护肝药物点评.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,护肝药物点评,浙江大学 医学院,传染病学教研室,肝病的治则,重视整体、综合性治疗，不应单纯依赖药物,根据不同的临床类型：,急性肝炎、重型肝炎、肝癌,“护肝”治疗为主,慢性肝炎(活动期),抗病毒治疗结合“护肝”治疗,护肝药物分类,降酶为主,退黄为主,改善微循环,改善肝细胞代谢(解毒),促肝细胞再生,抗肝纤维化,一、,降酶为主,五味子制剂,木兰科果实(尤核仁),：降酶最强(近期),适应症：,慢肝(轻中度,),的心理治疗,不提倡急肝、肝硬化；湿热(黄疸、血脂)及,AST,副作用：,胃刺激,ALT,反跳，,AST,持续异常，少数出现黄疸,病理改善不同步，动物肝纤维化？,近年认识：,适量应用可减轻病人心理压力，改善自觉症状,一味增加降酶药并非有益,不能替代抗病毒治疗,避免多种五味子类药物联用,五味子制剂常用品种,联苯双酯滴丸,护肝片,五味子浸膏、胆汁粉、促肝浸膏、绿豆粉,五酯胶囊,健肝灵,五仁醇,肝加欣,五仁醇、动物胆汁粉,双环醇(百赛诺）,五味子丙素,百赛诺,初步用药共识,不仅仅保肝降酶,保肝降酶方面,疗效全面而显著,各种原因引起的转氨酶升高,难治性或不明原因的转氨酶升高,其他肝酶的升高,反跳率低,用 法,单独使用,：25,mg,tid,，,疗程6个月以上,必要时加至50,mg,tid,联合用药,联用其他保肝降酶药或抗病毒药,（剂量、疗程同上）,序贯治疗,在拉米夫定减量至停药期间合用,百赛诺1-2个月（剂量、疗程同上）,抗病毒方面,剂量,建议25-50,mg,tid,(50mg,疗效更佳）,已用过足疗程抗病毒治疗者，建议剂量50,mg,tid,疗程,建议一年以上（一般为一年到一年半）,抗病毒疗效随疗程延长有增加趋势,提倡：,和其他抗病毒药物联合和序贯用药,注意事项,减量停药建议,疗程期满(6-9个月),减至,25mg bid(1-3,个月),无反跳再减至25,mg,qd,(1-3,个月),无反跳可停药,提高疗效的因素,病程少于5年,未经足疗程的抗病毒治疗,ALT200IU/L,DNA,低拷贝,剂量(50,mg,更佳)、疗程(有延长趋势),用药期间转氨酶升高,继续用药：一般情况良好，总胆红素35,umol,/L,转氨酶10倍正常值,直接停药：并作相应处理,降酶为主,甘草甜素(甘草酸),甘草酸,结构式：,1分子甘草次酸,2分子葡萄糖醛酸,甘草次酸,葡萄糖醛酸,-葡糖苷酶分解,有效成分：,甘草次酸,甘草次酸,抗炎,作用机理,竞争类固醇代谢酶,膜磷脂,CH2-O-,脂肪酸,CH-O-,花生四烯酸,CH2-O-,磷酸胆碱,花生四烯酸,CH2-O-,脂肪酸,CH2OH,CH2-O-,磷酸胆碱,甘草次酸,抑制,抑制,脂加氧酶,环加氧酶,白三烯,前列腺素,炎症,磷脂酶,A2,甘草次酸,药理作用,保护肝细胞膜,抗炎作用,免疫调节作用,抑制病毒增殖,类固醇样作用,甘草甜素常用品种,甘草酸单胺(,甘利欣,),甘草酸二胺(,强力宁,),体甘草酸、半胱氨酸、甘氨酸,复方甘草甜素(,美能,),体甘草酸、半胱/蛋氨酸、甘氨酸,其他：,苷力康,等,体与,体甘草酸的差别,体甘草酸药理作用,(抗炎),强,同时抑制磷脂酶,A2、,补体,C2,体甘草酸毒性小,无心肌损害、心律失常、心肌溶解坏死等,近年认识,降酶疗效：,确切,副作用：,长期大量用药时可能出现(尤高龄患者),伪醛固酮症(低血钾、浮肿、血压上升)：,合用抗醛固酮剂、补钾、高钾水果,休克(特异体质者),皮疹,巩固疗效：,不应骤停，宜减量维持,增强疗效：,与多种药物联合报道,无效处理：,不宜盲目增量或同类联用,降酶为主,水飞蓟素,菊科草本植物,(原产南欧/北非民间草药),常用品种,：,复方益肝灵,水飞蓟素+五仁醇,西利宾胺,水林佳,利加隆,德国水飞蓟素种子,二、,退黄为主,苯巴比妥(鲁米那),机理：,诱导,：胞内,Y,蛋白(胆红素转换)、,UDPG,转移酶(结合)、,毛细胆管膜,Na/K-ATP,酶(分泌)、胆固醇降解酶(胆酸),适应症：,肝内胆汁郁积，移换酶活性低下(,Gilbert,、肝炎后高胆红素血症等),注意：,长期应用有肝损可能(重症不宜),减少胆酸再吸收：合用氢氧化铝凝胶(迪先)或消胆胺,用法,退黄为主,腺苷蛋氨酸(思美泰),内源性氨基酸，普遍存在于机体所有组织,生物活性仅次于,ATP,在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成,参与两大重要生化反应-转甲基和转硫基,思美泰用途,特异性治疗肝内胆汁郁积,病 毒 性,毒 物 性、药 物 性,酒 精 性,自 身 免 疫 性,代 谢 性（妊 娠 性）,注意：,中枢：兴奋、昼夜节律紊乱，血氨(昏迷)者忌,胃肠：烧心感(酸性)，两餐间整粒吞服十二指肠崩解,退黄为主,门冬氨酸钾镁,机理：,门冬氨酸结合氨成门冬酰胺,钾镁借门冬氨酸膜亲和性入胞，参与三羧酸、鸟氨酸循环,品种及注意点：,品种：,益乐、潘南金,常用于急黄肝。,注意,：,钾含量,，,肾衰慎,退黄为主,熊去氧胆酸(优思弗),机理：,双羟基胆汁酸(亲水性)，降胆酸治瘙痒(阻断胆盐肠-肝循环),应用及注意点：,PSC/PBC,疗效确切,忌铝剂/消胆胺(影响,UDCA,吸收),孕妇忌,血,胆汁酸,？,退黄为主,苦参素,中药,苦豆子,中提取的一种生物碱,草药中有效成分被纯化的“三素”之一,苦参素简介,植物单体,氧化苦参碱,(98%),分子量282，分子式,C,15,H,22,O,2,N,2,，,结构式：,N,位加氧离子,：,血药、肝靶向性、安全性、升白,常用品种：,天晴复欣,博尔泰力,奥麦特林,(软胶囊),O,N,N,O,苦参素药理作用,抗病毒：,抑制,HepG,2.2.15,细胞分泌,HBeAg,(,93%)和,HBsAg,(,63%),降低,HBV,转基因小鼠肝脏内,HBsAg,及,HBeAg,含量,免疫调节：,增殖/抑制双向调节，有助于打破免疫耐受,保肝作用,稳定肝细胞膜；清除氧自由基；改善肝细胞代谢,对暴发性肝衰竭(小鼠)：,抑制巨噬细胞释放,TNF-,等,细胞因子,阻断急性肝衰竭早期肝细胞凋亡(减少,Fas/FasL,表达）,抗纤维化：,抑制胶原活动度(,TNF-,、,IV-C、HA,等),升高白细胞：,机制不明，可能与促进骨髓细胞增生有关,注意,：胆碱脂酶下降,退黄为主,其他中成药,机理：,清热利胆、疏肝退黄(用于阳黄，湿热黄疸),针剂,苦黄,(苦参、大黄),茵栀黄,(茵陈、栀子、黄芩、金银花),岩连黄,舒肝宁,(茵栀黄、灵芝),麝香注射液,(,金威再生,，麝香,、,郁金,、,冰片,、,薄荷脑等),注意点：,常用于急黄肝。注意胃肠道反应、过敏反应,退黄为主,其他中成药,口服制剂：,八宝丹胶囊,(麝香、牛黄、蛇丹、三七等),克癀胶囊,(麝香、牛黄、蛇丹、三七、郁金、黄芩/连/柏等),熊胆胶囊,大黄蔗虫丸,(熟大黄、土敝虫等),龙胆泻肝颗粒,(龙胆、柴胡、黄芩等),三、,改善微循环,机理：,双向调节血管张力(解痉/维持低阻力),受体激活，和/或,血栓素(,TX)B2,合成,改善血液流变性：,TX-A2,合成,抑制血小板及白细胞聚集，降脂，降粘,常用品种：,西药制剂,：,654-2,前列腺素,E1,(,凯时，赛尔，保达新，勃乐斯),多巴胺、酚妥拉明、潘生丁、肝素,中药制剂,：,复方丹参、灯盏细辛、刺五加、舒血宁,(银杏叶),葛根素(普润,葡萄糖液，,博迈,注射液,),生脉,红参(君)、麦冬(臣)、五味子(佐),参芪扶正注射液、三七总皂甙(血塞通),蝮蛇栓酸酶、龙血竭,改善微循环,凯时(前列地尔),载体靶向药物,（,脂微球载体制剂）,药物转运系统(,DTT),Time,时间性,Site,靶向性,Demand,应答性,脂微球的结构,卵磷脂,前列地尔,软基质油,改善微循环,凯时(前列地尔),作用：,改善微循环(双向调节),改善血液流变性：抑制血小板及白细胞聚集，,降脂，降粘；防止缺血再灌注损伤,护肝：改善肝代谢；肝细胞再生；抗纤维化,抗炎：阻止免疫细胞释放,TNF,等；抑制,Ag-,Ab,利尿排钠,注意点：,无脏器选择性(副作用大，可合用激素),半衰期短(需持续给药),改善微循环,肝素,类糖胺聚糖：,1917年开始作抗凝药，生物学功能复杂,作用：,降粘防肝窦微血栓形成，肝血供，微细胆管排泄,其他(抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抑制胶元合成),近年认识：,提高疗效：合用低分子右旋糖酐,新品种：低分子肝素钠(速避凝、栓复欣、吉派啉),特点,：抗,a,因子活性强于抗凝血酶(肝素,等同,),半衰期长肝素4倍,四、,改善肝细胞代谢及解毒,还原型谷胱甘肽（,GSH,）,分子结构：,谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸,品种：,古拉定,泰特,阿拓莫兰,凯西莱,(含活性巯基的甘氨酸衍生物),跨膜转运和药代动力学,-,GT：,GSH,跨膜转运的关键酶,药动学特点：,快速进入细胞 5 分钟,细胞内发挥作用,血浆中迅速降解 15分钟,不影响其它药物的使用,应用背景,吞噬细胞侵润,大量氧自由基,弥散进入肝细胞,损伤生物膜、蛋白质、,DNA,肝细胞死亡,氧化应激,吞噬细胞核转录因子,Kappa B,激活,TNF,-,等合成增加肝细胞损伤,临床应用,急性肝炎,主要机制,：清除氧,自由基,，对抗吞噬细胞引起的急性,肝损伤,ROOH,GSH,NADP,+,ROH,GSSG,NADPH+H,+,GSH-Re,GSH-PX,(,H,2,O,2,),(,H,2,O),临床应用,慢性活动性肝炎（1）,减轻肝细胞氧化损伤,Kupffer,细胞是引发肝脏炎症的主要效应细胞,主要致炎因子：自由基和细胞因子(,TNF-,等),作用机制：,清除自由基，抑制,Kupffer,细胞合成过多的细胞因子,临床应用,慢性活动性肝炎（2）,加强肝细胞解毒功能,药物、毒物,氧化、羟化,与,GSH,结合,肝脏细胞色素,P,代谢酶系,直接结合,小分子结合物,胆汁排出,大分子结合物,降解后肾排出,潜在致癌物,的灭活清除,临床应用,慢性活动性肝炎（3）,加强肝细胞转甲基和转丙胺基反应,转甲基反应,合成辅酶,A,合成肉毒碱,灭活雌激素,转丙胺基反应,合成蛋白质,合成多胺类,合成核糖核酸,临床应用,慢性活动性肝炎（4）,预防肝纤维化,氧化应激,NF-KB,激活,Kupffer,细胞发挥效应,星状细胞激活,肌成纤维细胞,纤维化产生,肝细胞损伤,GSH,临床应用,慢性活动性肝炎（5）,预防肝细胞癌变,吞噬细胞激活,O,2,-,、H,2,O,2,、HOCl,邻近细胞,长时间,DNA,损伤,DNA,突变几率增加,外源性,GSH,细胞内,GSH,DNA,损伤明显减轻,DNA,突变几率降低,临床应用,重型肝炎,对抗内毒素引起的肝细胞损伤,内毒素,细胞色素,P450,水平,氧自由基,内毒素激活吞噬细胞,NF-KB,细胞因子,外源性,GSH,肝细胞内,GSH,清除氧自由基，,抑制吞噬细胞,NF-KB,显著减轻内毒素肝损,应用体会：,尽早保护未受损的肝细胞,足量对应于强烈的氧化损伤,多次持续发挥药效,GSH,临床适用范围,急慢性肝细胞损伤,病毒性肝炎、,药物性肝病、酒精性肝病、免疫性肝病等,肝细胞功能紊乱,肝纤维化,肝细胞癌变,改善肝细胞代谢及解毒,雅博思(阿波莫斯),作用：,(,L-,鸟氨酸-,L-,门冬氨酸),降氨,降酶(清除自由基),退黄(增加胆红素摄取、排泄),(37例重肝,TBiL,461,98.5,HGF,对照组435.4166.1),注意点,肾衰慎用,改善肝细胞代谢及解毒,能量制剂,共同作用,参与细胞代谢、产能、解毒,1,6-二磷酸果糖,机理,：加速糖酵解(肝病常缺氧)；改善膜极化状态；,改善细胞氧供及微循环,不足：不易进入肝细胞、肾损？,怡新力,(,ATP+CoA,+,胰岛素4,U),贝科能,(复合辅酶，,NAD、GSH、Ade-SD4、ATP、CoA、FDP),肌苷,(次黄嘌呤核苷)/葡萄糖液(,百能,),机理,：入胞后转成肌苷酸，激活丙酮酸氧化酶：,使无氧酵解有氧氧化；防止细胞酸中毒,改善肝细胞代谢及解毒,其他制剂,维生素类：,E(,抗氧化)，,B,、,C(,解毒),；,水溶性,Vit(,V,佳林,、,九维他,),肝太乐,(葡萄糖醛酸内酯),理倍奥,(二异丙胺、葡萄糖酸钙),提供甲基(合成卵磷脂,、,B12,、,叶酸,、,肌酸,、,核酸),；,祛脂,双糖制剂：,乳果糖(,杜秘克,),，,乳梨醇(,拉克替醇，天晴康欣,),五、,促肝细胞再生,肝细胞生长素,作用：,蛋白合成(刺激,DNA)，,能量代谢,免疫(吞噬细胞),抗毒(降低内毒素并阻断其诱生,TNF，,抗脂质过氧化),抗纤维化,近年认识：,暴肝否定(,HGF,高正常人20倍，且来不及奏效),与甲胎蛋白相关性？,品种：,促肝,(乳猪)、,威佳,(乳猪)、,因必斯,(乳猪)、,肝复肽,(小牛)、,肝乐宁,、,圣泰,(小牛血清)、,江世肝宁,片,促肝细胞再生,肝病氨基酸制剂,氨基酸营养疗法近年高度重视：,肝再生原料,肝病氨基酸不平衡说：,丙氨酸，支/芳,促肝合成蛋白优点(较外源输入)：,合成肝细胞结构蛋白、代谢酶：有助肝再生修复,合成的白蛋白半衰期长：体现更好生理效应,合成其他功能蛋白：抗感染、凝血等,常用品种：,肝安、六合,用法：,交替/序贯肝损程度影响氨基酸失平衡模式,串联：与葡萄糖,注意点：,过量：尿素排出、血氨,过快：恶心、心悸、胸闷,长期：低钙(因磷酸盐)且补钙无效,促肝细胞再生,其他疗法,G-I,疗法：,G(1mg)+I(10u)(,滴2-4周),近年否定：慢重肝疗效差,于,暴肝,常有高,G/I/C,肽血症,副作用多,低血糖、低血钾、门脉血流,生长激素：,思增,4u,皮下或肌注(隔日2周每周2周),10,u,皮下或肌注(每周4周),珍怡,4,IU,皮下或肌注(每日1周，或每周2次1-2月),注意,：血糖,改善肝纤指标,若干品种：,葫芦素,肝复乐,复方鳖甲软肝片,复方木鸡,安络化纤丸,(地黄、三七、水蛭、地龙等),二十五味松石丸,六、,抗肝纤维化,小 结,有价值的肝炎治疗药物不断涌现,新品种、新剂型、新用法,治疗机制上的突破,药物分类难以确切,治疗作用的多样性,主观因素的影响,药物选择时的注意点,体内外作用的不一致性,不宜过于强调某一药物的疗效,高价者未必高效、新药未必优于老药,个体化原则及不同病程阶段的选择,联合用药及合理应用,重视药物的体内相互作用及不良反应,联合种类 不良反应发生率(%),0-5种 3.5,6-10种 10,10-15种 28,16-20种 54,正确评价肝炎治疗药物尚有时日,病例差异,：年龄、性别、病程、临床类型、,免疫状态、病情活动性等,检测差异,：试剂生产厂家、批号，,检测方法、操作技术等,治疗差异,：药物产地、品种、采集时间、,药用部位、制剂加工、贮藏等,统计差异,：缺少随机双盲对照的多中心研究，,或样本太小，或缺乏随访,