医学CMV感染和防治药物新进展更新带备注解说词课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,CMV感染和防治药物新进展最新更新带备注解说词,移植受者,CMV,感染现状,Fishman JA,2007,WTC,CMV,依然是移植后最重要的致病微生物,75以上的,实体器官移植受者会新发,CMV,感染，或潜在,CMV,再次激活,CMV,感染虽然目前可以治疗，但若防治不当，会使移植受者并发症增加和死亡率增加，并伴随移植物和患者的存活率下降,无症状或轻度有症状的,CMV,病毒血症更加普遍，若实验室检测不完善，容易漏诊，进而导致,CMV,感染的间接危害,发生,CMV,感染的危险因素,1,CMV,血清型,CMV,疾病发生率（%）,危险程度,D+/R-,60%-80%,高危,D+/R+,或,D-/R+,6%-38%,中危,D-/R-,5%,低危,供者,/,受者的不同,CMV,血清学配型是发生,CMV,感染的重要因素之一,高危、中危,移植受者有必要进行,CMV,病预防来最大程度避免,CMV,感染带来的间接危害,American Journal of Transplantation 2004;4(Suppl.10):5158,发生,CMV,感染的危险因素,2,由于异体抗原刺激、全身性免疫抑制和包括,TNF,在内的细胞因子的释放，对接受以下药物诱导或逆转排斥治疗的患者，需进行,CMV,感染的预防,单克隆抗淋巴细胞抗体,多克隆抗淋巴细胞抗体,英格兰移植学会（,British Transplantation Society,）,2004,年第,2,版,判断受者,CMV,血清型的方法,血清学方法：,IgG,，该方法检测患者既往发生,CMV,感染的情况，是判断患者是否高危，是否需要预防的标准；,PP65,和,CMV DNA,等检测都是监测,CMV,复制情况，一旦检测阳性则说明已经发生,CMV,感染，此时再给予药物干预就不能成为称之为预防，只能是优先治疗（,Pre-emptive,）,优先治疗并不能避免,CMV,感染对移植物和患者长期存活的影响以及对其它机会性感染发生的影响,American Journal of Transplantation 2004;4(Suppl.10):5158,为何有了抗体还会再次感染,CMV,？,高危受者（,D+/R-),因外源性,CMV,侵入而导致首发,CMV,感染，对受者的直接和间接危害最大；,中危受者（,R+,）既往感染过,CMV,，产生抗体后，,CMV,在体内潜伏,移植时由于体内应激作用，易激活潜伏的,CMV,移植后使用免疫抑制剂使人体免疫机能下降，抗体产生下降，无法中和被激活的,CMV,移植患者非健康人,CMV,感染对移植受者的直接影响,CMV,感染的公认“直接影响”即,CMV,病，表现为,CMV,综合征,或,组织侵润性疾病,CMV,综合征,表现为发热、厌食和全身不适等类流感症状或类单核细胞增多症,常见白细胞减少和血小板减少,组织侵润性疾病,表现为肺炎、胃肠疾病、肝炎或视网膜炎等终末器官疾病,致死性很高，需要延长抗病毒治疗,Sia IG et al.J Infect Dis 2000:181;717,CMV,感染的间接影响,不需要很高的病毒载量，实验室检测可能会漏诊,发生间接影响的危险因素,低水平的,CMV,复制（无症状病毒血症）,可以导致,CMV,病的高水平的,CMV,复制,预防,(Prophylaxis),治疗可以降低,CMV,的间接影响,Paya CV.Transpl Infect Dis.1999:1(Suppl.1):8Rubin RH.Tranpl Infect Dis.1999:1(Suppl.1):3,发生,CMV,病的受者出现真菌感染的几率显著增加,Marie J,等研究显示，发生,CMV,病的移植受者有,36,在,1,年内出现侵袭性真菌感染，而没有发生,CMV,病的患者仅有,8,出现侵袭性感染（,P0.001,）,移植后时间（天）,发生侵袭性真菌感染比例,0,0.,1,0.,2,0.,3,0.,4,0.5,90,180,270,360,P0.001,未发生,CMV,病,发生,CMV,病,Marie J et al.,American Journal of Medicine.1997.103:106,预防,CMV,感染对真菌等机会性感染的影响,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,安慰剂,/,无治疗,单纯疱疹,/,带状疱疹,细菌感染,原虫感染,相对危险度,0.27,-73,%,0.65,-35%,0.31,-69%,Hodson EM,et al,.,0.,49,-,51,%,真菌,/,细菌感染,预防,CMV,感染可以降低其它感染的几率,CMV,本身是一种免疫调节因子，是肝移植、肾移植和心脏移植等实体器官移植受者发展为其它全身性感染的独立危险因素；,对,CMV,感染采取预防治疗，可以显著降低细菌、真菌和其它疱疹病毒感染的发生率，大大减少了治疗这些感染的费用；而优先治疗（,Pre-emptive,）则没有此种作用；,国际上预防,CMV,感染的主要方案主要为：移植后,10,天内口服缬更昔洛韦（万赛维）,900 mg qd,直到移植后,100,天（,A,级）,Rola NH et al.Clinical Infectious Diseases 1998;26:753Guidelines.British Transplantation Society.2004 2nd edition.,CMV,感染和,CMV,病对急排的危险性,(,无,CMV,预防措施时,),Variable,CMV infection,CMV disease,Donor age,HLA-A,，,B mismatch,HLA-DR 1 mismatch,HLA-DR 2 mismatch,PRA positively,Risk Ratio,1.60,2.50,1.02,2.90,1.90,4.00,2.40,95%CI,1.102.50,1.205.10,1.011.02,1.405.80,1.402.50,2.506.40,1.503.90,p value,0.02,0.01,0.001,0.004,0.001,0.001,0.001,Sagedal et al.,n=451,预防期间,活检证实的未急排发生率,安慰剂,缬阿昔洛韦,p,=0.001,移植后时间（,d）,0,30,60,90,120,150,180,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,Lowance D,et al,.,CMV,感染预防治疗减少移植受者急排发生,术后,40,天左右就能表现出显著的差异（,p0.05,）,CMV,感染增加急性排斥发生的机制,可能与病毒本身，或预防治疗带来的免疫抑制剂用量减少有关，也可能与病毒感染引发的器官移植受者强烈的免疫反应有关,CMV,增加,血管内皮细胞,、,肾小管上皮细胞,和,T,淋巴细胞,的,MHC,（组织相容复合物）,的表达，还可增加,APC,（抗原递呈细胞）,的免疫共调节因子的表达,CMV,感染也可导致细胞因子如具有趋化作用的,IL-8,、,具有免疫调节作用的,IFN,（干扰素）,和,IL-2,（白细胞介素,-2,）,等的产生,这些与免疫有关的细胞因子在器官移植受者的急性排斥反应中发挥重要作用,2007 ATC abstract,CMV,感染和慢性排斥发生的关系,慢性排斥受者,正常受者,n,96,48,CMV,感染,28%,12%,无,CMV,感染,72%,88%,Solez et al.,发生慢性排斥患者中,28,发生了,CMV,感染；而正常患者中仅有,12,发生,CMV,感染，两者有显著差异（,p=0.038,）,CMV,感染增加慢性排斥发生的机制,CMV,感染促发的受者机体的免疫反应,CMV,感染可诱导,MHC,抗原以及黏附分子的表达，继而激活细胞毒,T,淋巴细胞，诱导免疫因子如,IFN,的产生和释放，通过引发免疫级联反应中的多个环节，如内皮细胞黏附分子的表达、炎性细胞的浸润、血管平滑肌细胞的增殖反应等，最终导致慢性排斥反应的产生,病毒自身对肝胆等移植器官的直接损害作用,CMV,可引起器官局部的持续性炎症反应，从而引起肝胆系统的损伤,CMV,在肝胆系统中持续存在可以导致,INF-,的产生增加，而,INF-,作为重要的免疫调节因子在慢性排斥反应的发生发展中起着重要作用,CMV,对移植受者糖耐量的影响,CMV,病会增加,PTDM,的发生风险，其机制与,CMV,病导致机体胰岛素抵抗和胰岛,细胞功能障碍,有关,J.Hjelmeseath,的糖耐量试验以及胰岛素释放试验研究,共,124,例移植后受者纳入研究,61,例（,49%,）无症状性,CMV,感染为试验组,63,例（,51%,）无,CMV,感染为对照组,J.Hjelmesaeth,S.Sagedal.,0,5,10,15,20,25,30,无症状,CMV,感染,无,CMV,感染,PTDM,患者,(%),p,=0.003,16/61,4/636%,26%,无症状,CMV,病毒血症患者发生,PTDM,显著增加,Hjelmesaeth J,et al.,CMV,感染增加移植受者,PTDM,发生的机制,J.Hjelmeseath,研究表明,CMV,感染的确是,PTDM,发生重要的、独立的影响因素,CMV,感染可引起胰岛素分泌障碍，是发生,PTDM,的机理之一，具体的分子机理尚不甚清楚，但,细胞受损是重要原因,肾移植患者中，,CMV,感染可以增加,TNF,（肿瘤坏死因子）系统的活性，而体外实验证明，,TNF,可影响胰岛,细胞的功能，可降低机体对胰岛素的敏感性，进而促使移植受者发生,PTDM,J.Hjelmesaeth,S.Sagedal.,CMV,感染对移植肾长期功能的影响,持续性,CMV,感染，则肾脏存活以及肾脏的功能都会下降，与移植肾没有感染,CMV,的情况相比，影响显著,(,分别为,p=0.041,p=,0.007),1,CAN,的患者发生,CMV,病的比例更高，具有显著差异,(52%vs.5%,p=0.012),2,1,Helanter I et al.,2,Folkmane I et al.,移植失败为：移植肝硬化、需要再次肝移植或死亡,丙肝移植受者移植失败的发生率,移植物失功,CMV,阴性,13/68(19%),CMV,阳性,13/25(52%),Burak et al.,p0.002,移植物存活与,CMV,疾病的关系,Giral et al.,p0.01,移植物,存活率,(%),时间（月）,No CMV(n=193),CMV disease(n=63),小结,CMV,感染间接影响,机会性感染,急,慢性排斥,心血管死亡,PTDM,移植物,/,患者存活,CMV,感染可导致的间接影响,全球抗,CMV,疾病策略趋势,全球移植领域,CMV,疾病的防治策略从防止,CMV,病对终末器官的侵袭，进展为避免,CMV,感染对患者的间接影响,大多数移植中心均倾向于,普遍预防,和,优先治疗,口服更昔洛韦和,缬更昔洛韦预防,1,，,2,（所有中高危移植受者）,抗原血症或,CMV DNA,检测发现,CMV,早期感染后采用更昔洛韦的优先治疗,2,，,3,两种不同策略的临床受益仍有争论,4,，,5,Goodrich JM et al.2.Ljungman P.3.Crumpacker CS.4.Emery VC.5.Hart GD,Paya CV,CMV,疾病优先治疗（,Pre-emptive,）策略,优先治疗的定义：对移植受者采用实验室方法定期监测,CMV,复制情况，一旦出现病毒血症，但尚未出现侵袭性,CMV,疾病时，给予抗,CMV,药物治疗,Fishman JA et al,+,_,+,+,+,+,_,_,_,+,+,_,0,4,8,12,周,CMV,病,CMV,检测,优先治疗策略的优点,优点：,可降低患者的直接药物费用,避免预防性药物使用带来的额外不良反应,可减少长期预防药物所致的,CMV,耐药株产生,对于低危,(D-/R-),受者适合,优先治疗策略的缺点和不足,检测结果有延迟，或技术问题，可能延误,CMV,疾病治疗,CMV,诊断的可靠性，各实验室间差别较大,Jutta K.Preiksaitis,等对,19,个,US,，,12 Canadian and 2 European labs,有关,CMVDNA,定量作了对照比较,病毒拷贝数误差少则,10倍,，多达,10,4,倍，对,CMV,感染指导临床用药带来较大的不确定性,对低病毒载量，低,CMV,DNA,水平或无症状的病毒复制患者，检测效果不佳，可能最终仍发生,CMV,侵袭性疾病,Preiksaitis JK,2007,ATC,优先治疗不能预防,CMV,感染的间接作用,荟萃分析对预防性治疗和优先治疗进行了比较,优先治疗对,CMV,病发生,的疗效与预防方案相似,与预防治疗相比，优先治疗方案并不能减少急性排斥和患者的死亡率，因此优先治疗并不能阻断,CMV,对器官移植的,间接影响,Kalil AC et al.4nd Annual Meeting of the IDSA,2004.,Snydman DR et al.,Clin Infect Dis,2005;40:709-12.,CMV,感染预防治疗策略,（,Prophylaxis,）,可改善患者的长期存活,预防可改善移植肾存活,Opelz G et al.,高危受者（,D+/R-),100,90,80,70,60,50,0,0,1,2,3,移植后时间（年）,移植物存活,(%),预防,(,n,=5426),未预防,(,n,=2908),P 0.001,首次心脏移植受者,CMV,预防对患者存活的影响,Opelz et al,P=0.0001,P 0.001,普遍预防性策略的优点,有效降低中、高危人群和应用抗淋巴细胞抗体治疗的移植受者的,CMV,感染及疾病的发生率,在移植后初期（前,3,月）预防性应用期间，有效抑制了,CMV,复制，阻断了,CMV,感染的直接影响，并,降低,CMV,感染所导致的间接作用，患者发生,其它感染、并发症及死亡率均显著降低,具有优良的药物经济学价值,实验室费用降低,处理其它并发症的费用降低,患者顺应性增加,Fishman JA et al.,普遍预防的缺点,更多的病人需要暴露在抗病毒的药物治疗,可能会增加,毒性反应,?,可能会增加病毒的,耐药性？（更昔洛韦67）,万赛维的应用使得耐药性的困扰得到解决,预防,CMV,药物应用时间，疗程？,目前一般接受的疗程是,移植后,10,天内给予抗,CMV,药物预防，直到移植后,3,月,在此期间免疫抑制剂用量较大，尤其使用抗体诱导治疗，病毒可持续存在超过,3,月,预防治疗,3,个月后，仍有可能发生,CMV,病，应结合,CMV,血清学,情况，对高危患者予以定期病毒监测,Fishman,等认为至少,180,天（,valganciclovir,），,可以将,CMV,感染率及,CMV,疾病发生率控制在最低限度,CMV,预防,100,天后发生病毒血症的危险性仍然很高！,100,天的预防期间内，无病毒血症的发生；,预防措施大大推迟了,CMV,病毒血症发生的时间，使发生高峰出现在,155,天，即,6,个月以内都存在着发生,CMV,病毒血症的危险,Results from PV16000,更昔洛韦或缬更昔洛韦预防,CMV,病,Time(days),CMV,病毒血症患者,(%),0,5,10,15,20,25,25,50,75,100,125,140,155,180,240,360,延长口服更昔洛韦抗,CMV,预防时间可显著降低迟发,CMV,病的发生,%,未发生,CMV,感染的比例,Weeks post-transplant,1.0,.9,.8,.7,.6,0,15,30,45,60,24,周更昔洛韦预防,12,周更昔洛韦预防,P=0.03,Doyle AM,et al,.,万赛维,防治,CMV,感染的最新进展,缬更昔洛韦,更昔洛韦缬氨酸酯（更昔洛韦前体药物）,Pescovitz MD et al.,Antimicrob Agents Chemother,2000;44:2811-5.Wiltshire H et al.Manuscript in preparation.,HN,N,O,H,2,N,N,N,O,HO,O,O,H,2,N,HCl,口服后经肠或肝酯酶水解，转化为活性成分更昔洛韦,其生物利用度为,60,，是口服更昔洛韦的,10,倍,万赛维抗病毒谱,巨细胞病毒,单纯疱疹病毒1、2,人类疱疹病毒6、7和8,EB,病毒,水痘-带状疱疹病毒,乙型肝炎病毒,缬更昔洛韦的生物利用度,药物,生物利用度,(%),均值,95%CI,口服更昔洛韦,3,000 m,g,7,5.5-7.1,缬更昔洛韦,450 mg,60,56-64,缬更昔洛韦,900 mg,59,55-63,是否与食物同服,缬更昔洛韦转化为更昔洛韦,Time(h),0.0,7.0,3.0,6.0,2.0,4.0,5.0,0,25,1.0,5,10,15,20,与食物同服,(,水解为更昔洛韦,),不与食物同服,(,水解为更昔洛韦,),血药浓度,(,g/mL),VGCV=valganciclovir;GCV=ganciclovir.,Data on file,Roche Laboratories.,与食物（尤其是高脂食物）同服，其,AUC,比空腹服用时增加,30,！而最大达峰时间（,Tmax,）无显著延长(均为1.5,h),缬更昔洛韦的剂量调整,肌酐清除率,(mL/min),维持,/,预防剂量,60,900 mg QD,40-59,450 mg QD,25-39,450 mg every 2 days,10-24,450 mg twice weekly,Valganciclovir Prescribing Information,2006.,缬更昔洛韦的剂量，要根据肾功能的肌酐清除率来调整。移植肾功能非常好的病人，口服,900mg,qd,预防,CMV,病毒血症的发生情况,未发生,CMV,病毒血症患者,(%),预防期间,VGCV,GCV,Time(days),0,6 months,20,40,90,30,50,70,0,10,80,60,400,20,40,60,80,100,200,300,12 months,Viremia on Treatment,GCV 10.4%,VGCV 2.9%,P,0.01,100,缬更昔洛韦预防,CMV,病毒血症,的疗效显著优于更昔洛韦,AUC(,m,gh/ml),20.15,47.61,20.56,42.69,更昔洛韦的血药暴露情况,Concentration(mg/ml),Pescovitz MD et al.,Antimicrob Agents Chemother,2000;44:2811-5.,3 g oral ganciclovir,450 mg valganciclovir,900 mg valganciclovir,5 mg/kg IV ganciclovir,x,耐药和,CMV,病毒血症的发生情况,药物治疗,100,天结束时,GCV=2/103(1.9%),VGCV=0/198(0%),12,月时疑似,CMV,疾病和,CMV,病毒血症,GCV=2/33(6.1%),VGCV=0/55(0%),耐药性,万赛维,vs.,更昔洛韦,万赛维,预防性治疗后不出现,CMV,耐药性基因变异，可能与,其,释放的更昔洛韦全身暴露量较口服更昔洛韦时更高有关。,常见不良事件,中性粒细胞减少症,贫血,腹泻,不良事件,绝大多数的不良事件为轻至中度，而且与治疗药物无关。,两组因药物相关性不良事件而退出研究的患者比例相近(,万赛维,vs.,更昔洛韦为 4.9%,vs.5.6%)。,万赛维,(,900,mg qd;n=244)；,更昔洛韦,(,1000,mg tid;n=126)。,研究观察时间包括治疗后,28,天。,造血干细胞移植受者万赛维比静注更昔洛韦具有更高的血药暴露,前瞻性、随机多中心交叉开放研究，比较口服缬更昔洛韦,vs.,静注更昔洛韦,12,小时更昔洛韦,AUC,以及疗效和安全性,共,48,例患者纳入研究，均为,CMV,病发生高危受者；,Hermann Einsele et al.Blood,2006.107(7):3002-8,患者数,AUC,0-12,(g/ml*h),C,max,(g/ml),C,min,(g/ml),口服缬更昔洛韦,22,53.817.97,8.82.38,1.70.94,静注更昔洛韦,22,39.513.91,10.32.12,1.00.65,Hermann Einsele et al.Blood,2006.107(7):3002-8,造血干细胞移植受者万赛维比静注更昔洛韦具有更高的血药暴露,万赛维,治疗实体器官移植受者,CMV,病的疗效与静注更昔洛韦相似,国际多中心临床研究的治疗方案,维持治疗,28,天,随访至,12,月,诱导治疗,21,天,口服缬更昔洛韦,900 mg BID,口服缬更昔洛韦,900 mg QD,无药物给予,发生,CMV,病的实体器官移植受者*,静注更昔洛韦,5 mg/kg BID,n=321,n=157,n=164,*CMV,病综合征：,CMV,抗原血症下列症状中的一项,发热,38,.,0,身体不适,白细胞减少,(3,500/,L),或不典型的淋巴细胞减少,(5%),或血小板减少,(100,000/,L,),*组织侵袭性,CMV,病：,CMV,抗原血症下列症状中的一项,临床诊断器官疾病,组织样本发现,CMV,CMV,病毒转阴情况,(n=,321,),口服缬更昔洛韦组,(N=164),静注更昔洛韦组,(N=157),21,天时病毒血症治愈率,(%),127(77.4%),126(80.3%),49,天时病毒血症治愈率,(%),140(85.4%),132(84.1%),缬更昔洛韦,CMV,病毒血症临床治愈率与静注更昔洛韦无显著差异,*P=NS,缬更昔洛韦清除,CMV,滴度水平与静注更昔洛韦相似,133 130 128 123 123 124 124 122 118 115 117125 122 123 123 124 121 120,120 119 118 116,口服缬更昔洛韦静注更昔洛韦,100000,10000,1000,100,10,0,7,14,21,28,35,42,49,Days,口服缬更昔洛韦,(N),静注更昔洛韦,(N),CMV,滴度,(copies/mL),*P0.05,小 结,万赛维,900 mg bid,可用于,CMV,病的治疗，其疗效和静注更昔洛韦（赛美维）相似,临床并不希望出现,CMV,病再进行治疗，而出现,CMV,病毒血症后给予万赛维治疗是非常有效和安全的,口服万赛维替代静注更昔洛韦治疗,CMV,病，可减少住院次数及天数以及相关的医疗费用，提高患者的生活质量，且未见,CMV,耐药出现,总 结,（1）,CMV,对实体器官移植受者具有直接和间接的危害，那些无症状的,CMV,感染对患者的间接影响尤其需要重视，因此,预防性防治策略,应当首要选择,国际上对,CMV,预防策略的争论主要集中在是预防（,Prophylaxis,）或者优先治疗（,Pre-emptive,），更多的研究倾向于,Prophylaxis,，可以最大限度减少,CMV,对患者的间接影响,总 结,（,2,）,更昔洛韦是目前防治,CMV,感染的“金标准”，其疗效和安全性均显著优于阿昔洛韦、缬阿昔洛韦、膦甲酸钠等其它抗,CMV,药物,随着临床上对,CMV,危害的认识和对预防治疗需求的逐渐加深，现有的更昔洛韦等药物已经不能满足医生和患者的需要，耐药问题是迫切需考虑的（口服更昔洛韦，6.1，1年）,总 结,（,3,）,新型抗,CMV,药物,缬更昔洛韦（万赛维）,能够充分满足预防性治疗的临床需要,总 结,（,3,）,优良的生物利用度：,生物利用度约为,60%,，是口服更昔洛韦的,10,倍,兼顾口服方便和静注药物暴露的优势,口服万赛维,900mg,/d,提供了与更昔洛韦静脉注射,5mg/kg,同样的疗效并且提高了服用的方便,万赛维,900mg,qd,预防，,900mg bid,治疗的剂量提供了最大的便利和最佳的疗效,提高患者顺应性：,无静注所致的导管副反应，尚未见耐药情况，减少相关费用支出，具有更好的药物经济学特性,谢 谢！,