胰腺癌的转化性研究.ppt

*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,胰腺癌的转化性研究,中山大学附属第三医院肿瘤内科 陈展洪,2011,年,10,月,19,日,生长信号的自给自足、逃避生长抑制因子、避免免疫摧毁、无限复制的潜能、炎症恶性转化、诱导侵袭及转移、诱导血管生成、基因组不稳定和突变、细胞死亡的抵抗、细胞能量异常,Science,：胰腺癌的核心信号通路,胰腺癌的克隆进化：,折回倒置基因重排,Nature,：,Campbell,对,13,例胰腺癌患者的原发灶和转移灶进行了全基因组测序,个体间的基因重排在数量和类型上都存在重大差异,胰腺癌存在特殊的基因重排模式：折回倒置,折回倒置的发生机制可能是端粒酶失活导致断裂融合机制（,breakage-fusion-bridge mechanism,）的不断激活,几乎发生在所有的胰腺癌的病灶中，很可能是胰腺癌进展的一个重要驱动因子,胰腺癌的恶性转化过程是长期的,Nature,：,Shinichi,Yachida,对,7,例胰腺癌患者原发灶和转移灶的全基因组测序的研究,发现原发灶中不同区域的肿瘤细胞存在向不同器官转移的亚克隆，并基于以上数据建立了胰腺导管细胞恶性进化的数学模型。,指出从肿瘤的起始突变到发生转移需经历近二十年的时间,胰腺癌肿瘤微环境,胰腺癌不同于其他肿瘤，在癌组织中，肿瘤细胞、炎症细胞和胰腺星状细胞（,pancreatic,stellate,cells,，,PSCs,）存在于致密的结缔组织基质中，胰腺癌基质较多，乏血供，氧气和药物达到肿瘤组织不足，因此对化疗及抗血管生成药物效果差。,Olive,等在胰腺癌的小鼠模型中，通过,IPI-926,抑制了,Hedgehog,信号通路，减少了基质的形成，增加了血管生成，使更多的吉西他滨能够进入肿瘤组织，在短期内提高了疗效,小结,胰腺癌的发生发展是个长期过程，是遗传物质及表遗传物质不断积累的克隆进化过程，是炎症恶性转化过程。,胰腺癌,KRAS,、,Hedgehog,和,Wnt,信号通路为核心通路,胰腺癌进化过程的基因突变有较大个体差异，存在折回倒置基因重排特殊形式,小结,数学模型推算从肿瘤的起始突变到发生转移需经历近二十年的时间，转移发生在晚期。寻找早期诊断的指标很有意义。,肿瘤微环境十分重要,:,减少基质、增加血管生成？,早期诊断标志物的研究,疗效预测及预后标志物的研究,治疗策略：改变杀灭肿瘤细胞为主的策略，注重对微环境的治疗,免疫治疗：,CD40,激动剂,CD40,是肿瘤坏死因子（,TNF,）超家族的成员之一，,CD40,激活被认为是启动,T,细胞依赖的抗肿瘤免疫活性的关键步骤,Science,：吉西他滨联合,CD40,激动剂治疗,21,例患者，,4PR,，,11SD,，,PFS,为,5.6m,，,OS7.4m,动物实验显示并非,T,细胞或吉西他滨起作用,CD40,激活的巨噬细胞快速迁移至肿瘤组织，促使肿瘤基质损耗，引起肿瘤细胞死亡。再次证实微环境的重要性,通过积极支持治疗改善恶病质，可能改善预后,小结,晚期胰腺癌的生存期延长十分有限，深入地研究胰腺癌的发生、发展、侵袭、转移机制能够为治疗带来新的希望,早期诊断的指标：多但无实际临床应用价值,希望不同组学多层次联合找出有用指标,突破传统的治疗思维，注重对肿瘤微环境及机体免疫调节、体能的体重，从而延长患者生存，改善生活质量,