药代动力学第十章 重复给药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第十章 重复给药,Multiple Administration,第一节 重复给药的血药浓度,一、单室模型静脉注射,(,一）多剂量函数,第,一次,静注时,最大,药量,(X,1,),max,为,(X,1,),max,=X,0,如给药间隔时间为,时，体内药量达到,最低,值,（,X,1,),min,(X,1,),min,=X,0,e,-k,第,二,次,静注剂药，则药量迅即增高到,(X,2,),max,(X,2,),max,=X,0,+(X,1,),min,=X,0,+X,0,e,-k,=X,0,(1+e,-k,),按此类推得,：,(X,3,),max,=X,0,+,X,0,(,e,-k,+e,-2k,),=X,0,(1+e,-k,+e,-2k,),(X,2,),min,=(X,2,),max,e,-k,=X,0,(1+e,-k,),e,-k,=X,0,(,e,-k,+e,-2k,),(X,3,),min,=,X,0,(1+e,-k,+e,-2k,),e,-k,=X,0,(,e,-k,+e,-2k,+e,-3k,),第,n,次给药时,：,(,X,n,),max,=,X,0,(1+e,-k,+e,-2k,+.+e,-(n-1)k,),(,X,n,),min,=,X,0,(e,-k,+e,-2k,+.+e,-(n-1)k,+,e,-nk,),设上式中的,r,=1+e,-k,+e,-2k,+.+e,-(n-1)k,式,r,乘以,e,-k,得,：,r,.,e,-k,=,e,-k,+e,-2k,+.+e,-(n-1)k,e,-nk,上两式相减得,：,r-r,e,-k,=,1-,e,-nk,r,称为,多剂量函数,（二）多剂量给药血药浓度与时间的关系,为第,n,次给药后，在这个时间间隔内血药浓度与时间的关系,。,等于单剂量静注给药时，血药浓度与时间关系式乘以多剂量函数。,体内药量与时间的关系式,例子,患者，男性，,46,岁，体重,65kg,，因细菌感染到医院就医，医生建议每,6h,静脉注射某抗生素一次，剂量为,500mg,。由说明书获知，该抗生素具有单室模型特征，消除半衰期为,4h,，表观分布容积为,0.385Lkg,-1,。,问：,1.,以该方案给药的体内最高血药浓度和最低血药浓度的比值是多少？,2.,第二次静脉注射后第三小时的血药浓度是多少？,（,三,）,稳态血药浓度,由于,所以，当,n,充分大，,（四）稳态最大血药浓度和最小血药浓度,例,某抗生素的消除半衰期为,3h,，表观分布容积相当于体重的,20%,。其治疗浓度范围为,515ug/ml,。当血药浓度高于,20ug/ml,时可观察到不良反应。设计合理的给药方案（多次静脉注射），使血药浓度恰好保持在,515ug/ml,。,坪幅,指稳态血药浓度波动的幅度。,可见，达稳态时体内药量波动范围等于给药剂量。,(,五）达坪分数,fss,(Fraction of steady state concentration),达到稳态平均血药浓度某一分数为达坪分数,f,ss,。,解出,此为达坪分数所需要的时间。,二、单室模型血管外给药,1,、,多剂量血管外给药血药浓度与时间的关系,多剂量血管外给药稳态血药浓度与时间的关系。,等于单剂量血药浓度时间关系式的指数项乘以,多剂量函数,。,例题,氨苄青霉素胶囊的口服生物利用度,F,为,0.5,，吸收半衰期,t,1/2(a),0.25h,，消除半衰期,t,1/2,为,1.2h,，表观分布容积为,0.154L/kg,。临床治疗时，一般成人（体重按,65kg,计算）每,6h,口服,0.5g,，多次给药后，求：从开始给药的第,38h,的血药浓度是多少？,（二）稳态血药浓度,所以,多剂量血管外给药稳态血药浓度与时间的关系。,（三）稳态最大血药浓度与达峰时,将上式求一阶导数得,此为血管外给药,稳态时的达峰时间,。,而单剂量血管外给药达峰时间为,将,t,max,表达式,代入,C,ss,得稳态最大血药浓度：,（四）稳态最小血药浓度,当 时，即为,四、双室模型重复给药,（一）重复给药血药浓度与时间的关系,1.,静脉注射给药,单剂量,多剂量,即通过单剂量静脉给药,C-t,关系式中，每一含,t,指数项乘以多剂量函数。,2.,血管外给药,单剂量,多剂量,即通过单剂量静脉给药,C-t,关系式中，每一含,t,指数项乘以多剂量函数。,(,二）稳态血药浓度,静脉注射给药,血管外给药,五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度,第二节 平均稳态血药浓度,(,Average Steady State Concentration),重复给药达到稳态以后，稳态血药浓度不是一个常数，在每个时间间隔内随时间变化，因此有必要从稳态血药浓度的起伏波动中找出一个特征性代表值，来反映重复给药后的血药浓度水平，即,平均稳态血药浓度,。,定义与表达式,指血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内（即,t=0,内,),，,血药浓度曲线下的面积,，除以时间间隔,所得的商值，即：,注意：不是 与 的算术平均值。,一、静脉注射平均稳态血药浓度,单剂量静脉注射给药，,AUC,等于,多剂量静脉注射，达稳态后血药浓度时间曲线下的面积,AUC,为：,单室模型药物，多剂量静注给药达稳态后，一个周期内的,AUC,等于单剂量给药的,AUC,。,所以,平均稳态血药浓度,可知，给药剂量和给药间隔是稳态血药浓度的决定因素。在临床给药方案设计时，可通过调节,X,0,和,来进行,给药方案的设计,。,对上式进行变换得：,平均稳态药量,当 时，和 分别为,因此，当给药间隔等于半衰期时，平均稳态药量等于给药剂量的,1.44,倍。,二、血管外给药平均稳态血药浓度,多剂量血管外给药,经积分得,上式经变换得,平均稳态药量,二、双室模型平均稳态血药浓度,一、静脉注射给药平均稳态血药浓度,双室模型多剂量静注平均稳态血药浓度,二、血管外给药平均稳态血药浓度,双室模型多剂量血管外给药平均稳态血药浓度,由此可见，不论是但是还是双室模型，不论是静脉注射还是血管外给药，,均可用单剂量给药后的,AUC,来估算平均稳态血药浓度。,第三节 重复给药体内药量的蓄积、血药浓度的波动,一、重复给药体内药量的蓄积,蓄积程度用,蓄积系数,来表示，用,R,来表示。可用以下几种方式进行计算。,1.,以 和 的比值表示,单室模型静注给药,单室血管外给药,2.,以 和 的比值表示,单室模型静注给药,单室血管外给药,若,k,a,远大于,k,，且,值较大，则,3.,以 和 的比值表示,单室模型静注给药,所以，蓄积系数是表示药物在体内蓄积程度的重要参数，,给药间隔,越小，蓄积程度越大，,半衰期,越小，蓄积程度越大。,二、重复给药血药浓度的波动程度,1,、波动百分数,(PF),指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之,差,与,稳态最大血药浓度,或,稳态最小血药浓度,比值的百分数。,2,、波动度,（,DF,）,指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与平均稳态血药浓度的百分数。,波动度是评价缓控释制剂质量的重要指标之一，新药申报需提供该参数。,对于单室模型重复静脉注射给药,通常通过调节,来调整,DF,。,三、首剂量与维持剂量,首剂量,称,负荷剂量,X,0,*,(Loading dose),或称底药量。临床上常首先给以首剂量，然后按给药周期给以,维持剂量,X,0,。,由式,n,=-3.32t,1/2,lg(1-f,ss,),可知，当药物半衰期很长时，血药浓度达到稳态时需要很长时间。,首,剂量的算法,1,.,单室模型静脉注射首剂量,（,X,0,*,）,的求算,第一次静脉注射,X,0,*,，,经过一个周期,血药浓度,C,1,*,等于稳态最小有效浓度,C,min,ss,。,即,静注时，负荷剂量,X,0,*,等于维持剂量,X,0,与蓄积因子的乘积。,当,t,1,2,时,当给药周期,等于该药物的半衰期时，负荷剂量是维持剂量的,2,倍。,2,、,血管外给药负荷剂量的求算,给首剂量,X,0,*,，,经过一给药周期,后，血药浓度,C,1,*,为：,因为稳态最低血药浓度为：,假设,即,简化得,同样，当,t,1,2,时,血管外给药负荷剂量等于维持剂量和蓄积因子的乘积。,1.,负荷剂量,X,0,*,等于维持剂量,X,0,与积蓄因子的乘积，静推、血管外给药，二室模型均是如此。,总之,2,.,当,t,1,2,时,