药物分析芳酸及其酯类药物的分析.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六章 芳酸及其酯类药物的分析,本类药物的,结构特征,（共性）,苯环,本类药物的游离羧基酸性比较强，可成盐或成酯。,羧基,-COOH,直接与苯环相连,.,如水杨酸类、苯甲酸类药物,;,或羧基为磺酸基或通过烃氧基与苯环相连，如,其他芳酸类。,其他取代基：,如酚羟基、氨基等,P113,本章主要涉及三类药物,（,1,）水杨酸类：,代表药物有水杨酸、,阿司匹林,、对氨基水杨酸钠等药物。,（,2,）苯甲酸类：,代表药物如,苯甲酸及其钠盐,、丙磺舒、泛影酸、氨甲苯酸等。,（,3,）其他芳酸类：,代表药物有布洛芬、氯贝丁酯、酚磺乙胺、依他尼酸钠等。,第一节 典型药物分类与理化性质,SA(Na),ASA,3.,一、水杨酸类,（一）典型药物,1,、大多为固体，具有一定的,m.p,。,2,、除其盐易溶于水外，其余药物在水中难溶，,易溶于有机溶剂。,3,、酸性较强。水杨酸酸性（,pKa2.95),阿司匹林（,pKa3.49,）,苯甲酸（,pKa4.25),碳酸（,pKa6.3),。,4,、,对氨基水杨酸钠有芳伯氨基，可用,NaNO,2,法测定。,5,、具有苯环和其他特征官能团，均具有,UV,和,IR,特征吸收光谱。,6,、芳酸酯类易水解，生产和贮存时注意防止水解。,（二）主要理化性质,二、苯甲酸类,苯甲酸（钠）,羟苯乙酯,丙磺舒,甲芬那酸,1,、大多为固体，具有一定的,m.p,。,2,、,除其盐易溶于水外，其余药物在水中难溶，易溶于,有机溶剂。,3,、具有苯环和其他特征官能团，均具有,UV,和,IR,特征吸,收光谱。,4,、苯甲酸盐的中性溶液与三氯化铁反应生成赭色沉淀。,5,、含硫的丙磺舒能分解为亚硫酸钠。,6,、大多可用氢氧化钠液滴定，苯甲酸钠可采用双相滴,定法测定含量。,（二）主要理化性质,三、其他芳酸类,（一）典型药物,氯贝丁酯,布洛芬,（二）主要理化性质,1,、氯贝丁酯为无色或黄色油状液体，有特臭，,易溶于有机溶剂，难溶于水。可加碱水解。,2,、布洛芬为固体，具一定,m.p,。,易溶于有机溶剂，难溶于水。,3,、,均具有,UV,和,IR,特征吸收光谱。,4,、,均可用氢氧化钠滴定液进行滴定。,第二节 鉴别试验,根据其理化性质，主要的鉴别试验有显色反应、沉淀反应和吸收光谱法等。,一、三氯化铁反应,1.,水杨酸及其盐,FeCl,3,试液,紫堇色,铁配位化合物,中性或弱酸性,pH4-6,H,+,Fe,Fe+12HCl,+4FeCl,3,SA,6,（,）,2,3,本反应的适宜,pH,为,4,6,，在强酸性溶液中配位化合物分解。,阿司匹林加热后也可与三氯化铁试液反应呈,紫堇色,；,对氨基水杨酸钠加稀盐酸呈酸性后，与三氯化铁试液反应呈,紫堇色,；,贝诺酯加氢氧化钠试液煮沸后，加盐酸呈微酸性后，与三氯化铁试液反应呈,紫堇色,2.,苯甲酸的碱性水液或苯甲酸的中性溶液，与三氯化铁试液反应生成碱式苯甲酸铁盐的,赭色,沉淀,。,3.,丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐后，在,pH5,6,水溶液中与三氯化铁试液反应，即生成,米黄色沉淀,。,4.,布洛芬也有类似反应（,紫色,）。,二、重氮化,-,偶合反应（芳香第一胺反应）,碱性,萘酚,偶氮染料,1.,对氨基水杨酸钠,NaNO,2,试液,PAS-Na,H,+,重氮盐,（无色）,橙红色或猩红色,+NaNO,2,+,HCl,PAS-Na,NN,+,Cl,-,NaCl+2H,2,O,（,1,）,NaOH,橙红色,COOH,OH,N=N,-,-,OH,NaCl+H,2,O,COOH,OH,NN,+,Cl,-,+,OH,（,2,）,2.,贝诺酯具潜在芳伯氨基，加酸水解后生成,对氨基酚,也有本反应发生。,三、氧化反应,甲芬那酸与重铬酸钾试液反应。,四、水解反应,1.,阿司匹林等芳酸酯,Na,2,CO,3,试液,水杨酸钠醋酸钠,H,+,化,SA,（,白色）,HAc,（,臭味）,ASA,SA-Na,+,Na,2,CO,3,ASA,+,NaAc,+,CO,2,SA-Na,H,2,SO,4,2NaAc+H,2,SO,4,2HAc(,臭,),Na,2,SO,4,2.,双水杨酸也有类似反应；,3.,氯贝丁酯加碱水解后，可与盐酸羟胺及三氯化铁生成紫堇色异羟肟酸铁。,4.,羟苯乙酯的乙醇溶液煮沸后，可与硝酸汞试液反应。,2,SA-Na,（,白色）,Na,2,SO,4,2,SA,五、分解产物反应,1.,苯甲酸盐分解升华反应,2.,丙磺舒与氢氧化钠加热融熔后，分解生成的,亚硫酸钠经硝酸氧化成硫酸盐而显,硫酸盐,反应。,+,3NaOH,+H,2,O,+CO,2,+,Na,2,SO,3,+HN(CH,2,CH,2,CH,3,),2,Na,2,SO,3,+O,Na,2,SO,4,Ba,2,Ba,SO,4,3.,丙磺舒高温加热,HNO,3,SO,2,（,臭）,六、,UV,吸收光谱,UV,吸收光谱为电子光谱，一般只有,2,3,个较宽的吸收峰，分子结构中的微小改变，紫外吸收光谱变化不大，故其鉴别特征不如,IR,光谱。,一般可利用紫外特征吸收光谱（最大与最小吸收波长）及两波长处吸收度比值。,七、,IR,吸收光谱,IR,吸收光谱为分子的振转光谱，它比,UV,光谱专属性好，因此多用于药物的鉴别。,图如下：,第三节 特殊杂质检查,一、阿司匹林中特殊杂质的检查,主要项目有：,游离水杨酸,、溶液澄清度、易炭化物,。,（一）合成工艺,CO,2,H,+,+,(CH,3,CO),2,O,乙酰化,HAc,ASA,SA,（二）水杨酸的检查,：,ASA,中,SA,的来源有：（,1,）生产过程中乙酰化不完全；,（,2,）贮藏过程中水解产生。,检查原理,：,利用阿司匹林结构中无酚羟基，不与高铁盐（,Fe,3,+,),作用，而水杨酸则可与,Fe,3,+,反应生成紫堇色，在相同条件下与一定量水杨酸对照液生成的色泽进行比较，不得更深，从而控制游离水杨酸的限量。,阿司匹林原料与其制剂（片剂、肠溶片、栓剂）均需作本项检查，限量分别为,0.1,、,0.3%,、,1.5%,、,1.0,。,二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查,（一）间氨基酚杂质的产生,两种来源途径：（,1,）合成原料中反应未完全留下；,（,2,）在贮藏时受热受潮脱羧（,CO,2,),产生,。,（二）双相滴定法及检查原理,中国药典,2000,版（,Ch.P2000),采用双相滴定法进行。利用,PAS-Na,不溶于乙醚，而间氨酚易溶于乙醚性质，在乙醚中加入水，用盐酸（,0.1mol/L,）,滴定，以消耗一定量盐酸滴定液来控制其限量。生成的盐酸盐在乙醚中不溶，而溶于水中。,三、羟苯乙酯中有关物质的检查,本品有关物质检查采用反相,TLC,法,（略）,四、甲芬那酸中特殊杂质的检查,检查“铜盐”与“有关物质”：,VIS,、,AAS,与,TLC,法（略）,五、氯贝丁酯中特殊杂质的检查,对氯酚及挥发性杂质检查：,GC,、,HPLC,法（略）,（,三）,HPLC,法,USP(24),采用离子对高效液相色谱法检查间氨酚的限量。,第四节 含量测定,一、酸碱滴定法（中和法）：,阿司匹林原料与其片剂在,Ch.P2000,中采用本法进行，但具体操作方法有所不同。,（一）直接滴定法,:,用于阿司匹林原料测定,原理：,+,NaOH,中性乙醇,酚酞,+,H,2,O,利用,ASA,中游离羧基的酸性，以中性乙醇为溶剂，直接以,NaOH,滴定液滴定。,注意事项：,（,1,）为便于溶解而又防止在滴定时水解发生，使测定结果偏高，,需采用中性乙醇为溶剂。,（,2,）滴定时应不断振摇，速度稍快，室温下进行，否则可使样品发生水解而使结果偏高。,（,3,）以酚酞为指示剂，粉红色出现,30,秒不退即为终点。,（,4,）计算公式,：,（,详见,P70,71,）。,含量,100,其中：,V,终点消耗,NaOH,滴定液体积；,F,滴定液校正因数实际浓度,/,规定浓度；,W,样品重量（,mg),T,滴定度 ；,（二）两步滴定法,:,用于阿司匹林片及其肠溶片的测定。,因片剂中加入了稳定剂酒石酸和枸橼酸，故不能采用直接滴定法，而须采用先中和与供试品共有的酸（稳定剂及水杨酸），再将阿司匹林在碱性条件下水解后进行测定的方法。,1,、中和（第一步）：,+,NaOH,+,NaAc+SA,-Na+,酒石酸钠,2,、水解与测定（第二步）：,（水解）,加,40.00ml(,过量,),NaOH,液,水浴加热,15,分钟,+,NaAc,中性乙醇,酚酞,SA-Na,(,回滴,),2NaOH(,剩余,)+H,2,SO,4,酚酞,Na,2,SO,4,+2H,2,O,注意事项,:,(1),碱液在受热时极易吸收空气中,CO,2,，,用酸回滴时使测定结果偏低。故需在相同条件下作,空白试验,校正。,(2),第一步时以溶液出现粉红色,30,秒不退即得，再精密加入,40ml,氢氧化钠滴定液（可从滴定管上加入）。,（,3,）水浴加热应在,15,分钟以上并振摇，保证水解完全。,（,4,）计算公式：,见下页,（,详见,P70,71,）。,（,三）水解后剩余滴定法,USP(24),用于,ASA,原料的测定（略）,羟苯乙酯也采用此法。,(V,空,-V,样,),H,2,SO,4,.T.F.W,片,每片,ASA,含量占标示量,%=,100%,W,样,.,标示量,1000,二,、亚硝酸钠滴定法（重氮化法）,为,Ch.P2000,PAS-Na,采用的含量测定方法，永停法指示终点。,ArNH2+NaNO2+2HClAr-N+NCl-+NaCl+2H2O,其中：,V,空,、,V,样,回滴时消耗硫酸滴定液的体积数（,ml,）。,W,片,平均片重,（,g,）。,标示量（,g/,片）。,原理：,苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水，其水溶液呈碱性，可用盐酸滴定液滴定，但在滴定过程中析出的游离酸不溶于水，并使滴定终点的,pH,突跃不明显，不利于终点的正确判断。利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，在水相中加入与水不相溶的有机溶剂（如乙醚），,并置分液漏斗中进行滴定反应,，滴定过程中产生的苯甲酸不断萃取入有机溶剂层中，使滴定反应完全，终点清晰，同时可降低苯甲酸的离解。,三、双相滴定法,四、,UV,法,（一）直接,UV,法,中国药典采用此法测定丙磺舒含量，中国药典多采用百分吸收系数,（,）,法计算。,注意这一方法的计算公式：,五、,HPLC,法,1.Ch.P(2000),用于测定,ASA,栓剂,2.,丙磺舒原料含测,含量相当于标示量,=,ADVW,片,（E,1%,）,1cm,100W,样,S,标,100,（二）离子交换,UV,法,氯贝丁酯含测,（三）柱分配色谱,UV,法,USP,（,24,）,用于,ASA,胶囊含测,E,1%,1cm,第五节 体内药物分析,一、血清中,ASA,和,SA,浓度的,HPLC,测定法,（略）,二、尿中丙磺舒的固相萃取净化,HPLC,分析法,（略）,三、,HPLC,法测定人血浆中布洛芬含量,（略）,本 章 小 结,1,、芳酸及其酯类药物的结构特征及分类，熟悉其理化性质（溶解性、酸性）。,2,、掌握水杨酸类、苯甲酸类药物的代表药结构。,3,、掌握水杨酸类药物的鉴别反应（三氯化铁反应、水解反应、重氮化偶合反应）。,4,、掌握阿司匹林、对氨基水杨酸钠中的特殊杂质（水杨酸、间氨基酚）。,5,、掌握直接滴定法、两步滴定法对阿司匹林片进行含量测定的原理与计算。,6,、掌握双相滴定法对苯甲酸钠进行含量测定的原理。,