癌症通史---南京大学.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2010.4.30,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2010.4.30,Nanjing University,*,Nanjing University,肿瘤,Nanjing University,背景,癌症威胁人类生命,(2009,年,),2007,年,2020,年,全世界,新患者,1200,万,2000,万,死亡者,760,万,1000,万,中国,新患者,250,万,/,年,550,万,/,年,死亡者,150,万,/,年,250,万,/,年,Nanjing University,每年新增病例,312,万（美国为,166,万），即全国每一分钟有,6,人被诊断为癌症。,每年癌症死亡人数,270,万,（美国为,58,万）。,前五大癌症为肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌。,男性肺癌、胃癌、肝癌比例明显高于女性。,女性癌症分布较分散，子宫癌、宫颈癌、卵巢癌等发病率也较高。,美国死亡率较高的前列腺癌、乳腺癌在中国却不如胃癌、肝癌。,肺癌在全球荣膺,“,癌症之王,”,。,背景,2012,中国肿瘤登记年报,流行病学调查,CANADA:,Leukemia,Regions of Highest Incidence,BRAZIL:,Cervical,cancer,U.S.:Colon,cancer,AUSTRALIA:,Skin,cancer,CHINA:,Liver,cancer,U.K.:,Lung,cancer,JAPAN:,Stomach,cancer,Nanjing University,谈癌色变的年代,Nanjing University,癌症的认识历程,癌症的认识过程：,埃及,Edwin Smith Papyrus,（,3000BC,）描述了乳腺癌,古希腊西医之父,Hippocrates(,约,460BC-370BC),描述了数种肿瘤，称之为癌,圣经启示录中描述为恶而且毒的疮,导致很多人死亡,古罗马百科学家,Aulus Cornelius Celsus,（,25BC-50AC,）提出外科治疗手段,古罗马医学家、内外科医生、哲学家,Aelius Galenus,（,129AC-216AC,）提出泻药治疗癌症,Nanjing University,癌症的本质,正常细胞是严格按照设计好的程序去参与构建不同的组织从而使机体生存下来,，,肿瘤细胞却只考虑一件事情：尽可能繁殖自我，却不尽本分,严格地说，肿瘤不是细胞的病，而是组织病,Nanjing University,一、肿瘤源于正常组织：,肿瘤组织是由失去了聚集能力和构成正常组织能力的细胞构成的,癌症的本质,Nanjing University,一、肿瘤源于正常组织：,组织病理分类：,良性肿瘤,-,只在某一处生长而不侵袭到邻近组织；,恶性肿瘤,能够侵袭到邻近组织和发生转移（引起,90%,死亡）。,癌症的本质,Time,Nanjing University,一、肿瘤源于正常组织：,组织病理分类：,良性肿瘤,-,只在某一处生长而不侵袭到邻近组织；,恶性肿瘤,能够侵袭到邻近组织和发生转移（引起,90%,死亡）。,癌症的本质,结肠癌肝脏转移,乳腺癌脑转移,Nanjing University,癌症的本质,二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞,人类大多数肿瘤来源于上皮组织。,80%,以上的癌症死亡有这类肿瘤引起，包括：胃肠道上皮层、皮肤、乳腺、胰腺、肺、肝、胆囊、卵巢、膀胱等来源的肿瘤,Nanjing University,二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：,上皮细胞癌：由保护性细胞层的上皮细胞发展而来的肿瘤称为鳞状细胞癌；来源于上皮组织中具有分泌能力的细胞发展而来的肿瘤称为腺癌。两种类型可以共存于同一个器官，如肺、子宫等。,食管癌,胃癌,结肠癌,癌症的本质,二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：,来源于各种连接组织的称为肉瘤，来源于多种间质细胞，占临床,1%,，成纤维、脂肪、成骨、肌细胞等。数种常见的肉瘤,骨肉瘤,脂肪肉瘤,平滑肌肉瘤,横纹肌肉瘤,恶性纤维组织细胞瘤,纤维肉瘤,滑膜肉瘤,血管肉瘤,软骨肉瘤,骨肉瘤,脂肪肉瘤,平滑肌肉瘤,癌症的本质,二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：,另一类非上皮组织来源的恶性肿瘤来源于造血系统，如白血病,急性淋巴细胞型白血病,急性骨髓性白血病,慢性髓细胞性白血病,慢性淋巴细胞性白血病,多发性骨髓瘤,非,Hodgkin,淋巴瘤,Hodgkin,淋巴瘤,急性淋巴细胞性白血病,急性骨髓性白血病,多发性骨髓瘤,癌症的本质,二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：,最后一类非上皮组织来源的肿瘤，是由构成中枢和外周神经系统的细胞恶性转化而来,多形性成胶质细胞瘤,星形细胞瘤,硬脑（脊）膜肉瘤,神经细胞瘤,眼癌,成神经细胞瘤,室管膜瘤,少突胶质细胞瘤,成神经管细胞瘤,星形细胞瘤,胶质母细胞瘤,癌症的本质,Nanjing University,肿瘤是由单克隆发育而来（,一个被广泛认可的事实？,）,癌症的本质,Nanjing University,肿瘤是多阶段逐步发展形成的：,正常组织,增生组织,发育异常,成瘤,迁徙转移,癌症的本质,Nanjing University,肿瘤发生发展的多阶段模型,大多数人类癌症的发生发展需要数十年时间,?,几乎所有的恶性肿瘤的发生率与年龄因此存在着明显的关系,肿瘤发生发展的多阶段模型,多阶段致癌学说的临床依据,息肉切除后患者中结肠癌的发病率比没有手术的患者减少了,80%,单基因突变不足以导致细胞恶变。,大多数肿瘤进展的过程是肿瘤细胞基因组改变的累积所驱动的，即突变基因数量的增加导致细胞从良性转为恶性。,？,癌症的是如何起始的,Nanjing University,人类肿瘤,90-95%,是环境因素引起的，,5-10%,是由遗传因素引起,Some viruses or bacteria,Heredity,Diet,Hormones,Radiation,Some chemicals,癌症的是如何起始的,Nanjing University,癌症的病因学,一、环境因素（外因）：,80%,：,（,1,）化学：致癌性羟,（,2,）感染：,HPV,、,HBV/HCV,、,EBV,；细菌等,（,3,）物理：射线,二、自身因素（内因）：,20%,（,1,）遗传因素,:5-10%,（,2,）免疫,（,3,）内分泌,三、环境因素与自身因素相互作用：抑郁、缺乏运动、饮食,化学致癌物,一、有机化学致癌物：,（,1,）烷化剂：转移甲基或乙基团到核酸，如亚硝胺、黄曲霉素,（,2,）芳烷化剂：转移芳香族或多环基团到核酸，如汽车废气、香烟、焦油、熏烤食物,（,3,）芳基异羟肟胺类：转移芳香胺到核酸，存在于各种染料、杀虫剂、除草剂、塑料、橡胶等,二、无机化学致癌物和石棉：金属铬、镍、砷等,化学致癌机制,一、化学致癌物的代谢激活：,CYP450,二、化学致癌物作用于,DNA,：,（,1,）,DNA,加合物的形成：影响碱基配对、移码突变、染色体重排、缺失,（,2,）癌基因和抑癌基因：点突变、扩增、易位、重排、缺失,（,3,）表观遗传改变：如镍导致,DNA,超甲基化、组蛋白去乙酰化等,物理致癌,一、辐射：,（,1,）电离辐射：,X,线、,gamma,射线和粒子辐射,（,2,）非电离辐射：紫外线（,UV-B,，,280-320 nm,）,（,3,）氡：,U238,的分解产物，衰减后形成钋,218/214,，释放,alpha,粒子，诱发肺癌。,二、物理致癌机制：,（,1,）直接损伤,DNA,（,2,）通过形成氧自由基损伤,DNA,微生物类致癌物,15%,的人类肿瘤与病毒感染有关,一、病毒：,（,1,）,DNA,病毒：,HBV,、,HCV,、,EBV,和,HPV,等,（,2,）,RNA,病毒：,HTLV-1,人,T,细胞白血病病毒,-1,二、其他微生物：,（,1,）细菌：幽门螺杆菌（人胃,MAILT,淋巴瘤及胃腺癌）,（,2,）其他：埃及血吸虫、疟原虫,/EBV,、部分真菌（黄曲霉菌）,自身因素,二、自身因素（内因）：,20%,（,1,）遗传因素,:5-10%,，家族性、遗传易感性（单核苷酸多态性,SNP,）,（,2,）免疫：,HIV,、免疫抑制剂使用者,（,3,）内分泌：乳腺癌、前列腺癌等,细胞增殖驱动,细胞增殖抑制,DNA,修复基因,正常组织细胞增殖调控方式,原癌基因,抑癌基因,癌症的发生机制,Nanjing University,癌基因：加速系统,癌基因：存在于病毒或细胞基因组中的一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列。癌基因产物具有以下的生理功能：,生长因子,：加速信号,生长因子受体,：接收加速信号,酪氨酸蛋白激酶,：活化、传递信号,GTP,酶（,G-,蛋白）：活化、传递（放大）信号,丝氨酸,/,苏氨酸蛋白激酶,：活化、传递信号,转录因子结合蛋白,：执行加速信号,癌基因：加速系统,原癌基因的异常活化,基因点突变,(RAS,）,染色体重排或,基因易位,（,t8:14;t9:22-bcr-abl,）,基因扩增,(MYC,）,基因低,/,去甲基化,插入诱变,(virus),癌基因：加速系统,端粒：,保护和稳定染色体，长约,15kb,，是,5,-TTAGGG-3,的重复序列,端粒酶：,能以自身,RNA,为模板合成端粒,DNA,，维持染色体末端,端粒酶：润滑系统,抑癌基因：刹车系统,Tumor Suppressor Gene Proteins,DNA,Cell nucleus,Signaling,enzymes,Growth factor,Receptor,Transcriptionfactors,Cell proliferation,Normal,genes,prevent,cancer,Remove or inactivate tumor suppressor genes,Mutated/inactivated,tumor suppressor genes,Damage to,both genes,leads to,cancer,Cancer cell,Normal cell,抑癌基因：刹车系统,抑癌基因的失活,基因点突变,等位基因丢失：,LOH,被癌基因产物失活,高甲基化,抑癌基因：刹车系统,三个重要的抑癌基因,Normal cell,Cell suicide,(Apoptosis),Rb,：,抑制,E2F,，使细胞周期受阻于,G1,期,P53,：,分子警察，,G1,期阻滞，启动修复或凋亡,PTEN,：,有磷酸酶活性，,G1,期阻滞、诱导凋亡,Excessive DNA damage,Nanjing University,部分功能已知的抑癌基因,基因,基因缺失的后果,编码蛋白的功能,APC,家族性肠息肉结直肠肿瘤,与,b-,catenin,作用导致其降解,BRCA1,乳腺癌和卵巢癌,DNA,修复，转录，细胞周期调控？,INK4a/ARF,黑色素瘤和肺癌,抑制,CDK4,和,Mdm2,MSH2,遗传性非息肉性结直肠癌,错配修复,NF1,von Recklinghausen,氏病，,1,型神经纤维瘤,GTPase,激活蛋白（,GAP,），通过,p21,ras,调控信号转导,NF2,2,型神经纤维瘤,编码,merlin,蛋白参与细胞骨架和,Mdm2,抑制,p53,Li-Fraumeni,征，多种肿瘤类型,细胞周期重要的转录因子,/DNA,损伤监控因子,PTEN,胶质母细胞瘤,/,前列腺癌和子宫内膜癌,双特异性磷酸酶，抑制,PI3K,信号,Rb,成视网膜细胞瘤和骨肉瘤,与转录因子,E2F,结合使细胞处于,G0,期,VHL,von Hippel-Lindau,征和肾细胞癌,抑制,HIF-1,a,靶基因的表达,Wt1,Wilms,氏瘤,肾发育必需的转录因子,涉及,DNA,损伤的感受、信号传递、损伤修复及终止的相关基因,DNA,修复基因：检测修复系统,DNA,修复基因：检测修复系统,Cancer,No cancer,No DNA repair,Normal DNA repair,Base pair mismatch,T,C,A,T,C,A,G,T,C,G,T,C,A,G,C,A,G,T,C,G,A,G,T,G,A,G,T,A,G,T,C,A,T,C,T,C,A,T,C,涉及,DNA,损伤的感受、信号传递、损伤修复及终止的相关基因,1,主要切除修复相关基因,(ERCC),2,BRCA,3,ATM,DNA,修复基因：检测修复系统,DNA,双链断裂的修复,光激活修复,（,photoreactivation,repair,）,可诱导性修复,（,inducible repair,）,跨损伤修复,碱基损伤的修复,DNA,损伤,的修复,DNA,修复基因：检测修复系统,代谢酶基因：个体差异,代谢酶基因也影响肿瘤的发病,绝大多数化学致癌物都是间接致癌物，需经细胞内代谢酶的活化才具有致癌作用。,代谢酶基因明显的多态性，产生了个体间对某种特定化学致癌物代谢能力和肿瘤易感性的差异。,化学致癌物,的代谢酶,相代谢酶,:CYP450,系统,是代谢活化前致癌物为终,致癌物的主要酶类,相代谢酶,:,参与对致癌物,的解毒过程，包括环氧物,水解酶、谷胱甘肽转硫酶,（,GST,）、,N-,乙酰基转移酶,（,NAT,）、硫转移酶、,UDP-,葡萄糖醛酸基转移酶等,代谢酶基因：个体差异,表观遗传改变促进肿瘤的发生,表观遗传：即没有,DNA,序列变化的、可遗传的表达改变。如,DNA,的甲基化、组蛋白的乙酰化,/,去乙酰化、泛素化等。,表观遗传的改变可以控制上述三类基因的表达，可能多过基因的改变，调控的靶点（如,miRNA),更广泛。,表观遗传与肿瘤,免疫在肿瘤,发展的三个阶段,NK,细胞是,“,预先规划好的,”,去识别癌细胞，是通过识别表达在转化细胞表面上特有的分子模式（正常细胞不具有该模式）,抗肿瘤免疫,肿瘤细胞对免疫细胞的,反击,肿瘤免疫逃避,策略,机制,逃逸对象,隐藏身份,抑制肿瘤抗原的表达，下调,MHC-I,类分子表达,细胞毒性,T,淋巴细胞,隐藏压制,抑制,NKG2D,配体（如,MICA,）,NK,细胞,失活免疫细胞,破坏免疫细胞的受体,通过腺苷、,MICA,饱和免疫细胞受体,NK,细胞、细胞毒性,T,细胞,NK,细胞、各种免疫细胞,避免凋亡,通过增加,IAP,抑制,caspase,级联反应；对,FasL,介导的凋亡抵抗,诱导免疫细胞凋亡,释放可溶性,FasL,，,释放细胞因子,IL-10,、,TGF-,细胞毒性,T,细胞,细胞毒性,T,细胞、树突状细胞、巨噬细胞,中和细胞内毒素,通过酶作用解毒,H2O2,，前列腺素,E2,巨噬细胞、,NK,细胞,中和补体,过度表达,mCRP,补体系统,Melanoma cells travel through bloodstream,Melanoma(initial tumor),Brain,Liver,肿瘤为什么可怕？,迁出,侵袭和转移,侵袭转移级联发育的,6,个独立步骤,extravastaion,转移的肿瘤细胞被物理滞留于毛细血管；形成微血栓；接触基底膜；克隆性生长；侵入周围组织,迁出,侵袭和转移,迁出,侵袭和转移,克隆形成是整个转移级联过程中的限速步骤,原发瘤,第一波转移灶,肉眼可见转移灶,第二波微小转移灶,致命性转移灶,肿瘤招募合作者,Nanjing University,Nanjing University,思考：如果我们成功地避免了各种疾病带来的死亡，我们是否迟早将成为肿瘤的牺牲品？,“,长寿与肿瘤,”,肿瘤标志物（,tumor marker,）是早期诊断的基础，,其特征为：,灵敏度高：可检测出所有肿瘤患者,特异性好：可准确区分所有肿瘤患者和非肿瘤患者,肿瘤标志物,常见肿瘤标志物,1,胚胎抗原类（癌胚抗原类）,2,糖脂或糖蛋白类,3,酶类,胚胎性抗原,（,fetal antigen,）：是指在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎发育过程中逐渐减少，出生后消失或仅痕迹量存在。,当细胞癌变时此类抗原可被重新合成于肿瘤细胞表面，或分泌到体液中，如甲胎蛋白、癌胚抗原等,常见肿瘤标志物,糖脂或糖蛋白类,：一般细胞表面都有丰富的糖蛋白，当细胞发生恶性转化时，这些糖蛋白也可发生改变，形成与正常细胞不同的特殊抗原，即糖蛋白类抗原，包括糖脂和糖蛋白，是临床上广泛应用的一类肿瘤标志物。,如：糖链抗原,CA125,（卵巢癌）、,CA15-3,（乳腺癌）、,CA19-9,（胰腺癌）等。,常见肿瘤标志物,酶类：,前列腺特异性抗原（,prostate specific antigen,，,PSA,）：前列腺癌,神经元特异性烯醇化酶（,neuron specific enolase,，,NSE,）：神经母细胞瘤,Alpha-L,岩藻糖苷酶：原发肝癌,g-,谷氨酰转移酶,谷氨酰胺酶,特点：特异性较差,常见肿瘤标志物,DNA,和,RNA,作为肿瘤标志物,血清,/,血浆中的,DNA,血清,/,血浆中的,mRNA,常见肿瘤标志物,肿瘤类型,临床样本,DNA,标志物,RNA,蛋白标志物,头颈癌,唾液 血清,p53,，微卫星改变，,HPV,和,EBV,病毒,DNA,细胞角蛋白,SCC,，,CD44,，,CYFRA,，端粒酶,肺癌,痰,/,肺泡灌洗液，血清,Ras,和,p53,突变，微卫星改变,细胞角蛋白，,MAGE,，,CEA,CEA,，,CA125,，端粒酶，,CYFRA,乳腺癌,血清,微卫星改变,细胞角蛋白，,hMAM,，,MAGE,，,CEA,CA15-3,，,CEA,，,CA125,结肠癌,粪便，血清,Ras,、,APC,和,p53,突变,细胞角蛋白，,CEA,CEA,，,CA19-9,，,CA15-3,，端粒酶,胰腺癌,粪便，血清,Ras,和,p53,突变,细胞角蛋白，,CEA,CA19-9,膀胱癌,尿液，血清,p53,突变，微卫星改变,细胞角蛋白，,survivin,，,uroplakin,CEA,，,CA125,，,CA19-9,，端粒酶，,survivin,，,CD44,前列腺癌,尿液，血清,PSA,，,MAGE,，舒血管素,PSA,，,fPSA,，端粒酶，舒血管素,部分常见肿瘤标志物,系统生物学方法寻找肿瘤标志物,基因组学,（,genomics,）,蛋白组学,（,proteomics,）,未知的新现象和关联性,寻找新的肿瘤标志物,生物信息学,1971,年,12,月，尼克松总统签署,“,国家癌症法令。到现在总共超过了,90,亿美元用于癌症的科研、治疗和预防,1986,年，生物统计学家,John Bailar,在,New England Journal of Medicine,上写到：我们正在失去这场抗癌战争,2003,年，,NCI,的所长,Andrew von Eschenbach,宣称,“,到,2015,年，彻底消灭肿瘤带来的痛苦和死亡,”,43,年抗癌路,手术治疗：关键在于早期发现,化疗：血液肿瘤的最常用治疗手段及其他肿瘤的最常用治疗手段,提高敏感性是放射治疗的关键,肿瘤的常规治疗手段,是指以肿瘤相关的分子为靶点，使用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等作为药物特异性地干预调控肿瘤细胞信号通路，从而抑制肿瘤的发展。,优点：,特异地作用于肿瘤细胞的某些特定位点,安全性和耐受性好,毒副反应弱,肿瘤的靶向治疗,肿瘤生物治疗、抗肿瘤代谢重编程治疗是目前研发的热点,肿瘤个性化治疗,每一个肿瘤患者都是不同的疾病：个体化原则是肿瘤治疗的必然趋势,肿瘤的合理治疗,所有的物质都是有毒的，没有毫无毒性的物质。正确的药物剂量决定论它是毒物还是有治疗作用,一旦肿瘤发生了侵袭并开始转移后，用化疗和放疗手段来清除它们是无所作为的。,肿瘤预防最终将使疾病相关死亡率更明显地下降,从认识肿瘤发生的分子机制转化为疾病治疗方法的战役刚刚开始，我们只是迈出了最初磕磕绊绊的脚步,