肾素血管紧张素系统药理讲解.ppt

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汪红仪,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,教学目标,掌握：,ACEI,、,AT,1,拮抗药作用、,应用、不良反应,熟悉：,常用药特点；,ACEI,与,AT,1,受体拮抗药作用比较,了解：,ACEI,药物分类,病 例,患者，女，,61,岁，工程师，高血压病史,10,年，近一年经常出现活动后心悸气短，近一周过劳后加重。,查体阳性所见：,BP 160/110mmHg,，脉搏,98,次,/,分，呼吸,22,次,/,分，口唇发绀，颈静脉怒张，心脏向两侧扩大，心律整，肝脾肿大且质软，双下肢浮肿。,诊断：,高血压病,期、慢性充血性心力衰竭。,治疗：,？,肝细胞,血管紧张素原,Ang,缓激肽,失活肽,Ang,肾素,肾小球旁,细胞,氨基转肽酶,AT,1,AT,2,收缩血管+醛固酮促细胞增殖,释放,NO，,对抗,AT,1,Ang,ACE,糜酶旁路,RAS,的功能,肾功能,心脏,AngI,AngII,AT,1,ACE,收缩，血压升高,血管重构,血管,减少,Na,+,、,水排泄，促,K,+,排泄,减少肾血流量,心肌肥大，心脏重构,（,+,）血管,AT,1,-R,直接收缩,（,+,）髓质,AT,1,-R,，促进,AD,、,NA,释放,（,+,）突触前膜,AT,1,-R,，促进,NA,释放,（,+,）皮质，促醛固酮释放,（,+,）交感神经放电活动,Ang,升高血压机制,肝细胞,血管紧张素原,Ang,缓激肽,失活肽,Ang,肾素,肾小球旁,细胞,氨基转肽酶,AT,1,AT,2,收缩血管+醛固酮分泌、促细胞增殖,释放,NO，,对抗,AT,1,Ang,ACE,糜酶旁路,肾素抑制剂,:,能有效地、高度选择性地抑制,RAS,系统，具有抗交感作用，因而避免了血管扩张后反射性的心动过速；能改善心衰患者的血流动力学；,对肾脏的保护作用强于,ACEI,和,AT,1,受体拮抗剂；,预期副作用小。,最早研究的抗肾素制剂为,特异性抗肾素抗体,，降压作用与,ACEI,相当，但具有抗原性，不能口服，临床应用受限。,第一代肾素抑制剂：,属肽类，,雷米克林、依那克林具有作用时间短、生物利用度低、口服有首过效应、易为蛋白酶水解等缺点，,临床应用价值低。,第二代肾素抑制剂：非肽类，,阿利吉仑,(aliskiren),口服有效,持续降压,24,小时,及其以上。其由瑞士诺华公司生产,2007,年,3,月,5,日成为,首个获美国,FDA,批准上市,的该类药物。,2010,年,3,月,26,日,SFDA,正式批准,阿利吉仑,在中国,上市。,第二节 血管紧张素转化酶抑制药,angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI,卡托普利与,ACE,的活性部位结合示意图,常用,ACEI,药物,分类,1）巯基（-,SH）：,卡托普利,2）羧基（-,COOH）：,赖诺普利,3）磷酸基（,POO-）：,福辛普利,活性药与前药（,prodrug,）,依那普利,依那普利酸，可与,Zn,2+,结合,福辛普利,福辛普利酸，可与,Zn,2+,结合,强持久,肝细胞,血管紧张素原,Ang,缓激肽,失活肽,Ang,肾素,肾小球旁,细胞,氨基转肽酶,AT,1,AT,2,收缩血管+醛固酮分泌、促细胞增殖,释放,NO，,对抗,AT,1,Ang,ACE,糜酶旁路,【,基本药理作用,】,一、抑制,ACE，,减少,AngII,生成,二、保护缓激肽（,Bradykinin,，,BK,）活性,保护血管内皮,C、,抗,A,硬化,抗心肌缺血、心肌保护,增敏胰岛素,【,临床应用,】,（1）高血压 一线药物,可单用，加利尿药增效,肾血管性,好。,对心、肾、脑保护,伴心衰、,糖尿病、肾病,首选,抑制整体,RASAngII,、醛固酮,-,用药初期降压机制,抑制组织,RASAngII,、醛固酮、,NA,BK NO,、,PGI,2,-,长期降压疗效有关,ACEI,降低血压机制,【,临床应用,】,（2）充血性心力衰竭与心肌梗死,（3）治糖尿病性肾病和其他肾病,【,不良反应,】,首剂低血压：卡托普利,咳嗽,：缓激肽、,P,物质肺内蓄积,高血钾：,低血糖,肾功能受损：肾,A,阻塞或硬化,妊娠与哺乳：不用,血管神经性水肿,含,SH,基团的,青霉胺,样反应,【,不良反应,】,卡托普利,（,captopril,巯甲丙脯酸）,1.-SH,对,ACE,直接抑制作用、自由基清,除作用,2.,起效快，口服易受食物影响,3.,青霉胺样反应,依那普利,(,enalaapril,),1.,前药，作用出现,缓慢,2.,作用比卡托普利,强,，维持时间,长,3.,口服,不,受食物影响,4.,不良反应较,少,第三节,AT,1,受体拮抗药 （,AT,1,receptor antagonist,）,AT,1,受体阻断药,氯沙坦,(losartan),缬沙坦,(valsartan),厄贝沙坦,(irbesartan),坎替沙坦,(candesartan),强大 持久,替米,沙坦,(telmisaryan),肝细胞,血管紧张素原,Ang,缓激肽,失活肽,Ang,肾素,肾小球旁,细胞,氨基转肽酶,AT,1,AT,2,收缩血管+醛固酮分泌、促细胞增殖,释放,NO，,对抗,AT,1,Ang,ACE,糜酶旁路,与,ACEI,相比的优点,1.,对,Ang,拮抗更完全,2.,选择性强，不影响缓激肽系统,3.,反馈性引起,AngII,生成,4.,不良反应少：无咳嗽,无血管神经性水肿,氯沙坦（,losartan,),1.,对,AT,1,受体选择性阻断作用,2.,用于高血压治疗,3.,增加肾血流量，,促进尿酸排泄,4.,逆转左室肥厚和血管增厚,5.,不增加对胰岛素的敏感性,AT,1,-R,（,-,）药,作用比较,药 物,特 点,氯沙坦,高血压、糖尿病合并肾功能不全,尿酸排泄，,逆转心室肥厚,缬沙坦,能逆转左室肥厚，,不良反应少,伊白沙坦,强效，长效,坎替沙坦,强效、长效、选择性高,新进展,1.,肾素抑制药,2.,醛固酮受体拮抗药：螺内酯,3.ACEI,与,AT,1,联合应用,降低蛋白尿、,心衰患病率、病死率,进一步临床试验,1.,ACEI,引起高血钾的主要原因：,A,阻断,AT1,受体,B,直接抑制醛固酮的生成,C,有保钾排钠作用,D,加速醛固酮灭活,E AngII,生成减少，醛固酮减少,2.,ACEI,引起咳嗽的主要原因：,A,刺激上呼吸道,B,兴奋副交感神经,C,直接收缩支气管,D,激活,NO,合酶，,NO,合成增加,E,使缓激肽、,SP,在肺中蓄积,3.,用,ACEI,特别有效的是：,A,肾血管性高血压,B,原发性高血压,C,充血性心力衰竭,D,心肌梗死,E,肾小球肾病,5.,卡托普利不正确的是,：,A,含,-SH,易发生味觉障碍,B,口服吸收快，不受食物影响,C,肾素水平越高，降压作用越好,D,禁用于双侧肾动脉狭窄患者,E,可用于高血压、心衰治疗,6.,对伴有心衰或糖尿病、肾病的,高血压病人，应首选,：,A,利尿药,B,受体阻断药,C ACEI D AT1,受体拮抗药,E,钙通道阻滞药,思考题：,1.ACEI,药理作用、用途、不良反应？,2.AT1,受体拮抗药优点？,ACEI,总 结,高血压可导致肾血管硬化,，引起肾脏缺血，从而发 展成为肾功能衰竭。,ACEI,可降低肾血管阻力,，避免缺血对肾脏造成的损害，其有益的血流动力学作用加强了对肾脏的保护。一部分,ACEI,是一种,肝肾双通道代偿清除,的药物，即药物的代谢产物除了从肾脏排泄还通过胆道排泄。这样就减轻了肾脏清除的压力，有利于对肾脏的保护。,有肾病的高血压患者,ACEI,在显著降压的同时，还能保护肾脏功能，可减少患者蛋白尿的生成。,已患肾功能不全的高血压患者,，服用,ACEI,不会增加肾脏负担，即使重度肾功能不全患者服用,ACEI,，也不易发生药物蓄积。,由于,ACEI,的肾脏保护作用，美国一份关于高血压研究的报告中建议：,肾功能不全的患者除非有禁忌症，否则应予以,ACEI,类药物治疗。,但对于双侧肾动脉狭窄或者血肌酐水平,3mg/dL,的患者应谨慎应用,ACEI,。,因为部分患者服用,ACEI,后，会出现血肌酐水平的显著或者急剧升高，当血肌酐水平达到一定值（超出基础值的,50%,）的时候，表示肾脏负担明显增加，患者就不得不停用,ACEI,药物了。,