糖尿病肾病治疗教材.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,_ _ _ _ _ _,Click to edit Master title style,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖尿病肾,(Shen),病诊治进展,第一页，共三十八页。,糖尿病严重威胁,(Xie),人类健康,Source:WHO and IDF,流行性,(Xing),日益加剧,2000,2025,死亡,3+million,截肢,1+million,肾衰,500,000+,失明,300,000+,医疗开支,USD 150+billion,糖尿病每年给带来的影响,全球糖尿病患者（百万）,第二页，共三十八页。,糖尿病肾病是糖尿病最常,(Chang),见的慢性微血管并发症之一,肾脏病理表现以,肾小球周边部位出现嗜酸性,K-W,结节（糖尿病性节段性肾小球硬化症）为特征，,临床上可表现为蛋白尿、水肿、高血压、贫血、肾功能不全等,在美国和欧洲许多国家，糖尿病肾病已成为终末期肾病的首要病因,糖尿病,(Bing),肾病,(Bing),第三页，共三十八页。,Mogensen,将糖尿病肾病分为,5,期,期：肾小球高滤过期，以肾小球滤过率增高和肾体积增大,(Da),为特征,期：正常白蛋白尿期，肾小球已出现结构改变，包括基底膜增厚和系膜基质增加，本期可伴有运动后白蛋白尿增加,期：早期糖尿病肾病期，,UAE,持续高于,20,200g/min(,相当于,30,300m g/24h),期：临床糖尿病肾病期或显性糖尿病肾病期，,UAE200 g/min,或持续尿蛋白,0.5g/d,，为非选择性蛋白尿,期：肾功能衰竭期,糖尿病,(Bing),肾病,(Bing),分期,第四页，共三十八页。,1.,糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病的筛查。,1,型糖尿病在确诊,5,年,后进行初筛。,2,型糖尿病,确诊后,应该立即开始筛查,。,2.,尿白蛋白,/,肌酐比值（,ACR,）增高时应,排除尿路感染,，并,(Bing),在接下来,36,个月收集,2,次晨尿标本重复检测。,3.3,次尿标本检测结果有,2,次达到标准则可确诊,。,4.,晨尿,为最佳检测标本。,5.,ACR,较单纯白蛋白测定更具早期诊断价值,。,重视糖尿病肾病早期,(Qi),筛查,第五页，共三十八页。,6,平均,DM,病程已,超过,5,年，,出现微量白蛋白尿,UAE 20 200,g/min,（,30300mg/24hr,）,即微量蛋白尿期，临床诊断为早期,DKD,伴有,特异性视网膜病变,，,DKD,诊断确定,DM,病人排除其他原因引起的肾,(Shen),脏损害，出现蛋白尿或肾,(Shen),功能不全即要考虑,DKD,。,糖,(Tang),尿病肾病,临床诊断,第六页，共三十八页。,患者有无糖尿病视网膜病变也很重要，这是因为糖尿病视网膜病变通常与糖尿病肾病并存，是糖尿病肾病的诊断线索,同时应对糖尿病的其它并发症如周围血管病和自主神经病进,(Jin),行评价，因为这些病变也经常与糖尿病肾病变并存，并与升高的发病率及死亡率有关,肾组织病理学检查是诊断糖尿病肾病的唯一金指标,其,(Qi),他,第七页，共三十八页。,DKD,基本,(Ben),病理改变分两种：,弥漫性肾小球硬化,结节性肾小球硬化,糖尿病,(Bing),肾病,(Bing),病,(Bing),理诊断,第八页，共三十八页。,Tervaert,T.W.,et al.J.Am.Soc.Nephrol.21,556563(2010).,糖,(Tang),尿病肾病的病理分类,糖尿病肾病肾小球分类,I,类 轻,(Qing),度或非特异性的,LM,改变和基底膜增厚,IIa,类：轻度系膜扩张,IIB,类：重度系膜扩张,III,类：结节性硬化症,IV,类：晚期糖尿病肾小球硬化,糖尿病肾病间质和血管的分类,间质病变,间质纤维化及肾小管萎缩,血管病变,小动脉玻璃样变,大血管动脉硬化的存在,Tervaert,T.W.et al.Pathologic classification of diabetic nephropathy.J.Am.Soc.Nephrol.21,556563(2010).,第九页，共三十八页。,1,、,胱抑素,C,（,cystatin c,）,胱抑素,C.,是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂,广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中,是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质，分子量为,13.3KD,由,122,个氨基酸残基组成。,循环中的胱抑素,c,仅经肾小球滤过而被清除，是一种反映,肾小球滤过率,变化的内源性标志物,并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代谢分解，不返回血液；,因此，其血中浓度由肾小球滤过决定，而不依赖任何外来因素，如性别、年龄、饮食的影,(Ying),响，是一种反映肾小球滤过率变化的理想同源性标志物。,研究显示,CysC,检出糖尿病肾病的灵敏度为,40%,，特异性为,100%,，因此有必要在诊断糖尿病而无证据有肾病患者中定期检测,CysC,浓度变化以观察其与,糖尿病微血管病变,的关系。,Krolewski,A.S.et al.Serum concentration of cystatin C and risk of end-stage renal disease in diabetes.Diabetes Care 35,23112316(2012).,糖尿,(Niao),病肾病早期生化指标研究新进展,第十页，共三十八页。,2,、,hs-CRP,hs-CRP,是急性时相反应蛋白中最敏感的指标。正常人血清中,hs-CRP,含量极微。,据报道,hs-CRP,与糖尿病患者微量清蛋白、内皮功能紊乱以及慢性低,(Di),水平炎症相关联,6,。,hs-CRP,能通过影响内皮细胞使内皮功能受损，微血管病变会加速动脉硬化进展。,hsCRP,致,DIN,的可能发病机制为慢性炎症，慢性炎症可通过造成肾血管内细胞和系膜细胞的损害等多种途径使肾脏损伤。,在糖尿病及其并发症的发生、发展中，炎症反应起着重要的作用,Hansen,T.K.et al.Association between mannose-binding lectin,high-sensitivity C-reactive protein and the progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes.Diabetologia 53,15171524(2010).,第十一页，共三十八页。,骨形态发生蛋白属于转化生长因子,B(transforming growth factorB,，,TGF-B),超家族成员之一，它是一组具有类似结构的高度保守,(Shou),功能蛋白，主要表现在体内诱导骨和软骨形成。,在链脲霉素诱导的糖尿病肾病大鼠中用免疫组化及,RTPCR,来检测蛋白的表达，结果表明在糖尿病肾病早期,BMP-7,表达增加,Yeh CH,，,Chang CK,，,Cheng MF,，,et a1,The antioxidative efect of bone morphogenetie protein-7 against high glucose-induced odatire stress in mesangial cells,Biochem Biophys Res Commun,，,2009,，,382(2),：,292-297,3,、骨形,(Xing),态发生蛋白,(bone morphogenetic protein,，,BMP),第十二页，共三十八页。,4,、甘露糖结,(Jie),合蛋白,-C(Mannose binding protein-C),甘露糖结合蛋白,(Mannose binding protein MBP),也称为甘露糖结合凝集素，是,ca2+,依赖型,(C,型,),凝集素家族一员。,FinnDiane,试验对,156,名,1,型糖尿病患者进行,(Xing),研究，研究发现,MBP-C,随着蛋白尿的增加而显著增加,Hovind,P.et al.Mannose-binding lectin as a predictor of microalbuminuria in type 1 diabetes:an inception cohort study.Diabetes 54,15231527(2005).,第十三页，共三十八页。,转铁蛋白的等电点比白蛋白高。一般来说，具有较高等电点的蛋白质更易滤入肾小球囊。,所以从理论上讲当肾小球发生损害时,Tr,要比,Alb,更早从尿中排出。,UTr,既反映肾小球滤过功能，也反映了肾小管吸收功能的损害，可能是较,UAlb,更早地,(Di),反映肾损害的标志物。,5,、转铁蛋,(Dan),白（,Tr,）,第十四页，共三十八页。,6,、,Lp,（,a,）,在糖尿病患者中发现,(Xian),Lp,（,a,）血清水平明显高于一般人群，,Lp,（,a,）水平的升高是糖尿病并发微血管病变、冠心病的一个重要因素，其作用方式与,Lp,（,a,）致动脉粥样硬化相似；,研究显示,DN,早期,LP,（,a,）也是升高的。,Makinen,V.P.et al.Sphingomyelin is associated with kidney disease in type 1 diabetes(The FinnDiane Study).Metabolomics 8,369375(2012).,第十五页，共三十八页。,16,DKD,治,(Zhi),疗,（一）控制血糖,（二）,降压、降蛋白尿,（三）降血脂，改善高凝状态,（四）,肾脏替代,(Dai),治疗,第十六页，共三十八页。,HbA1C 7.0%,餐前血糖,70,130 mg/dl(3.9,7.,2,mmol/l),餐后,(Hou),随机血糖,180 mg/dl(10.0,mmol/l),17,ADA,指南,(Nan),(,成人目标,),Diabetes Care January 2013 36:S11-S61,第十七页，共三十八页。,严格控制血,(Xue),糖,DKD,早期和进入,ESRD,前的治疗尤为重要,严格控制血糖,在非临床期具有预防肾脏病变进展的作用,(Yong),对已有临床,DKD,的患者,维持正常血糖水平仍不能阻滞或逆转肾病的进展,应高度认识早期防治的重要性,第十八页，共三十八页。,Perkovic,V.et al.Kidney Int.83,517523(2013).,Glucose lowing,强化血糖,(Tang),控制改善,2,型糖尿病患者的肾脏预后,第十九页，共三十八页。,20,ACCORD,Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes,N Engl J Med 358:2545-2559,2008,控制糖尿病心血,(Xue),管危险行动研究,第二十页，共三十八页。,21,多中,(Zhong),心随机对照,(RCT),10251,例,2,型糖尿病，平均年龄,62.2,岁，,平均,HbA1c 8.1,强化治疗组：,HbA1c,目标值,6.0%,标准治疗组：,HbA1c,目标值,7.0,7.9,主要复合终点：,非致死性心梗、非致死性中风或因心血管原,(Yuan),因所导致的死亡,随访,3.5,年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验,第二十一页，共三十八页。,22,结,(Jie),果,强化治疗组,HbA1c 6.4,标准治疗组,HbA1c 7.5,3.5,年中复合终点,(Dian),事件发生：,强化治疗组,352,例，标准治疗组,371,例（,p=0.16,）,3.5,年中死亡：,强化治疗组,257,例，标准治疗组,203,例（,p=0.04,）,需要医疗干预的低血糖、体重增加更常见于强化治疗组（,P,0.001,）,第二十二页，共三十八页。,23,结,(Jie),论,与,标准治疗组相比，强化治疗组有更高的,(De),死亡率，主要的,(De),心血管事件并未明显减少。,第二十三页，共三十八页。,24,针对,ACCORD,等强化降糖治疗试验结果，美国糖尿病,(Bing),学会（,ADA,）,/,美国心脏病学院基金会（,ACCF,）,/,美国心脏病协会（,AHA,）联合发表意见书：,第二十四页，共三十八页。,25,对于病程较短、预期寿命较长且无明显心血管疾病者的患者，如果不发生低血糖与其它治疗相关性的不良反应,将,HbA1c,控制于较,7,更低的水平是合理,(Li),的,.,相反,，,对于糖尿病病史较长、具有严重低血糖病史、预期寿命较短、已发生明显微血管或大血管并发症、并存多种疾病的患者,则应采取较为宽松的降糖治疗策略与目标值,。,第二十五页，共三十八页。,26,DKD,防,(Fang),治,（一）,控制血糖,（二）,降压、降蛋白尿,（三,(San),）降血脂，改善高凝状态,（四）肾脏替代治疗,第二十六页，共三十八页。,2013 ADA,糖尿病临床实践指南推,(Tui),荐糖尿病合并 高血压患者的降压目标值为,140/80mmHg,27,1.Hypertension/blood pressure control,Recommendations,Screening and diagnosis,Blood pressure should be measured at every routine visit.Patients found to have elevated blood pressure should have blood pressure confirmed on a separate day.(B),Goals,People with diabetes and hypertension should be treated to a systolic blood pressure goal of,140 mmHg.(B),Lower systolic targets,such as,130 mmHg,may be appropriate for certain individuals,such as younger patients,if it can be achieved without undue treatment burden.(C),Patients with diabetes should be treated to a diastolic blood pressure,80 mmHg.(B),糖尿病合并,(Bing),高血压：,140/80mmHg,年龄较轻患者：,130/80mmHg,第二十七页，共三十八页。,RASI,被推荐作为糖尿病患者首选的降压药物，源于其在延缓肾脏进展和改善代谢方面具有独特的优势,各国高血压指南：,RASI,在保护肾,(Shen),脏和改善代谢方面具有独特的优势,2013,年,ESH/ESC,高血压,(Ya),指南,糖尿病患者需将,RASI,作为基础降压药，因其在减少或延缓肾病进展方面具有独特的优势,第二十八页，共三十八页。,尿白蛋白在,30-299mg/,天或,300mg/,天建议,ACEI/ARB,（,A,级）,使用,ACEI/ARB,或利尿剂同时需监测,eGFR,和,(He),血肌酐，需复查尿蛋白以了解病情变化（,E,级,),Diabetes Care January 2013 36:S11-S61;,2013,年,(Nian),AHA/ADA,指南,第二十九页，共三十八页。,对,(Dui),糖尿病不伴肾病的患者,ACEI,能够延缓新发微量白蛋白尿的产生,并且能够降低糖尿病肾病患者的全因死亡,糖尿病伴不同程度蛋白尿,不论有无高血压，首选,ACEI/ARB,延缓肾病进展,2,型糖尿病伴高血压伴,MAU,ACEI/ARB,均可延缓进展至大量蛋白尿,需监测,eGFR,和血肌酐,Diabetes Care January 2013 36:S11-S61;,2013,年,AHA/ADA,指,(Zhi),南,第三十页，共三十八页。,31,ARB,与,AECI,是否需要联,(Lian),用？,第三十一页，共三十八页。,ACEI+ARB,N Engl J Med 2013;369:1892-1903November 14,2013,联合血管紧张素治疗,糖尿,(Niao),病肾病无更多获益,第三十二页，共三十八页。,结论：联合血管,(Guan),紧张素治疗糖尿病肾病不良风险事件增加,结果：处,(Chu),于安全考虑，此项研究提前终止了，评价观察时间为,2.2,年,.,N Engl J Med 2013;369:1892-1903November 14,2013,ACEI+ARB,联合血管紧张素治疗糖尿病肾病,第三十三页，共三十八页。,第三十四页，共三十八页。,其他治,(Zhi),疗,控制血脂：,目前认为当,DKD,患者血,LDL,大,(Da),于,3.38mmol/l,，,TG,大于,2.26mmol/l,，就应开始进行降脂治疗。,高脂血症的目标为：总胆固醇小于,4.5mmol/l,，,LDL,小于,2.5mmol/l,，,TG,小于,1.5mmol/l,，高密度脂蛋白胆固醇小于,1.1mmol/l,；还应配合饮食治疗少食动物油脂，多食富含多聚不饱和脂肪酸的食物,透析和移植：,DKD,患者应适当放宽透析指针，当,CCr,小于,15-20ml/min,或伴有明显胃肠道症状、高血压和不易控制的心力衰竭等，可开始肾脏替代治疗。有条件者可做肝肾联合移植。,第三十五页，共三十八页。,治疗糖尿病肾病,新药,的临床研,(Yan),究现状,1,、晚期糖基化终产物,(advanced glycation endproducts,，,AGEs),抑制,(Zhi),剂,(,氨基胍、维生素,B,及衍生物,),2,、葡萄糖胺聚糖,(,舒洛地特,),3,、抗纤维化药物,(,吡非尼酮、多西环素、阿利吉仑,),4,、抗氧化炎症调节剂,(bardoxolone methyl,、普罗布考、己酮可可碱,),5,、维生素,D,及衍生物,6,、噻唑烷二酮类,(thiozolidinediones,，,TZDs),药物,7,、,Rho,激酶抑制剂,(,法舒地尔,),8,、内皮素受体拮抗剂,(avosentan),9,、蛋白激酶,C,抑制剂,第三十六页，共三十八页。,谢,(Xie),谢,(Xie),！,第三十七页，共三十八页。,内容,(Rong),总结,糖尿病肾病诊治,(Zhi),进展。肾脏病理表现以肾小球周边部位出现嗜酸性K-W结节（糖尿病性节段性肾小球硬化症）为特征，。期：肾小球高滤过期，以肾小球滤过率增高和肾体积增大为特征。期：肾功能衰竭期。2.尿白蛋白/肌酐比值（ACR）增高时应排除尿路感染，并在接下来36个月收集2次晨尿标本重复检测。胱抑素C.是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂,广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中,是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质，分子量为13.3KD,由122个氨基酸残基组成。FinnDiane 试验对156名1型糖尿病患者进行研究，研究发现MBP-C随着蛋白尿的增加而显著增加。非致死性心梗、非致死性中风或因心血管原因所导致的死亡。2型糖尿病伴高血压伴MAU。谢谢,第三十八页，共三十八页。,