辅助化疗对ⅠB期非小细胞肺癌患者预后的影响.pdf

辅助化疗对 期非小细胞肺癌患者预后的影响朱敏霞 李少民 姜建涛 刘士源 徐正水 【摘要】目的 期 患者术后是否需要行辅助化疗存在较大争议 本研究旨在探索辅助化疗对伴或不伴高危因素的 期 患者预后的影响 方法通过使用 软件我们从 数据库中选择 年的 患者 根据本研究纳入排除标准最终筛选出 例接受手术的 期 其中包括接受术后辅助化疗 例 采用 比例风险回归分析评估潜在预后风险因素 通过采用倾向评分匹配和 生存曲线评估辅助化疗对 期非小细胞肺癌患者肿瘤特异生存期()的影响 进一步通过 生存曲线评估辅助化疗对伴或不伴高危因素的 期非小细胞肺癌患者 的影响 结果在接受手术的 期 患者中未化疗组与化疗组组间的患者(单因素分析:多因素分析:)差异均无统计学意义 辅助化疗未明显延长伴或不伴仅单个高危因素(低分化肿瘤、脏层胸膜受累、亚肺叶切除和清扫不足 个淋巴结)以及伴 个及以上高危因素的 期 患者的()采用倾向性匹配法前后未化疗组与化疗组组间接受手术的 期 患者的 差异无统计学意义()结论 辅助化疗未明显改善伴或不伴高危因素的 期 患者的肿瘤特异生存期【关键词】辅助化疗 期非小细胞肺癌肿瘤特异生存期 【】.().().().():.().(:().().().【】:./.基金项目:陕西省重点研发计划(.)陕西省自然科学基础研究计划(.)作者单位:陕西 西安西安交通大学第二附属医院胸外科通信作者:徐正水:.临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期 肺癌发病率在所有恶性肿瘤中排名第二其死亡率排名第一 年全世界新增 万肺癌病例和 万死亡病例其中非小细胞肺癌()约占新发肺癌总数的 外 科 手 术 是 早 期 的 最 重 要 手段 在国内外指南中对于 期 患者术后是否需要辅助化疗存在较大争议 在 指南中 期(包括有高危因素的)因为缺乏高级别证据支持一般不推荐辅助化疗 而 指南中表示 期 根治术后建议观察或对高危人群进行化疗并指出单个高危因素可能不是指征但应予考虑 综上所述两份指南中关于 期 患者手术后是否辅助化疗仍未十分明确更多依赖临床医生的经验 因此 期的 患者肺癌根治术后是否需要辅助治疗仍值得进一步探究资料与方法一、一般资料通过使用 软件我们从 数据库()中选择 年记录有胸膜浸润情况的患者 根据国际肿瘤疾病分类第 版形态学代码包括鳞癌()腺癌()其他()筛选出非小细胞肺恶性肿瘤(不包含神经内分泌肿瘤)患者 鉴于 数据库是根据旧版的分期指南定义 患者分期本文研究依据第 版美国癌症联合委员会癌症分期系统重新对 患者进行分期 纳入排除标准及流程(见图)纳入患者的标准:原发性非小细胞恶性肿瘤年龄 岁生存时间 个月无淋巴结转移或远处转移肿瘤大小 及肿瘤大小 伴有胸膜浸润归为 的患者患者行手术治疗(亚肺叶切除术、肺叶切除术)患者行淋巴结清扫术患者未行任何放射治疗临床特征资料完善 提取符合纳入排除标准的 期 患者的相关临床特征资料具体内容包括:性别、年龄、原发部位(上叶、中叶、下叶)、肿瘤位置(左、右侧)、组织学类型、组织分化程度、纵隔淋巴结数量、肿瘤大小、肿瘤浸润深度、胸膜浸润情况()、手术方式、化疗情况、存活时间、生命状况和死亡原因 本研究经医院伦理委员会批准()图 筛选流程图 二、分组方法及观察指标本研究根据 期 患者术后是否行辅助化疗进行分组采用(由 导致的死亡而非其他原因如心脑血管意外)作为研究的结局事件如果不是 导致的死亡则不计入结局指标 按组织分化程度、淋巴结检查阳性个数及胸膜浸润程度等高危因素进行分层分析进一步评估辅助化疗对不伴或伴有高危因素的 期 患者预后的影响三、统计学方法描述性分析采用卡方检验分类变量以频数和百分比表示 采用 比例风险回归分析评估潜在的预后风险因素包括性别、年龄、原发部位(上叶、中叶、下叶)、肿瘤位置(左侧、右侧)、组织学类型、组织学分化情况(级和 级)、是否应用术后放疗、手术方式(肺叶切除术、亚肺叶切除术)、纵隔淋巴结数量(个或 个)、胸膜浸润程度 采用倾向评分匹配(软件倾向近邻匹配比:卡钳值设为 )用于校正非化疗组和化疗组之间的基线特征 采用 比较两组间采用对数秩检验比较两组生存率 执行 软临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期件(“”“”)将结果可视化 双侧检验 为差异有统计学意义结 果一、临床特征本研究共纳入 例接受手术的 期 患者其中接受术后辅助化疗 例(见表)较未化疗组化疗组中年龄 的患者所占比例更高但已接受手术的 期 伴胸膜浸润或淋巴结清扫数目与接受辅助化疗无明显相关性(见表)表 接受手术 期 患者一般临床资料比较()特征未化疗组()化疗组()值 值年龄.岁(.)(.)岁(.)(.)性别.女性(.)(.)男性(.)(.)肿瘤部位.上叶(.)(.)中叶(.)(.)下叶(.)(.)肿瘤位置.左侧(.)(.)右侧(.)(.)组织学类型.腺癌(.)(.)鳞癌(.)(.)其他(.)(.)组织分化.级(.)(.)级(.)(.)手术情况.肺叶切除(.)(.)亚肺叶切除(.)(.)淋巴结清扫情况 个(.)(.)个(.)(.)肿瘤大小.(.)(.).(.)(.)胸膜浸润.否(.)(.)是(.)(.)二、术后辅助化疗对 期 患者预后的影响通过 分析法本研究发现年龄、性别、原发部位、病理类型、分化程度、淋巴结数量、手术方式、胸膜浸润与接受手术的 期 患者的 均显著相关()(见图)采用倾向性匹配法前后未化疗组与化疗组间已行手术的 期 患者的 差异无统计学意义()(见图)讨 论既往众多回顾性研究报道辅助化疗对 期 患者的疗效其中部分研究证实辅助化疗能显著延长 期 生存 而部分研究则发现化疗则与 期 预后无关 多项前瞻性 研究提示辅助化疗未能明显改善接受期 患者的预后 但这些研究中 期 患者总体病例数量有限 既往 期常与期、期 一起纳入研究 鉴于化疗在期、期 的作用已被广泛认可因此辅助化疗在 期 患者的作用可能被夸大 同时既往研究多采用第 版 分期其中肿瘤直径大于 的 期 患者(第 版 分期)现已纳入为 期(第 版 分期)本研究依据第 版美国癌症联合委员会癌症分期系统准确纳入 期 患者研究结果将更加贴合当今的临床实践 本研究通过 多因素分析和倾向性匹配评分两种方法均证实化疗未明显改善总体 期 患者的 因此不推荐 期 患者术后常规行辅助化疗 本研究证实低分化肿瘤、脏层胸膜受累、亚肺叶切除和清扫不足 个淋巴结为 期 患者预后的高危因素 结合 指南提及的高危因素(包括低分化肿瘤脏层胸膜受累楔形切除和淋巴临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期表 的单因素和多因素分析特征总数单因素分析()值多因素分析()值化疗 否对照组 是.(.).(.).年龄(岁)对照组.(.).(.).性别 女对照组 男.(.).(.).肿瘤部位 上叶对照组 中叶.(.).(.).下叶.(.).(.).肿瘤位置 左侧对照组 右侧.(.).(.).病理类型 腺癌对照组 鳞癌.(.).(.).其他.(.).(.).组织分化 级对照组 级.(.).(.).手术 肺叶切除对照组 亚肺叶切除.(.).(.).清扫淋巴结数量(个)对照组.(.).(.).肿瘤直径()对照组.(.).(.).胸膜浸润 否对照组 是.(.).(.).图 化疗对伴或不伴高危因素的 期 患者 的影响:比较未化疗组与化疗组对无高危因素的 期 患者的:比较未化疗组与化疗组对仅伴单个高危因素的 期 患者的:比较未化疗组与化疗组对伴 个及以上高危因素的 期 患者的 临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期图 倾向性匹配评分前后 生存曲线:倾向性匹配评分前未化疗组与化疗组的 的比较:倾向性匹配评分后未化疗组与化疗组的 的比较表 倾向性匹配评分后的患者一般临床资料比较()特征未化疗组()化疗组()值 值年龄(岁).(.)(.)(.)(.)性别 女性(.)(.)男性(.)(.)肿瘤部位.上叶(.)(.)中叶(.)(.)下叶()(.)肿瘤位置.左侧(.)(.)右侧(.)(.)组织学类型.腺癌(.)()鳞癌(.)(.)其他(.)(.)组织分化.级(.)(.)级(.)(.)手术情况.肺叶切除(.)(.)亚肺叶切除(.)(.)淋巴结清扫情况(个).(.)(.)(.)(.)肿瘤大小.()(.).()(.)胸膜浸润.否(.)(.)是(.)(.)结状态不明等)和 数据库的数据特点本文进一步探索辅助化疗对伴或不伴高危因素(低分化肿瘤、脏层胸膜受累、亚肺叶切除和清扫不足 个淋巴结)的 期 患者预后的影响 既往研究中辅助化疗对伴高危因素的 期 患者中的作用争议巨大 亚肺叶切除(楔形切除和肺段切除)作为期 患者高危因素的原因是该术式潜在的肿瘤切除不全和淋巴结状态无法充分被评估 鉴于 指南中仅推荐解剖性肺叶切除作为唯一推荐术式并未把肺段切除纳入 期 的标准术式因此本研究把楔形切除和肺段切除合并为亚肺叶切除 然而近期有研究对肺叶切除术的优越性提出了挑战 有研究提示对于伴低分化肿瘤、胸膜浸润等高危因素 期 患者辅助化疗未能使患者长期生存获益 相反 等的研究却发现辅助化疗可能降低伴肿瘤浸润等高危因素的期 患者复发率并延长其总体生存期 根治性淋巴结切除应该清扫并不少于 个淋巴结 本研究首次报道清扫不足 个淋巴结是 期 患者的独立危险因素 本研究证实辅助化疗未明显改善伴或不伴仅单个高危因素(低分化肿瘤、脏层胸膜受累、亚肺叶切除和清扫不足 个淋巴结)的 期 患者的 该结果似乎与 指南中提及的“在确定 期 患者行辅助化疗治疗时这些因素单独一个可能不是指征但应予考虑”的观点不谋而合 本研究进一步探索并首次发现辅助化疗亦未明显改善伴 个及以上的高危因素的 期 患者的 因此如何选择合适的 期 患者行辅助化疗仍需得到更多关注 更多基于本研临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期究未涉及的其他高危或亚高危因素(如脉管侵犯、气腔播散等)和分子层面选择出合适行辅助化疗的 期 患者的研究值得被期待本研究仍存在若干不足之处 首先回顾性研究可能的选择偏差无法彻底排除 例如在分层分析过程中无法充分考虑两组间的基线特征 但本研究了 匹配弱化了选择导致偏倚同时通过 多因素分析和倾向性匹配评分两种方法均证实了辅助化疗未明显改善 期 患者的考虑 患者 年生存率较高本研究使用 代替 来评估患者生存最大程度的减少其他因素导致的死亡对本研究的影响所以本研究结果相对可靠 其次 对本研究中无法获得 期 患者在肿瘤复发、转移后的后续治疗方案和使用 的详细信息本研究无法评估这些治疗对 期 患者的预后的影响 第三本研究回顾性分析 年的 期 患者资料因此无法排除当今辅助化疗方案的调整及抗肿瘤免疫治疗等因素对本研究的影响尽管指南中未明确提及 期 患者的术后肿瘤免疫治疗但 等研究中提及抗肿瘤免疫治疗可改善接受辅助化疗的 期 患者中位生存期且化疗本身有助于诱导及释放表面抗原及协同刺激分子因此化疗是否有利于后续接受抗肿瘤免疫治疗的 期 患者仍有待进一步研究 第四鉴于纳入的样本量数量有限针对单个高危因素的分层分析无法被执行参考文献 .:.():.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中 国 临 床 肿 瘤 学 会()非小细胞肺癌诊疗指南:.北京:人民卫生出版社.:./.().:/.():.():.():.?.():.:.():.:.():.():.():.():.():.?.():.:.():.罗清泉 王述民 李鹤成 等.机器人辅助肺癌手术中国临床专家共识.中国胸心血管外科临床杂志 ():.(/):.():.收稿日期:临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期