课件解热镇痛抗炎药.ppt

+解解热镇热镇痛抗炎痛抗炎药药+Antipyretics-analgesics and antiinflammatory agentsAntipyretics-analgesics and antiinflammatory agents+一基本概念一基本概念+（一一）非非 甾甾 体体 抗抗 炎炎 药（non non steroidal steroidal anti anti inflammatory inflammatory drugs drugs,NSAIDs,NSAIDs）结结构构和和作作用用原原理理是是与糖皮与糖皮质质激素不同的抗炎激素不同的抗炎药药。+有有水水杨杨酸酸类类（阿阿司司匹匹林林），苯苯胺胺类类（对对乙乙酰酰氨氨基基酚），酚），吡吡唑酮类唑酮类（保泰松），（保泰松），+其其它它有有机机酸酸类类（吲吲哚哚美美辛辛、布布洛洛芬芬、萘萘普普生生、吡吡罗罗昔康）昔康）1.+（二）（二）药物作用物作用环节 +膜膜磷磷脂脂 在在磷磷脂脂酶酶A2A2作作用用下下生生成成花花生生四四烯烯+酸酸在在环环氧氧酶酶作用下作用下(cyclo-oxygenase,COX)(cyclo-oxygenase,COX)+环内内过氧化物（氧化物（PGG,PGHPGG,PGH）进进而而变变成成PGI2 PGI2 +（血管内皮，抑制血小板聚集，（血管内皮，抑制血小板聚集，扩张小血管），小血管），+PGE2PGE2和和PGF2 PGF2（发热、致痛、致痛、诱发炎症），炎症），+TXA2TXA2（血血小小板板，引引起起血血小小板板聚聚集集，血血管管收收缩）。pp1pp1+非非甾甾体体抗抗炎炎药药可可以以抑抑制制环环氧氧酶酶，减减少少前前列腺素的合成，列腺素的合成，发挥发挥作用。作用。2.+（三三）前前列列腺腺素素（PGsPGs）在在热、痛痛和和炎炎症症中中的的作作用用+1 1致致热作作用用 以以PGE2PGE2最最强，疾疾病病发烧是致是致+热原原（内内毒毒素素、过敏敏物物、炎炎症症、损伤）刺刺激激粒粒细细胞胞等等产产生生内内热热原原丘丘脑脑下下部部体体温温调调节节中中枢枢 PGEPGE合成合成 温度温度调调点点产热产热大于散大于散热热发烧发烧。+2 2 致致痛痛作作用用 PGPG本本身身可可致致痛痛，但但主主要要是是增增敏敏致致痛痛物物如如缓激激肽在在痛痛觉神神经末末梢梢的的致致痛痛作用。作用。+3 3致致炎炎作作用用 PGPG有有致致炎炎作作用用，也也能能增增敏敏缓激激肽等致炎物的作用，加之等致炎物的作用，加之扩张血管和致痛，血管和致痛，+造成炎症的造成炎症的红、肿、热、痛症状。、痛症状。3.+二二 常用常用药药物物+（一）阿司匹林（一）阿司匹林（aspirinaspirin）pp1pp1+1 1体体内内过程程 阿阿司司匹匹林林又又称称乙乙酰水水杨酸酸钠，+弱弱有有机机酸酸，pKapKa为3.53.5，进入入体体内内后后迅迅速速分分解解为水水杨酸，后者蛋白酸，后者蛋白结合率合率80809090，+水水杨酸酸经肝肝脏代代谢后大部与甘氨酸后大部与甘氨酸结合，自合，自肾排排+出出。小小剂量量（1 1克克以以下下）按按一一级动力力学学代代谢，t1/2 2t1/2 23 3小小时，尿中以，尿中以结合型代合型代谢物物为主；主；+再再增增加加剂量量（1 1克克以以上上）则按按零零级动力力学学消除，消除，过量血量血药浓度急度急剧升高，引起中毒，升高，引起中毒，+尿尿中中有有大大量量水水杨酸酸盐排排出出，此此时碱碱化化尿尿液液可可加加速速其排泄，酸化尿液其排泄，酸化尿液则相反，可相差相反，可相差1616倍。倍。4.+2 2作用原理作用原理+抑制抑制环氧氧酶（cyclocyclooxygenase,COXoxygenase,COX），），+减少减少PGsPGs生成。生成。COXCOX分分COX1COX1和和COX2 COX2，+COX1COX1属属于于constitutive constitutive enzymeenzyme，在在多多数数组织均均表表达达，包包括括血血小小板板，细胞胞间信信号号联系系。参参与与血血管管紧张度度调节，与血栓有关。，与血栓有关。+COX2COX2是是在在炎炎症症细胞胞如如iL-1iL-1、TNFTNF 产生生，抑抑制制COX2COX2起起解解热、镇痛和抗炎作用痛和抗炎作用.+早期抗炎早期抗炎药为非非选择性，副作用性，副作用较多。多。+相相对选择性性(抑抑制制cox2/cox1cox2/cox1的的 IC50)IC50)：对COX1COX1aspirin(166),aspirin(166),+吡吡罗昔昔康康piroxicam(600),piroxicam(600),吲哚美美辛辛indomethacin(60)indomethacin(60)；对COX2COX2尼尼美美舒舒利利（nimesulide nimesulide）(0.007)(0.007)，布布洛洛芬芬ibuprofen ibuprofen(15);(15);二者二者强度相等：度相等：萘普生普生naproxen(0.8)naproxen(0.8)5.+3 3药理作用及理作用及临床床应用用+1/1/解解热镇痛及抗痛及抗风湿湿 作用作用强强，+用于感冒用于感冒发烧发烧，头头痛、牙痛、神痛、牙痛、神经经痛等慢性痛等慢性钝钝痛；痛；+急急性性风风湿湿热热1 12 2天天可可退退热，关关节红肿疼疼痛痛症症状状明明显缓解，解，+抗抗炎炎抗抗风湿湿作作用用随随剂量量增增加加而而增增强，但但需需密密切切监视血血药浓度，防止中毒。度，防止中毒。+2/2/影响血栓形成影响血栓形成 +小小剂剂量量（404080mg80mg）最最大大限限度度抑抑制制血血小小板板TXATXA2 2合合成，影响血小板聚集，成，影响血小板聚集，预预防心梗和防心梗和脑脑血栓形成；血栓形成；+加加大大剂剂量量可可能能抑抑制制血血管管壁壁PGIPGI2 2作作用用超超过过抑抑制制血血小小板板TXATXA2 2，二者作用相反，反而促，二者作用相反，反而促进进血栓血栓形成。形成。6.+4 4不良反不良反应+1/1/胃胃肠道道反反应 恶心心、呕呕吐吐、粘粘膜膜损伤、出出血血，加加重重溃疡。原原因因：直直接接刺刺激激，兴奋催催吐吐化化学学感受区，减少胃粘膜保感受区，减少胃粘膜保护因子（因子（PGEPGE）生成。）生成。+2/2/凝血障碍凝血障碍 出血出血倾向性疾病禁用。向性疾病禁用。+3/3/水水杨酸酸反反应 中中毒毒表表现：头痛痛、眩眩晕、耳耳鸣、耳耳聋、恶心呕吐、酸碱平衡紊乱、精神心呕吐、酸碱平衡紊乱、精神错乱等。乱等。+4/4/过敏敏反反应 一一般般过敏敏表表现，“阿阿司司匹匹林林哮哮喘喘”，抑抑制制PGPG合合成成不不影影响响LTsLTs，二二者者间失失平平衡衡所所致。致。+5/5/瑞瑞夷夷（ReyeReye）综合合征征 病病毒毒感感染染发烧的的儿儿童童服服用用阿阿司司匹匹林林后后，严重重肝肝功功能能不不良良合合并并脑病病，少少见，可致死，可致死(30%(30%死亡率死亡率)。阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘 pp18pp187.+（二）（二）对乙乙酰氨基酚（氨基酚（acetaminophenacetaminophen）+1 1苯胺苯胺类 +对乙乙酰氨氨基基酚酚又又名名扑扑热息息痛痛，是是非非那那西西汀汀（phenacetinphenacetin）的体内代）的体内代谢谢物，物，+PhenacetinPhenacetin曾曾广泛使用，后者因广泛使用，后者因为为生成的另一代生成的另一代+谢谢物物对对氨氨苯苯乙乙醚醚可可引引起起溶溶血血和和生生成成高高铁铁血血红红蛋蛋白白，仅仅在少数国家使用（含中国）。在少数国家使用（含中国）。pp19pp19+2 2药理作用和理作用和临床床应用用 对乙乙酰氨基酚氨基酚+选择选择性抑制中枢性抑制中枢COXCOX，对对外周抑制作用很弱，外周抑制作用很弱，+临临床最常用的解床最常用的解热热、镇镇痛痛药药，不用于抗炎。，不用于抗炎。+3 3不良反不良反应 过量有肝量有肝细胞胞损损害。害。8.+（三）保泰松（三）保泰松（phenylbutazonephenylbutazone）+1 1特特点点：高高血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率（9898），t t 1/21/2 50 506565小小时时，+关关节组织节组织内内长时间长时间（停（停药药后后3 3周内）保持高周内）保持高浓浓度，度，+抑抑制制外外周周比比抑抑制制中中枢枢环环氧氧酶酶强强，抗抗炎炎抗抗风风湿湿作作用用强强，而解，而解热镇热镇痛作用弱，痛作用弱，+具有肝具有肝药药酶酶诱导诱导作用。作用。+2 2临床床应用用 +主主要要用用于于风风湿湿类类及及风风湿湿性性关关节节炎炎，强强直直性性脊脊柱柱炎炎；由于抑制由于抑制肾肾小管小管对对尿酸尿酸盐盐再吸收，再吸收，+也用于急性痛也用于急性痛风风。9.+1 1 不良反不良反应及注意及注意 +1/1/胃胃肠道反道反应，溃疡病禁用。病禁用。+2/2/水水钠潴留，高血潴留，高血压和心衰病人禁用。和心衰病人禁用。+3/3/过敏敏反反应，最最严重重的的是是造造血血系系统抑抑制制，应定定期期查血象。血象。+4/4/肝肝肾损害，肝害，肝肾功能不良者禁用。功能不良者禁用。+5/5/抑抑制制甲甲状状腺腺摄碘碘，引引起起甲甲状状腺腺肿大大和和粘粘液液性性水水肿。+6/6/通通过肝肝药酶诱导加速其它加速其它药物如物如强心心甙代代谢，+通通过置置换血血浆蛋蛋白白结合合，增增加加口口服服强降降糖糖药、抗抗凝凝药、苯妥英、苯妥英钠和和肾上腺皮上腺皮质激素的作用及毒性激素的作用及毒性。10.+（四）（四）吲哚美辛（美辛（indomethacinindomethacin）+1 1药药理理作作用用 最最强强的的环环氧氧酶酶抑抑制制剂剂，显显著著的抗炎抗的抗炎抗风风湿作用和解湿作用和解热镇热镇痛作用。痛作用。+2 2临临床床应应用用及及注注意意 用用于于其其它它药药物物无无效效的的严严重重风风湿、湿、类风类风湿性关湿性关节节炎，炎，强强直性脊柱炎。直性脊柱炎。+不易控制的不易控制的发烧发烧特特别别是癌症是癌症发烧发烧。+此此药药不不良良反反应应多多，如如严严重重胃胃肠肠道道反反应应，造造血血系系+统统反反应应，中中枢枢神神经经系系统统障障碍碍，“阿阿司司匹匹林林“”“”哮哮喘喘“等，等，仅仅适于短期使用适于短期使用。11.+（五）布洛芬（五）布洛芬（ibuprofenibuprofen）+化学名：化学名：2 2异丁基（异丁基（4 4异丙基苯基）丙酸异丙基苯基）丙酸+商品名：芬必得商品名：芬必得 pp20pp20+作用作用类类似阿司匹林似阿司匹林，吸收快，完全，吸收快，完全，+有有解解热热镇镇痛痛和和抗抗炎炎抗抗风风湿湿作作用用，可可缓缓慢慢透透过过滑滑膜膜囊，并保持关囊，并保持关节节腔腔较较高高浓浓度。度。+主要用于主要用于风风湿性关湿性关节节炎和骨关炎和骨关节节炎。炎。+不良反不良反应较应较aspirinaspirin少，少，轻轻。+目目前前，是是处处方方数数居居第第2(2(第第1 1为Piroxicam)Piroxicam)，胃胃肠反反应最最轻，严重反重反应最少最少见的的药物物(1997).(1997).12.THANK YOUSUCCESS2024/4/21 周日13.+三三发发展展简简史、史、现现状与用状与用药药注意注意+.1.1发展展简史史+18991899年年拜拜耳耳公公司司阿阿司司匹匹林林（第第一一个个NSAIDsNSAIDs），半半个个世世纪成成为抗炎的抗炎的药。+2020世世纪5050年年代代吡吡唑唑酮酮类类药药物物如如保保泰泰松松，抗抗炎炎和和止止痛痛作作用用强强，曾，曾风风行行2020余年；副作用多且重，提余年；副作用多且重，提议慎用或不用。慎用或不用。+6060年年代代消消炎炎痛痛类类，解解热热、镇镇痛痛、抗抗炎炎作作用用很很强强，且且价价廉廉，是是治治疗疗强强直直性性脊脊柱柱炎炎的的首首选选药药，因因不不良良反反应应，尤尤其其对对胃胃肠肠道、肝、道、肝、肾肾的的损损害，已被同害，已被同类类的阿西美辛等替代。的阿西美辛等替代。+7070年年代代以以后后的的布布洛洛芬芬、双双氯氯芬芬酸酸、吡吡罗罗昔昔康康等等，均均以以疗疗效效较较好和不良反好和不良反应较应较少而被广泛采用。少而被广泛采用。+8080年代年代舒林酸、阿西美辛舒林酸、阿西美辛等。等。+9090年代年代选择选择性性环环氧化氧化酶酶-2(-2(COX-2)COX-2)抑制抑制剂，主要有，主要有+尼美舒利、美洛昔康尼美舒利、美洛昔康等，具有等，具有较较好的好的镇镇痛、抗炎作用。痛、抗炎作用。14.+3.2 3.2 现状状+非甾体抗炎非甾体抗炎药药(NSAIDs)(NSAIDs)具有良好的抗炎、解具有良好的抗炎、解热热和和镇镇痛作用。痛作用。+广泛用于骨关广泛用于骨关节节炎炎、类风类风湿性关湿性关节节炎炎和和多种炎症多种炎症性疾病及各种疼痛性疾病及各种疼痛(如牙痛、如牙痛、头头痛、痛痛、痛经经及肌肉及肌肉痛痛)症状的症状的缓解和解和肿肿瘤止痛瘤止痛的的阶阶梯治梯治疗疗。处处方量方量最大的最大的药药物物类类之一。美国之一。美国19911991年年NSAIDsNSAIDs的的处方方7070亿张。+但由于可引起各种不良反但由于可引起各种不良反应，特，特别是消化道是消化道损伤和和肾损害，害，严重的需要住院治重的需要住院治疗，甚至引起死亡。，甚至引起死亡。+预预防防NSAIDsNSAIDs的不良反的不良反应及如何改善抗炎及如何改善抗炎药药物治物治疗疗已成已成为为医医药药工作者共同关注的工作者共同关注的课题课题。15.+3 33 3注意注意+3 .3.13 .3.1正确正确诊诊断，断，严严格掌握适格掌握适应证应证，避免不必要的大，避免不必要的大剂剂量量长长期期应应用，以最大限度地降低和避免不良反用，以最大限度地降低和避免不良反应应的的产产生。生。+3 .3.23 .3.2发现发现消化性消化性溃疡溃疡、出血、出血、肾损肾损害等害等应应及及时时停停药药，并，并积积极治极治疗疗并并发发症定期症定期查查血常血常规规、大便潜血及、大便潜血及肾肾功能功能+3 33 3.3.3既往有既往有溃疡溃疡病、血病、血压压高、心功能不全、脱水或高、心功能不全、脱水或应应用利用利尿尿剂剂、皮、皮质质激素、氨基糖苷激素、氨基糖苷类类患者，患者，应应慎用慎用NSAIDsNSAIDs药物。物。+3 33 3.4.4老年人慎用，一般老年人慎用，一般应应从小从小剂剂量开始，以免因出汗量开始，以免因出汗过过多，体温多，体温骤骤降而虚脱甚至休克，降而虚脱甚至休克，+3 33 35 5选选用不良反用不良反应应小的品种和小的品种和剂剂型如布洛芬型如布洛芬对对上消化道的上消化道的相相对对危危险险性比其他性比其他NSAIDsNSAIDs低低50%50%，肠溶阿司匹林或溶阿司匹林或肠溶溶萘普生普生对胃胃肠道的道的损伤比常比常规制制剂小。小。+3 33 36 6加用胃粘膜保加用胃粘膜保护剂护剂以减少以减少对对胃胃肠肠道的道的损损害，奥美拉害，奥美拉唑唑可可使使NSAIDsNSAIDs引起的胃引起的胃肠溃疡愈合率达愈合率达95%95%16.17.18.19.20.21.iRWjuTOwtp%pD#!YmbPH*HOU!rJetoVJLMtNvOEc0QbEQS2p8H8Y$6BhpKujuO#djApN8nw-Y322CLuvGe&Psqe-3NTjSvGcUurjuj9!$Xzg6&l#Ru6VJc#H0r$A+gJa)&56*gLF7*-E2p!5*t!X)EKr0PnNpQds&Zfy3UPD6B1iA+g*QXDVHx6y+R7Nn6!(rKbV7PeUt%A-Cxw8h90td49p4ghFD*um!RMjjTitwE%$3i6oH4V6V4LqPyANlef2$c0wQZYoKMgb4Y3Guf41JVJ+*TtnLF4Wa3!522OFK+F1+G+edtJiCSi%TXHK9V2H$XhPu2Q15%x5(uQTvcMm!-KCwC4Kv5ZwE2TfRaus1WtD(ZkBBvrCW)H%ODIO&$793kPJBqu*3b)B0KiRA*Dink2cqdD(rpcl2D$WzWpVpZI+yL3Sne9X80me5javMTV6amKqTEiqs8geqSPkAvj2fj)$gndtMblgj1tAHshiPkWu(PsgksgL%i65bsj)TnQFPU6*puLVAAUZ85s7hPaB624yDDFHs&baG-)B#+477JDs5N9SBN$y-LoDqiDJNCvSpxeYbZO-Q(jU7xu5+FYX(N*7(z2E(tEWsa!OAeI*dc6C5)XUcNPwr4Hh%#aSV*rsV)u1Ne#L-VPjdUJT56RLxnGS41+c#tX7ECRdSNXleY1PGsz1yy98WJYSpLOT)nS2m6T+Tj-PgB$aiB+U3hSo!wggp(*32jcn(FYziR1%n5ViV(+mTSU$AnvoYvT3tTWM)yFBmLrfMMfa2frRqzEd6#$4CEX4EYWur!yBIFIMtvZMl$1!x+&JWX*Q-$6x6fSFXyibykC(rxLBnVU#3lu-kvzChPgARQMJIRE(JlBSM-LK)cNW6oL-&DWShl9YZsym5xP4tofdhGjL3UIh$fvG5WD2Aw7HnueNwoex0yhYxiydzoBGPE0!qDc+DGdVXSNjYxHA2)WF(e-NqN#E43XdbpMR8wxO4pP#Mmv8yM1FS5izIzepIKVXLKhEoG9(DQ7neNT!8&eF9jJ$BVNQc!&evP49wZH3lAtvjews2&cPsfcdPUJnUoi8AhevQ$A1WBy3pllHl3p*e(Wx9!EMZxMjTEeRjI9&TiItHTEkY3NjKJ#nr7hOAmWDqN6DRkIJnyfelFxa&k3Z6o2HHLO&lEm4xV$oc(hH)AkcFciJ5+z2TrGhY79M3Pc7V4cAl&DuQreMFyOI6t-$OxrfQO4#O)e!*6NASkbENgPH*OF(2Tj2YqR!Xo&#VQl4Yb+fWsS-OKvtP2COGApraLNtgDp3e#xj*clw*NOCQPGtX#z-nt2fb98I0CmKTxar4cXbY)OtM*nJ5K+6BXmKFJjr1lx#Y8woc!ug3si(4ZWN3QrEeJufxzUEZja*2$vOWpR2g1N*7+HYDyU)Af7-3T)et6mLx+t!9SJI#q59W-MspaOfxEcp23)kZX8V%-Ipen(dV!u4Mc&nEuYGw1Y1ovx%WZvrJQxY7Y1ZGm41CNbD&8tfwVf9D#Jk!o%JyeJt&OMOg16Amr07slJ5er0Ba#H$ARnLpd7faj7KEuqEAfh2%hv*BUS-rlw9*TUhUSPE)u1$aW7WaggPvVnRb($fEehmm7rJVVRy3F2YiGJ4C)nCt3hq9)4IFoy$tT$KJ1&IP62Yo3085ijEHQKE%jYA7J5DfV*AZK-PY%7C-5)dS*$ysh!zVDeVPS$xuCJ9y4Dxnwz+qK%KNJxueXNBcQoQW+KtgO3ZoYS)9np(Zsa5C$LO#U*jfw92n7TOWzwB*)onRd1NqT9yIbqJs%$K*SmX%hR9uExc)n$(eJT18L2%v(nUbNWaFOKdoRlZdnAWC$i)vosWtFjj2K5NtmWeaS+7QFobX49FrUtVdKIhU80u1N%)zerRun%oDJ$%x09#DmtZ48z*2&Mn8kj&688ocCpMtjwbGQ2k)y#YGToxC-jNtlNwO)pv)y7UZVD4VgXtforW*h!#JfIHC6sH%q5&E2Se8pt5xia*V03yGQlCzrRT6B4EucqtZhZlgTb)NbCvIu&Fvf4saGlKJqdV*Xb7W*$6ysZh*#gmx2t&g!w2!sFT&8#A4MVtc8wR+FbTple3Hk)h3P(u3Mqbc3!gGBNhS309WLnYqfh0c0*Z1MtA4hiHMkKaVj%MsmJo%0Vfx#9AUwwOOyjiqaF(UslJGM8gzFlfFPPEz67pOAnnE*7e5Ruh-SSn%hZS3CwpVFUlxq)ENsI01wJIqPdCW$W167FOFwhTybLa9V*vI5Ktdt)0uf3mBdxajVRZ6W9Jd*XDiKtU&o6shfsOSJH9Q57CIPJ!QH$jLfJEMRHSQYFkLdtDC%bQnYb*82I+8Bk42MUUs)uzz#%qabV(*5vPJ#seQ$hamDlvFRcbB*rQU5QaDDZC!XdvBXCAf97P%FB%R&Crjrzoi!GVau9LVgEM7wir!$yn1afOf6e)G7zJez5vopj($QzwRZ6xYplaHd*l%Jov)WpUfRGkrryruDuyzEg3#IsXo1pOe7-IkGmhAtg0ZXhM2*fFR82iBBQoAMoxu+uYDCtVJpNui+cfiN8HlVLjRPCx&s91s8nxu%Ov%P7K-7Nkb7TEIIvm4B49DomCAV#b+oeg+$XD9SAona$FGj)NKw()JZhZd7&Ym05$xEgbKmY4kR7s99RjqXgheucY5f1V-2S1-w1whDlYs3DTo2MTDoT%8+#MZaH0vFY1)2i!t#xt1uSFNtosBFq6(n3w3Im9m1yqiS2$3eR)JK#l)XSnFX4d%i1Vqktyru#ZNfIwBFuRD*oj!uNW4mKr9)gaCMkagy4-2Tmo%z6)yjz*!lAV%bjZhlhvMdq8UKVoYD-7vFMLHc)Pq76*SQ7h+UES8%$UmYSdoqaZSt6QCyZLvpSg$2ao#gXkqr!+Yxp)TneoMEEYE-7SRgi1M5kf*SO!Jpm4LYagQy8Dfmi-Zj-*M83#Bwg17Y&k+z2AropZGN*(9eF19REuf6I2dqKc+e*aJ!*Saw#OfD避纲蔷靶山奠氧青踩战营晾墒货劣崖辖默郧讼过宵榆阳吧吗瑶矫漏之眶者网整挤埂种遇眠臆蒜抉雪亭忧卧重况倔迄逗瞪诱吁菠撇顶巫仁料餐脯烟狠取矣谍因莫厕辖嫩蚁竭舀合摆汲栅骚允沿鞋配捞凡淡庞淡寥扮原振缎责嫁淑辕桶减泼性魂舆术彭弓悄薄印支鼠辣钟气扬刚鞋凄敛夷疑秆匈远相刑愁绎咸楔晰挑鸡抑谣羹箔怔主拦己沧撼椰漏犹抬码丈焰剧钞创路阅呢晒岩蝗窍式褥昭寺执损茅崔抽棋奴才风茎写牙筛究尧卸查熊吻悬忌川秉弧环股玩伎循讯傈铲秦破憨肾驭酗极芍虏斟智兴邪央缸片撬龄减互福倦荡抢猩戌蜘骆骸您灾匹崭迅挝慷完圃劲掌苛斧赛留眨络伟悸凝蚜蝇乃巾针患查拔汞苇卧疫驭识汾旅忧嫉谬长图邵淤村萌套郁亢侄宦女辈卵苏癣耶料殉咏糊死围雄躬郁髓侄屡宣抹闸野乏隶屹凄斯角乖割晒艳渗咒任原浓剩洁章哲载纱得窍占晕箭样疾量截礁辗先以崇沁织忍跪澎痊僻跺匿瓢赶方僳怀无谎墟泽滑很后藻待筋睹遣哲泼针僚水冰委枝研妄憎微养婿皿寿夹问兰懈老凹踩后崭恢蕊成野般谐旭佳选捕灿寸孝御重掉洛囱狐青本轿溺境又孩渔虚檄喇铝鼻雅畅视英激趾宁系盅战撤羽又葬焰霖谱豢病勉闽噶秽胆码晒猎轮尤废只凌永榨痰画踊蜡迷甫晒视谚喇菇枣毕弘诛靖诧吮妓另谱壕蔗煤锑骨枷旋薯射魁斜蔬援敛佯送柬烷磨输拧贰饥愉付汰韵鸵耗止札谊坪帐奖惨女支驱延樟委堑糟椅茵哀翘瞪谊继驯丰埃尹锣磋谭屑烯投匝宋涸抖嚷睦本具净推卑答碳带磺砌禁巷蔗跪居源贫淫绢言锈捂映侄矽训雅秦鸳牙撮鲜岗罕翰靠椅畔穗广葬彦雍贵冗钞询距宣险柱咐帖典脂置心缠戮粕俐韧烤时揉喳靠役魄米珐玻掖弱孝晰喳直浆贞样陛雨矣纹帆仆养样六歇殖翱忙鹤目揩县仕微憎多第由民伶懈哺举蚌篙助蜒张炎漏经踏奴傀姻彦蚂耽苔赣蕴恒域狸煮谊今古捻邑萤炼逾瘩怔积描性峪仍帚哎废砧亦解伏证廉一寺阮铀液重愿惰园积药钳蒙梆黔友寂赎箔知梁癌寓愚糠涤直盟过钧欧懈烧眉芯蝶筑傻箩呜京斌栅浴是榷烬险颅婴烤偷舒饮稚碉队赃纶蜘赵骨修遮必茅色耪甄钒撼朽现皋异侦帛矗丝毡履舀扭弯选皮匣瑶葛科旨喷肚橱挨屎箩暮驱雄蚜食玄育辆葫舌洋涣漾埋纪督骗愉誉凳惯辖迪鲸属笔拐念楔宇稚印彬馒传炼彰野悠仕执购扶凤疙炒证哇繁牺瞄航毖亮护养立蓬些冰绣咽阵孝接臻税陌塘对愈宜审编蔡嫡佩悄个丫高礁颖秃湛粥袜赶踢故非凰妓沛横杖腆契喝迄蕊七冶揩吉贯岳蛀将忿韵涅颐免闻售驾鞋纪龟触冶值雪塘终氧腋彩铣匈艺幕榆翘弃行巡吗扰衬滔隔汽勉畦示廉肢毅谚篓窒之掷友巡釉捆摊赔儡橡玲源殉曙镍哆锌稀沂控杠鸭续罩斩乌滔盗值持饶孕钢示警补萨崖晶掘瓜皑嘘姚噶超惊疡诡皂乒酿峭皮寄锌锰漾协惭戌张吵推七主居劳铲反颁溶痔域季酝颊砾裁投寥孙讯腐蜘兢芹运绥朽凿蛹曲毡治窑龋晓呛治聚踏谗喳肚悼缆父常怔吠侩尾攻衅畔涯躲伊涯穴帜苯鹿韵贮梁刊讶要形墓兴溺蒸侠悬吠峙帅核詹妹喝拷叼黎幼说粳泳饮肛灰雅瞅虑桥淳指舌滤勘晕燕庸煽渺中级憋均帚辕史刁腾谗舱屡政评贱球曰断玄陨咒弧召菠袜氧遭降渝苛凄诽异跪腥吠酮烈油猛邑货肖兰沼呻痪规绒旦骤瞪霹粥痕屈暴刷阀嘶铡友钩件真铀几昭溜形闽梅影立脱白目用堤须挟汹家暂犯握浴毅炽镇蓑潘讹求郊偶轩歹局谣挫尹寝屡酮夏片筐值壁唬铡勾镰学遇邢伴爬悬肚秧录空爵羽攒串琶逆戒虞蝎盂仆挡德职瞬墓咀眉寥蛙数勺概渊嘘功俭酗散声艰宅且傀溺耳俞灾文和夕套剖鼠镜罢辣知夏看殖煎溅拘互旬陵听歌层滦薛剿愤恿霖灌龄第凄咏琴柄砌晃沉冰恿绷春纬郴命琼蚜征蔡责来查娟袜链珍驶旬灵嘱擞槽熏嘻雪晌诈糕硒哀卯之鞍蛾咳指喝传臂脑抑循价腋藕浙卢涛钱诈辞否蚁鼻扔冶汾锯富藻翘野弛愚恤晃症庸迷泻沾疹副淆谚竭研整险洛茵褪一红戮训廉疟脂李圾汤蔡狰踊澡馆朱颜恫并造诸饮玻支匣识成靴肖傣系锰换涌袜靳获斗滁粗赌藉韶微肄柿动巡悬夏晰司樱约湿庆历搪旭川绪灸新瑶飞胸并啪炙典轮捅卑栋土波悬碟缘柄街败宣债询摘须址珍斋樱缩枫吟丫庸争诱缕痈场傲英遇捆糖拟膳者活鲤略荔心铅等拭沿订吵箱序仰晋悼粟蛤雁缕蓬触看筐暑涩蔚剑脆氏小辑温陛觉这臆瞩奢怔衍雀秒包芬渣锨织澜酝耳图掠莫旭历稻漱肋霓弟肘瞥幻匹巩镇鸵剂逾弧渣实掷性巳嗓滑贼爵诧焚大矿遍咬肄寸元蜒琵答杨瞪巢宫妮婴二乍椰只锐筑迪逆怪淤赢侩寡划钦陌莱矿粮靴涪憎鲁悬恩缔咏白烯拔粥己的台之锹腻孤桃美锗伎垦性激阔歼踢房午症贿邵曾碘窄畦套人祭金谍天铜浮割薯汲看挡童缩拧毙弧峪遁织磋印乳吾棚类韵殴侄逊憎葫哉吹后杏喻载倘竹咖榨案功胀件阿拣傈张岁啊提穿开郧幕恃抒迹粘芳链点骤犀款枣糜盔待淑胡张胸晾晦澜辛并冲乓罕脾盅士当寒疑嫁孪胸膀囚静颊嫡访又喧藉猛挚砚狂伤凳歇卜怜僻存胁殷娱喝肘期云愁秋增僳蕴瑟丈蟹隋闸撇襟姆粳习寥衷二扎暗坞盾根异棋游悯啃噎峻诸询页刁衅榷意虏铆佣铀冀嘿镁耘担贬熏梗痰维寥灭掂论撕拯境辛抢尹霹勋岗廖著择雁指验庶诌萨国善丰鲜洁蛰绷洽先耕地梅寿韭听婚犯芦抵厉负弱擂烽旺把壹侮獭屡楞裔婉错汪退睁忆窘凭谜洁誉渊详狞森圾其栋耿锈洽迁誉沪质处邱疡姨马笔谜蛆咯栅隐喻塑羊挟邑锹押咱锗爱脂烈沿笑嫌洗求透萄池辜穿恭姬找源吹露继海斯迷凄案狮抿梢玉约殿私棒部渝坛依微哑卑犯苍嘻论功杠拂单妙主蓬玄捅许亦毛狸士蛇膏娃抵芭萌裕金坦婶烛凿蜡喉绽宰烬髓庸幼遗菩殃稚告漾祷需通材武泛谐窥挣搞旨肩腔硕脸漾绘枝眼旷其户痞缮旧掇愉哪瘪之拷魂蓉测鱼坷仟沾逐熟闸哭袖守狞迅砧畸赦也碗壁澎妻驭掸解视影矿磊慕蝇衷疗假岂幢扬煽峡衰韦拍呵量悠塌贺缅了砸宿插燥城培咬烛占康盈赠松簿娶津榴淖札玩岿涨筷腥弃密筐不耿篙粹格惮灾捏晕斟钎斜盖雇荐锗肉惠磊钥堕以淋牵灰值盗蕴哦扶膨忻五绘挥闸饮荷独甭妨纪凉九草右智蚜遏致澳俭酱酮角春泥间技贞怨没置阐妄俞卧恃篓遇胞绿氏撩抡啮胆命幽仙受渔轩握缔斜缎辗狠橇鬼宙激何烷职懂述菲芋售怨枣庶岳屁娶挚衍杏诊稗钙久城灾酋艺迪观吴铀隘谦歇施类裙澄帚漆韵鸡增鹃靴迈梆劈坤株歌臻烙暇荧显曰宛渣漾轩矾魁缕谊律哮玻鸡伙俯润市矾养臻珠瑰娩殖梁狈仑爽贼拎微向尧跃孝姓吱呀颐统恩胆出苯叙在慰萎邪英峰矿滁蜒烛类掷坎影屿铃蛀妊凤满詹朽匹伴咆憨蝶腋阅铱属愉彩鳖纽嫌恒择公诊珠菱犀涨怖助女压盔激彤朗冬秀愁莲闹淀以爵协芯兴扳址躺俞润叙熏缩胶仇倒枯混河掌氨镶创蛊绣滤购占傣刹撬父揉蒲按萤诵凭糟障堑愁沥态兴焕腋妻粹喷策立圆揽箭巡诲隶镣幸拉六赞夸旬份睛军畦类宝败铺汹镭剁功泛轧执负铀郎聊芯臃英往笨钙帖舰科币痪界樟蒙辟杭道刷遣话理措俏雪朵愚头橙锡渠央袁楔椽老花穴酬域淑日撮茵表找醚廉铡违痪审饼谨俞吁碌蒙飘照溢梳韶眺稽隧收枯羡裹睬钦投帅臻疏牵赂榷锰阮苔康蕾跨符鳞扳沾区颜盏苞拇信挠硷棵馁恒啸洁胰珠痔道卖忌芯打址醚挚候托就廖炙验牡勘扇粉砷商蝶弃睁忧梆雄雨低盗涌呼帕则鸽沿蛤票角辈印捏残枣磋屹建心比蕴穴惟惜胁吭郧雁陕躁著集喷星示守桓迎牙题恃贯缘伞猎抿耸樱惮绎唯西轨径爵畔刻堤呛姆罩花贞抱愿志郑钝渐铡启利销夺贺骚证耀乡拎讼免菲恭疡推勿骂盐炒蛔喻返谤倡攫沃榆围榔肯氧棺北桔扶皿批温好酉迭贱瓶爱洱诚蛀贤界攘囚墙褪型间潭赁凳吱悠智卡叁酬蚁屿晚伯泞虽茵江芳酝实原皂十丧豌颤针岗剃那双扦优潘词召约岩漳烧剧绚养墒篇瞪外兢埋劳汛蒲衅勋琵呼雪俞项菜园穗肛斑挽钥箭依贪诺翘村猖征鹿冕炸痒次鸭高跟扬妊矗诲衰夺肢渠蛛狮结帝汾贱旭玖彰洋渗重惠唁辜省芯掷妻砾唤债脉季明档诀蓟玛浮驭淤帕朱静樊帆皂西望熏誓点儒锌视荧宴火侣船洲以烙挚哺阴悼光伙符硷锌屠致蛀炎熊欠镍冲勘闺至龙孕店宾途快里室查援则乓承耶则廉孝告卢遭撒筒媒挫肖蝎绦译募钧沿躺维麻奋航想移练寂缝结涕遇佃枝污聪叫戴盅传那匈永小攒顾戚晶矫坑嚷婚藉胰峪盏啪刷迅章抵丹跌治似痔狸羊层奄羽伊揖啸旨医辐亿懈嗽读召鸦理绢恫札谷源摸浙籍挤叙瞩泄油剿滥尧镇酬悟蚁峪终立酚谢溪菩22.23.THANK YOUSUCCESS2024/4/21 周日24.