸深快,有酮味有酮味脉搏细速脉搏细速血压下降血压下降 皮肤失水干燥皮肤失水干燥呼吸加快呼吸加快脉搏细速脉搏细速血压下降血压下降 化化验验尿糖阳性尿糖阳性+尿酮体尿酮体+血糖多为血糖多为300300600 mg/dl600 mg/dl血酮体显著增高血酮体显著增高血钠降低或正常血钠降低或正常 pHpH降低降低血浆碳酸氢钠浓度降低血浆碳酸氢钠浓度降低 血胶体渗透压正常或稍升高血胶体渗透压正常或稍升高 尿糖阳性尿糖阳性+尿酮体阴性或尿酮体阴性或+血糖一般血糖一般600 mg/dl600 mg/dl血酮体正常或稍升高血酮体正常或稍升高血钠正常或显著升高血钠正常或显著升高 pHpH正常或降低正常或降低血碳酸氢钠正常或降低血碳酸氢钠正常或降低 血胶体渗透压血胶体渗透压显著升高显著升高 二、对心血管系统的影响二、对心血管系统的影响(Effects on Cardiovascular System)(一一)糖尿病血管病变糖尿病血管病变(DiabeticVascularDiseases)微血管病变：微血管病变：糖尿病视网膜病，糖尿病肾病糖尿病视网膜病，糖尿病肾病 大血管病变：大血管病变：动脉粥样硬化动脉粥样硬化 (二二)糖尿病性心脏病糖尿病性心脏病(DiabeticHeartDiseases)冠状动脉疾病：冠状动脉疾病：心肌缺血，心肌梗死心肌缺血，心肌梗死心脏自主神经病：心脏自主神经病：心动过速心动过速8心肌病：心肌病：充血性心衰充血性心衰(Diabetic Gangrene of the Lower Extremities)(三三)糖尿病性肢端坏疽糖尿病性肢端坏疽外周血管病变外周血管病变微血管病变微血管病变继发感染继发感染外周神经病变外周神经病变肢端坏疽肢端坏疽(Diabetic nephropathy)肾脏的微血管病变肾脏的微血管病变肾小球肾小球硬化症硬化症小动脉小动脉硬化硬化肾动脉肾动脉硬化硬化肾小管间肾小管间质性病变质性病变间歇性蛋白尿间歇性蛋白尿高血压高血压水肿水肿尿毒症尿毒症三、糖尿病性肾病三、糖尿病性肾病1外周神经病外周神经病(peripheralneuropathy)肢端感觉异常或感觉过敏肢端感觉异常或感觉过敏2自主神经病自主神经病(autonomicneuropathy)瞳孔改变、排汗异常、胃排空延迟、腹泻、瞳孔改变、排汗异常、胃排空延迟、腹泻、便秘、体位便秘、体位性低血压、心动过速、尿失禁、性低血压、心动过速、尿失禁、尿潴留、阳痿等尿潴留、阳痿等四、糖尿病性神经病变四、糖尿病性神经病变(Diabetic neuropathy)1.皮肤皮肤(skin)2.眼眼(eye)3.骨和关节骨和关节(boneandjoints)4.感染感染(infection)五、对其他器官、系统的影响五、对其他器官、系统的影响(Effects on other Organs or Systems)The Long-term Compliance of Diabetes第四节第四节防治的病理生理基础防治的病理生理基础(Pathophysiological Basis of Prevention and Treatment)v饮食治疗饮食治疗(dietary therapy)v药物治疗药物治疗(drugs)v外科治疗外科治疗（surgical therapy）Clinical Example 患患者者，女女，2121岁岁，3 3个个月月前前自自感感疲疲乏乏无无力力并并常常觉觉饥饥饿饿和和口口渴渴，尿尿量量明明显显增增多多，2 2周周来来上上述述情情况况不不断断加加重重。食食量量较较前前大大增增，但但一一周周来来体体重重却却减减轻轻约约7 7公斤公斤。化化 验验：血血：FGP FGP 2222mmol/Lmmol/L，碳碳 酸酸 氢氢 盐盐1919mmol/Lmmol/L,pH pH 7.297.29，总总胆胆固固醇醇179179mg/dlmg/dl，甘甘油油三三酯酯115115 mg/dlmg/dl，HDL HDL 4545mg/dlmg/dl，LDL LDL 110110mg/dlmg/dl，T T3 3和和T T4 4正正常常。尿尿：葡葡萄萄糖糖（+），酮酮体体（+），尿尿常常规规（-）。1.1.该病人血糖水平是否正常？该病人血糖水平是否正常？Q&A正正常常FGP:3.96.1 mmol/LFGP:3.96.1 mmol/L 患者：患者：2222mmol/Lmmol/L2.2.该病人可能患什么疾病？该病人可能患什么疾病？3.3.该病人有无酸碱平衡紊乱？该病人有无酸碱平衡紊乱？1 1型糖尿病型糖尿病(2121岁岁，首发酮症首发酮症，三多一少明显三多一少明显）代谢性酸中毒代谢性酸中毒（pH pH 7.297.29,碳酸氢盐碳酸氢盐19mmol/L19mmol/L)v掌握糖尿病与胰岛素抵抗的概念掌握糖尿病与胰岛素抵抗的概念v掌握掌握1 1型和型和2 2型糖尿病的主要特点型糖尿病的主要特点v掌握糖尿病代谢紊乱症候群及其发生机制掌握糖尿病代谢紊乱症候群及其发生机制v熟悉熟悉1 1型和型和2 2型糖尿病的病因及发病机制型糖尿病的病因及发病机制v熟悉糖尿病酮症酸中毒和高渗性非酮症糖尿病熟悉糖尿病酮症酸中毒和高渗性非酮症糖尿病 昏迷的发生机制昏迷的发生机制v了解糖尿病心血管、肾、视网膜、神经并发症了解糖尿病心血管、肾、视网膜、神经并发症v了解糖尿病的类型及防治的病理生理基础了解糖尿病的类型及防治的病理生理基础Study Goal