20解热镇痛抗炎药张年宝.pptx

1解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs 张年宝张年宝2引言引言人人 类类 使使 用用 非非 甾甾 体体 抗抗 炎炎 药药（nonsteroidal nonsteroidal anti-anti-inflammatory drugs,NSAIDsinflammatory drugs,NSAIDs）已有）已有100100多年的历史；多年的历史；全全球球每每天天约约有有3 3千千万万人人使使用用NSAIDsNSAIDs，仅仅美美国国每每年年就就有有7-107-10亿亿张张NSAIDsNSAIDs处处方方。在在国国内内，NSAIDsNSAIDs销销量量仅仅次次于于抗抗感感染染药药，位居第二；位居第二；NSAIDsNSAIDs致致不不良良反反应应的的发发生生率率之之高高，同同样样不不容容忽忽视视。在在所所有有有关药物不良反应的报道中，有关药物不良反应的报道中，NSAIDsNSAIDs占占2525。预预防防NSAIDs NSAIDs 的的不不良良反反应应及及如如何何改改善善抗抗炎炎药药物物治治疗疗已已成成为为医医药工作者共同关注的课题！药工作者共同关注的课题！3历史回顾历史回顾公公元元前前五五世世纪纪希希波波克克拉拉底底记记载载有有从从杨杨柳柳树树皮皮中中提提取取的的白白色色粉末可用于治疗发热、疼痛粉末可用于治疗发热、疼痛17631763年：年：Stone描述杨柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述杨柳皮浸出液治疗发热和间日疟18751875年：首次人工合成了水杨酸钠，最早的非甾体抗炎药年：首次人工合成了水杨酸钠，最早的非甾体抗炎药18991899年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司HoffmanHoffman合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸19521952年年：保保泰泰松松问问世世，开开始始使使用用NSAIDsNSAIDs名名称称，之之后后又又出出现现了多种了多种NSAIDsNSAIDs药物，如吲哚美辛等药物，如吲哚美辛等19711971年：年：John John VaneVane等等发发现现NSAIDsNSAIDs抑抑制制COXCOX，使使PGsPGs产产生生减减少少。随随后后相相继继推推出出了了丙丙酸酸类类（布布洛洛芬芬等等）、苯苯乙乙酸酸类类（双双氯氯芬芬酸酸）、昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行419911991年：年：HerschmanHerschman等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了COXCOX有两种同工酶有两种同工酶19981998年：根据年：根据COXCOX理论研制的两个昔布类特异性理论研制的两个昔布类特异性COX-2COX-2抑制抑制 剂相继诞生了剂相继诞生了 塞来昔布塞来昔布辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布罗非昔布默沙东公司的万络默沙东公司的万络 20042004年年9 9月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶COX-2COX-2抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤 回万络回万络 概念概念：具有解热、镇痛，且大多数还有抗：具有解热、镇痛，且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。炎、抗风湿作用的药物。又称非甾体抗炎药（又称非甾体抗炎药（non-non-steroidal anti-inflammatory drugssteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDsNSAIDs）或阿司匹林类药。）或阿司匹林类药。第一节第一节 概述概述 6类花生酸类物质生物合成类花生酸类物质生物合成glucocorticoidsNSAIDs7COX-1COX-1和和COX-2COX-2的特性的特性功能：保护胃肠黏膜功能：保护胃肠黏膜 调节血小板聚集调节血小板聚集 调节外周血管阻力调节外周血管阻力 调节肾血流量分布调节肾血流量分布生理性：肾脏维持体液平衡生理性：肾脏维持体液平衡病理性：病理性：PGsPGs及其他致炎介及其他致炎介 质引起炎症质引起炎症COX-2COX-2诱导型诱导型 COX-1COX-1结构型结构型NSAIDsNSAIDs对对COX-1COX-1和和 COX-2COX-2的作用的作用非选择性环氧酶抑制药非选择性环氧酶抑制药 包括水杨酸类、苯胺类包括水杨酸类、苯胺类 、吲哚类、芳基乙酸类、吲哚类、芳基乙酸类、芳基丙酸类、烯醇酸类芳基丙酸类、烯醇酸类 、吡唑酮类、烷酮类、异、吡唑酮类、烷酮类、异丁芬酸类等丁芬酸类等选择性环氧酶选择性环氧酶-2-2抑制药抑制药 包括塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等包括塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等分类分类药理作用与机制药理作用与机制解热作用解热作用镇痛作镇痛作用用抗炎作抗炎作用用其他作用：如抗血小板聚集其他作用：如抗血小板聚集等等共同作用机制抑制体内抑制体内 （postglandins,PGspostglandins,PGs）的生物合成的生物合成前列腺素前列腺素膜膜磷磷脂脂AAAA LTsLOXPLA2PGI2前列腺素的合成及作用COXPGG2PGG2PGH2PGH2PGE2PGF2TXA2诱发炎症发热致痛收缩子宫收缩支气管收缩血管血小板聚集血管收缩抗血小板聚集血管扩张解热作用解热作用外热原外热原外热原外热原中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞内热原内热原内热原内热原体温调节中枢体温调节中枢体温调节中枢体温调节中枢BBBBBB发发热热过过程程fever特点：特点：1.1.仅使高热体温降至正常仅使高热体温降至正常,对正常体温无影对正常体温无影响。响。2.2.解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶氧酶(前列腺素合成酶前列腺素合成酶)活性活性,从而抑制前列从而抑制前列腺素腺素(PG)(PG)的合成。的合成。解热特点解热特点发热发热正常正常氯丙嗪氯丙嗪阿司匹林阿司匹林镇痛作用镇痛作用此外：中枢机制此外：中枢机制-PGs-PGs在脊髓和更高级的中枢神经系统中在脊髓和更高级的中枢神经系统中起向大脑放大痛觉信号的作用。起向大脑放大痛觉信号的作用。特点特点：1.1.为非麻醉性为非麻醉性(非成瘾性非成瘾性)镇痛药镇痛药,无欣快感、耐无欣快感、耐受性、呼吸抑制。受性、呼吸抑制。2.2.镇痛强度弱于哌替啶镇痛强度弱于哌替啶,对慢性钝痛有效对慢性钝痛有效,对一过对一过性刺痛、创伤性剧痛、内脏绞痛无效。性刺痛、创伤性剧痛、内脏绞痛无效。3.3.镇痛作用部位主要在外周。镇痛作用部位主要在外周。4.4.镇痛机制是抑制局部镇痛机制是抑制局部PGPG合成合成,可减轻可减轻PGPG致痛作致痛作用，但主要是降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用用，但主要是降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。的敏感性。抗炎作用抗炎作用阿司匹林、吲哚美辛抗炎作用较强，苯胺类几无抗炎作用！阿司匹林、吲哚美辛抗炎作用较强，苯胺类几无抗炎作用！炎症炎症 红、肿、热、痛红、肿、热、痛扩张血管、毛细血管通透性增扩张血管、毛细血管通透性增加、致痛加、致痛扩张血管、毛细血管通透性增扩张血管、毛细血管通透性增加、致痛加、致痛防治心血管疾病防治心血管疾病PGPG合成合成，血栓烷，血栓烷 A A2 2(TXA(TXA2 2)，抑制血小板聚集和血栓，抑制血小板聚集和血栓形成形成其他作其他作用用其他作其他作用用对肿瘤的防治作用对肿瘤的防治作用预防延缓预防延缓AizheimerAizheimer病，延缓角膜老化等病，延缓角膜老化等PGs ，激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。常见不良反应常见不良反应1.1.胃肠道反应胃肠道反应：腹不适、呕吐、饱胀，：腹不适、呕吐、饱胀，1 1患者出现出血患者出现出血或穿孔或穿孔 2.2.皮肤反应皮肤反应：皮疹：皮疹 3.3.肾损害肾损害：引起肾脏血流量的减少，当长期大剂量服用：引起肾脏血流量的减少，当长期大剂量服用NSAIDsNSAIDs类药物时，可导致肾的不可逆性损害，最终导致肾类药物时，可导致肾的不可逆性损害，最终导致肾脏衰竭。当与脏衰竭。当与ACEIACEI类药物及利尿药合用时，尤其易出现肾类药物及利尿药合用时，尤其易出现肾脏的损害。脏的损害。4.4.肝损害肝损害：1010的患者出现肝脏轻度受损的生化异常的患者出现肝脏轻度受损的生化异常 5.5.心血管系统不良反应心血管系统不良反应：平均动脉压上升：平均动脉压上升 6.6.血液系统反应血液系统反应：凝血障碍、粒细胞减少、再生障碍性贫：凝血障碍、粒细胞减少、再生障碍性贫血血7.7.其他不良反应其他不良反应：头痛、头晕、耳鸣：头痛、头晕、耳鸣 第二节第二节 非选择性环氧酶抑制药非选择性环氧酶抑制药一、水杨酸类：一、水杨酸类：阿司匹林和水杨酸钠阿司匹林和水杨酸钠阿司匹林（阿司匹林（aspirinaspirin）又称乙酰水杨酸又称乙酰水杨酸（acetylsalicylic acetylsalicylic acidacid）体内过程体内过程 阿斯匹林阿斯匹林 乙酸乙酸 蛋白结合率蛋白结合率 入关节入关节1020%t l/2=15min 水杨酸（盐）水杨酸（盐）（8090%）胎盘胎盘,脑脑,乳汁乳汁 主肝主肝 甘氨酸甘氨酸 肾排肾排 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 或或酯酶水解酯酶水解尿液尿液pHpH对游离水杨酸排泄影响大对游离水杨酸排泄影响大碱化尿液碱化尿液 重吸重吸,排排85%85%酸化尿液酸化尿液 重吸重吸,排排5%5%P01g P01g P01g 恒量消除恒量消除 t t1/21/2=15=1530h(030h(0级消级消除除)增量增量中毒中毒,久用监测血浓久用监测血浓 (调量调量)药理作用及临床应用药理作用及临床应用1.1.解热镇痛和抗风湿作用解热镇痛和抗风湿作用(1)(1)解热镇痛疗效明显可靠解热镇痛疗效明显可靠,感冒发热感冒发热,头、牙、肌肉头、牙、肌肉神经痛、痛经，单用神经痛、痛经，单用 0.30.30.6 0.6，tid.tid.饭后。饭后。(2)(2)抗风湿作用强抗风湿作用强,较大剂量（较大剂量（3 35g/d,5g/d,分四次服用，分四次服用，饭后）治疗急性风湿性关节炎饭后）治疗急性风湿性关节炎,疗效迅速确实疗效迅速确实,亦亦可作为鉴别诊断。可作为鉴别诊断。26 血小板血小板 膜磷脂膜磷脂 血小板磷脂酶血小板磷脂酶聚集诱导剂聚集诱导剂 花生四烯酸花生四烯酸 COX阿司匹林阿司匹林 中间体中间体 TXATXA2 2（血小板血小板）PGIPGI2 2（血管壁血管壁）血小板中酶对血小板中酶对AspirinAspirin敏感性敏感性高于血管壁酶高于血管壁酶,抑酶持久抑酶持久2-7d2-7d不可逆不可逆术前术前 lwlw停药停药!2.2.影响血小板的功能影响血小板的功能小剂量：小剂量：血小板；血小板；大剂量：大剂量：血管壁血管壁小剂量小剂量 抗血小抗血小板聚集、抗血栓板聚集、抗血栓形成形成大剂量大剂量 促进血栓促进血栓形成形成3.3.儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合症（儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合症（mucocutaneousmucocutaneous lymph node syndrome lymph node syndrome）又称川崎病（又称川崎病（Kawasaki Kawasaki syndrome syndrome）的治疗）的治疗多发生在多发生在5 5岁以下儿童，岁以下儿童，8 8岁以上儿童很少累及岁以上儿童很少累及川畸病和风湿热是引起美国儿童后天性心脏病的两个主川畸病和风湿热是引起美国儿童后天性心脏病的两个主要原因。要原因。4.4.阿司匹林可减小阿尔兹海默病的发病几率（尚无阿司匹林可减小阿尔兹海默病的发病几率（尚无定论）定论）阿司匹林的不良反应阿司匹林的不良反应2 2.凝血障碍凝血障碍 本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原（能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原（Vit Vit k k对抗）。对抗）。1 1.胃肠道反应胃肠道反应 恶心、呕吐、上腹不适恶心、呕吐、上腹不适,大剂量可诱发和加大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血重溃疡及无痛性出血.故溃疡病患者应禁用。故溃疡病患者应禁用。3 3.过敏反应过敏反应 以荨麻疹和哮喘（阿斯匹林哮喘）最常见。以荨麻疹和哮喘（阿斯匹林哮喘）最常见。哮喘的发生是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白哮喘的发生是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致，故有哮喘史者禁用。肾上腺素对三烯生成过多所致，故有哮喘史者禁用。肾上腺素对“阿斯匹阿斯匹林哮喘林哮喘”无效，可用糖皮质激素治疗。无效，可用糖皮质激素治疗。(5)(5)瑞瑞夷夷(Reye)(Reye)综综合合征征 国国外外报报道道，病病毒毒感感染染伴伴发发热热的的儿儿童童或或青青少少年年服服用用阿阿司司匹匹林林有有发发生生ReyeReye综综合合症症危危险险，表表现现严严重重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死。肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死。(4)水水杨杨酸酸反反应应 剂剂量量过过大大（5g/d5g/d）时时，可可出出现现头头痛痛、眩眩晕晕、恶恶心心、呕呕吐吐、耳耳鸣鸣、听听力力减减退退，总总称称水水杨杨酸酸反反应应，是是水水杨杨酸酸中中毒毒的的表表现现。应应立立即即停停药药、静静滴滴碳碳酸酸氢氢钠钠碱碱化化尿尿液液，加加速排泄。速排泄。(6)(6)对肾脏的影响对肾脏的影响 主要出现于有心肝肾功能损害的老年主要出现于有心肝肾功能损害的老年人。引起水肿、多尿等症状。可能是阿司匹林抑制人。引起水肿、多尿等症状。可能是阿司匹林抑制PGs,PGs,取消取消了前列腺素的代偿机制。偶可见间质性肾炎、肾病综合症，了前列腺素的代偿机制。偶可见间质性肾炎、肾病综合症，甚至肾衰竭。甚至肾衰竭。30 竟争血浆竟争血浆 蛋白蛋白 妨碍甲氨喋呤肾小管分泌，毒妨碍甲氨喋呤肾小管分泌，毒 阿斯匹林阿斯匹林双香豆素双香豆素 甲磺丁甲磺丁脲 皮皮质激素激素易出血易出血血糖血糖 诱溃疡药物药物相互作用相互作用二、苯胺类二、苯胺类对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（acetaminophenacetaminophen），又名扑热），又名扑热息痛（息痛（paracetamolparacetamol），为非那西丁的体内代），为非那西丁的体内代谢产物谢产物解热镇痛作用缓和持久，几无抗炎、抗风湿解热镇痛作用缓和持久，几无抗炎、抗风湿作用作用口服易吸收，主要经肝脏代谢，对肝脏有一口服易吸收，主要经肝脏代谢，对肝脏有一定毒性定毒性胃肠道反应少，胃肠道反应少，偶有皮疹、药热、粘膜损害偶有皮疹、药热、粘膜损害三、吲哚类三、吲哚类吲哚美辛（吲哚美辛（indomethacinindomethacin，消炎痛），消炎痛）口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%90%；经肝；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除,t t1/21/2为为2 23h 3h 是最强的是最强的PGPG合成抑制药，可用于风湿性关节炎。合成抑制药，可用于风湿性关节炎。可用于癌性发热及其他药物不易控制的发热。可用于癌性发热及其他药物不易控制的发热。不良反应较多，胃肠道、中枢、造血等，故仅不良反应较多，胃肠道、中枢、造血等，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著病例。用于其他药物不能耐受或疗效不显著病例。不良反应及注意事项不良反应及注意事项胃肠道反应胃肠道反应中枢神经系统反应中枢神经系统反应造血系统造血系统过敏反应过敏反应恶心、呕吐、腹泻、恶心、呕吐、腹泻、诱发或加重溃疡诱发或加重溃疡头痛、眩晕头痛、眩晕;偶见精偶见精神异常神异常粒细胞减少，再生障粒细胞减少，再生障碍性贫血碍性贫血常见皮疹常见皮疹,严重者哮喘严重者哮喘禁用禁用:孕妇，儿童，溃疡，癫痫，肾病孕妇，儿童，溃疡，癫痫，肾病四、芳基乙酸类：双氯芬酸四、芳基乙酸类：双氯芬酸 （diclofenacdiclofenac）为强效抗炎镇痛药。作用强于吲哚美辛，为强效抗炎镇痛药。作用强于吲哚美辛，用于急慢性风湿性或类内湿性关节炎、急慢性用于急慢性风湿性或类内湿性关节炎、急慢性骨关节炎、急慢性强直性脊椎炎等。骨关节炎、急慢性强直性脊椎炎等。双氯芬酸临床疗效肯定。双氯芬酸临床疗效肯定。其胃肠道反应较其胃肠道反应较 阿司匹林轻阿司匹林轻，过敏体质、胃肠道出血、肾功能，过敏体质、胃肠道出血、肾功能不全的患者应慎用。不全的患者应慎用。五、芳基丙酸类五、芳基丙酸类布洛芬布洛芬(ibuprofen,(ibuprofen,异丁苯丙酸异丁苯丙酸)同类药物还有奈普生，非诺洛芬，酮洛芬，氟比同类药物还有奈普生，非诺洛芬，酮洛芬，氟比洛芬等洛芬等POPO、快、快,短短(t(t1/21/2 2h)2h)，蛋白结合率，蛋白结合率99%,99%,肝脏代谢肾脏排泄，肝脏代谢肾脏排泄，疗效疗效aspirinAspirinAspirin，临床主要风湿、类风，临床主要风湿、类风湿、强直性脊柱炎。解热镇痛湿、强直性脊柱炎。解热镇痛AspirinAspirin。因不良反应多，因不良反应多，毒性大，现已少用毒性大，现已少用塞来昔布塞来昔布 塞来昔布塞来昔布(celecoxib)(celecoxib)具有抗炎、镇痛和解热作用。具有抗炎、镇痛和解热作用。塞来昔布抑制塞来昔布抑制COX-2COX-2的作用较的作用较COX-1COX-1高高375375倍，是选择性倍，是选择性的的COX-2COX-2抑制药。在治疗剂量时对人体内抑制药。在治疗剂量时对人体内COX-1COX-1无明显无明显影响，也不影响影响，也不影响TXA2TXA2的合成，但可抑制的合成，但可抑制PGI2PGI2合成。用合成。用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，也可于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，也可用于手术后镇痛、牙痛、痛经。胃肠道不良反应、出用于手术后镇痛、牙痛、痛经。胃肠道不良反应、出血和溃疡发生率均较其他非选择性非甾体抗炎药低。血和溃疡发生率均较其他非选择性非甾体抗炎药低。第三节第三节 选择性环氧酶选择性环氧酶-2-2抑制药抑制药 罗非昔布罗非昔布 罗罗非非昔昔布布（rofecoxibrofecoxib）为为果果糖糖的的衍衍生生物物。对对COX-2COX-2有有高高度度的的选选择择性性抑抑制制作作用用，具具有有解解热热、镇镇痛痛和和抗抗炎炎作作用用，但但不不抑抑制制血血小小板板聚聚集集。但但是是，近近年年来来已已有有证证据据证证实实，罗罗非非昔昔布有心血管不良反应。布有心血管不良反应。尼美舒利尼美舒利 尼尼美美舒舒利利（nimesulidenimesulide）是是一一种种新新型型非非甾甾体体抗抗炎炎药药。具具有有抗抗炎炎、镇镇痛痛和和解解热热作作用用，对对COX-2COX-2的的选选择择性性抑抑制制作作用用较较强强。因因而而其其抗抗炎炎作作用用强强，副副作作用用较较小小。常常用用于于类类风风湿湿性性关关节节炎炎和和骨骨关关节节炎炎、腰腰腿腿痛痛、牙牙痛痛、痛痛经经的的治治疗疗。胃胃肠肠道道不不良良反反应应少少而而轻轻微。微。选择性COX-2抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！20032003年年1212月月2323日美国食品和药物管理局日美国食品和药物管理局发表了一份关于慎重使用镇痛药的建议，发表了一份关于慎重使用镇痛药的建议，其中包括选择性环氧化酶其中包括选择性环氧化酶2 2抑制剂，因为抑制剂，因为有证据表明这类药物可诱发心血管疾病。有证据表明这类药物可诱发心血管疾病。n人们对人们对COX-2COX-2特异性抑制剂的认识还远远不够，特异性抑制剂的认识还远远不够，在在COX-1COX-1与与COX-2COX-2的关系上也有争议；的关系上也有争议；n研究表明，研究表明，COX-1COX-1也参与炎症反应，而也参与炎症反应，而COX-2COX-2对维对维持肾脏功能有重要意义；持肾脏功能有重要意义；nCOX-2COX-2还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断COX-2COX-2有可能引起一些意想不到的副反应有可能引起一些意想不到的副反应。不能简单地用不能简单地用“好好”和和“坏坏”来判断来判断COX-1COX-1和和COX-2!COX-2!Thank you for your attention！