医学遗传学染色体病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第六章 人类染色体和染色体病,第一节人类染色体研究的常用技术,一、人类染色体标本的制备,1,、人类外周淋巴细胞培养及染色体标本制备,采血接种培养秋水仙素处理收集细胞低渗固定制片染色观察,2,、羊水细胞培养及染色体标本制备,抽羊水最佳时间妊娠,1620,周,3,、骨髓细胞染色体标本制备,二、染色体的显带技术,用特殊的染色方法可使染色体在其长轴上显出一个个明暗交替或染色深浅不同的横纹,带（,band,）。,Q,带：用芥子喹吖因（,QM,）,或盐酸喹吖因（,QH,）,等荧光染料所显示的带，称为,Q,带。,G,带：用,Giemsa,染色法所显示的带，称为,G,带。,高分辨显带技术（,high resolution banding technique,），,使对染色体的分析达到了亚带（,subband,）,的水平。这就使我们能够确认那些更为微小的染色体结构改变了。,第二节 人类染色体形态与核型特征,一、人体染色体数目、结构和形态,染色单体,次缢痕,短臂（,p,）,长臂（,q,）,随体,常染色质区,异染色质区,主缢痕（初级缢痕）,染色体的两端为端粒，是一种蛋白,-DNA,结构，含有,TTAGGG,六核苷酸重复延伸序列，保护染色体不被降解，防止染色体末端融合，端粒缩短与细胞的寿命有关。,近端着丝粒染色体（,13,15,，,21,、,22,和,Y,）除,Y,以外都具有随体，位于短臂末端介细丝连接的球状小体，细丝部位是,rDNAgene,所在部位，转录,rRNA,进而形成核仁。,染色体的四种类型：,1/2,5/8,中央着丝粒,染色体,5/8,7/8,亚中着丝粒,染色体,近端着丝粒,染色体,中部,亚中部,近端部,端部,7/8,末端处,二、正常人类染色体核型,核型：一个体细胞（,somatic cell,）,中的全部染色体称为核型（,Karyotype,）。,确切的说核型是指是一个体细胞内的全部染色体按其大小和形态特征排列所构成的图像。对这种图像进行分析称为核型分析。,核型描述：按国际标准，正常核型的描述包括两部分：第一部分为染色体总数，第二部分为性染色体组成，两者之间用“，”隔开。如正常男性的核型为,46,，,XY,。,异常核型的描述除包括以上两部分外，还包括畸变情况，也是用“，”与前面部分隔开。,人类体细胞的正常核型（,Denver,体制）,组 染色体号 主要特征,A,组,B,组,C,组,D,组,E,组,F,组,G,组,1,2,3,亚中着丝粒染色体,中央着丝粒染色体,4 5,亚中着丝粒染色体、无随体,6 12,、,X,亚中着丝粒染色体,大,小,13 15,近端着丝粒染色体、有随体,16,17,18,亚中着丝粒染色体,中央着丝粒染色体,19 20,中央着丝粒染色体,2122,、,Y,近端着丝粒染色体、有随体,Y,染色体略大、长臂平行伸展、无随体,正常男性：,46,，,XY,正常女性：,46,，,XX,显带染色体：,用特殊的染色方法使染色体沿其长轴显示出明暗交替或染色深浅不同的横纹,带。,p,q,3,2,1,1,2,3,4,6,4321,5,21,31,2,1,2,123 5,4,12,13,24,1p31,常见带型的类型、特点及临床应用,1,、,Q,带（,Q banding,）：,Q,显带用芥子喹吖因（,QM,）,或盐酸喹吖因（,QH,）,等荧光染料对染色体标本进行染色，然后在荧光显微镜下进行观察。但,Q,带保存时间短，而且需要在荧光显微镜下进行观察，因而，限制了,Q,显带技术的应用。,2,、,G,显带（,G banding,）：,染色体标本用热、碱、蛋白酶等预处理后，再用,Giemsa,染色，可以显示出与,Q,带相似的带纹。在光学显微镜下，可见,Q,带亮带相应的部位，被,Giemsa,染成深带，而,Q,带暗带相应的部位被,Giemsa,染成浅带。这种显带技术称为,G,显带。,G,显带克服了,Q,显带的缺点，,G,带标本可长期保存，而且可在光学显微镜下观察，因而得到了广泛的应用，是目前进行染色体分析的常规带型。,常规,G-banding,使每个单倍体（,24,条染色体）都可以显示,350550,条带，每条带大约代表,510,6,1010,6,bp,的,DNA,。,每个基因长度不等，从,102bp,（,a,珠蛋白基因）,2x106bp,（抗肌萎缩蛋白基因）。,估计平均每,3000bp,为一个基因，每条染色体可能代表几个或几百个基因,G,显带深染带富含,AT,，富含长分散,DNA,序列,（,long interspersed sequence,，,LINES,）,是,DNA,的重复区域，不编码表达基因,.G,显带浅带，富含,GC,，含有许多转录基因。这种,DNA,在间期核中呈现较为伸展的状态。除了转录基因之外，它含有短分散,DNA,序列,（,short interspersed DNA sequence,，,SINES,）。,包括,Alu,序列。染色体上大多数断裂点和重排被认为是发生在浅染带。,3,、,R,显带,（,R banding,）：,所显示的带纹与,G,带的深、浅带带纹正好相反，故称为,R,带（,reversed band,）。,G,带浅带如果发生异常，不易发现和识别，而,R,显带技术可以将,G,带浅带显示出易于识别的深带，所以,R,显带对分析染色体,G,带浅带部位的结构改变有重要作用。,4,、,C,显带（,C banding,）：,专门显示着丝粒的显带技术。,C,显带也可使第,1,、,9,、,16,号和,Y,染色体长臂的异染色质区染色。因而，,C,带可用来分析染色体这些部位的改变。,5,、,T,显带（,T banding,）：,专门显示染色体端粒的显带技术，用来分析染色体端粒。,6,、,N,显带（,N banding,）：,专门显示核仁组织区的显带技术。,、,SCE,（,sister,chromatid,exchange,）,显示方法：,5-,BrdU,T,5-,BrdU,三、人类细胞遗传学研究进展,、,染色体高分辨显带,高分辨显带,（,high-resolution banding,）：,分裂中期一套单倍染色体一般显示,320,条带。,70,年代后期，采用细胞同步化方法和改进的显带技术，获得细胞分裂前中期、晚前期或早前期的分裂相，可以得到带纹更多的染色体，能显示,550-850,条带，甚至,2000,条带以上。高分辨显带技术，对染色体的分析达到了亚带,（,subband,）,的水平。使我们能够确认那些更为微小的染色体结构改变了。,高分辨显带,、微细胞遗传学,微细胞遗传学（,microcytogenetics,）,：是运用人类高分辨染色体显带技术，研究染色体细微结构几结构改变后的遗传效应的科学。,高分辨染色体,:,550,850,条带，分辨染色体的细微结构的变化与疾病的相关性。,如：,Down,综合征，,21-,三体，实质主要涉及,21q22.3,这一微小的关键片段,.,、分子细胞遗传学,）荧光原位杂交,（,Fluorescence in situ hybridization,，,FISH,）,FISH,是细胞遗传学方法和分子遗传学方法相结合的产物，可以认为是分子细胞遗传学技术。,基本原理：应用,Digoxyginin,或,Biotin,标记探针,DNA,（,Nick translation,标记法），变性成单链后与变性后的染色体或细胞核靶,DNA,杂交。在荧光显微镜下观察并记录结果。,FISH,荧光标记的,DNA,探（,200-500kb,）,应 用,1,、基因定位,2,、检测染色体的数目和结构异常,3,、遗传病的诊断和产前诊断,FISH,技术的发展,1,、单色,FISH,2,、多色,FISH,（,24,种染色）,3,、,DNA,纤维,FISH,4,、比较基因组杂交,1,、单色,FISH,21,三体,FISH,单色,FISH,基因定位,t,（,11,；,19,）,2,、多色,FISH,（,24,种染色）,染色体涂染,第三节人体染色体畸变,染色体畸变,(chromosome aberration),：,是指染色体数目或结构发生改变。,一、染色体的数目畸变,（一）染色体数目畸变的类型,：染色体数目以染色体组为单位的增减。,：染色体数目只有少数几条的增减。,三倍体,（,triploid,）,多倍体,（,polyploid,）,单倍体,（,haploid,）,超二倍体,（,hyperdiploid,）,三体（,trisomy,）,亚二倍体,（,hypodiploid,）,单体,（,monosomy,）,整倍性改变,非整倍性改变,(,二,),染色体数目畸变的机制,1,、多倍体产生的机制,（,1,）双雄受精,(,diandry,),23X,23Y,23X,69XXY,23X,23Y,23Y,69XYY,23X,23X,23X,69XXX,（,2,）双雌受精,(,digyny,),69XXY,23X,23X,23Y,69XXX,23X,23X,23X,（,3,）核内复制（,endoreplication,）,四倍体形成原因：核内复制和核内有丝分裂,2,、非整倍体产生的机制,主要是由于细胞分裂时染色体不分离或丢失引起。,MI,分裂同源染色体不分离,:,MII,分裂姐妹染色单体不分离,:,46,46,46,46,46,46,后期迟滞所致染色体遗失与嵌合体形成图解,45,45,46,46,47,45,46,46,有丝分裂不分离与嵌合体形成图解,嵌合体（,mosaic,）：,一个个体存在两种或两种以上染色体数目不同的细胞群。,二、染色体结构畸变,（一）染色体结构畸变产生的基础,染色体结构畸变的基础首先是断裂（,breakage,）,及断裂后的重接（,reunion,）。,发生结构重排（,rearrangement,）,的染色体称为衍生染色体。,畸变时间,:,染色体型畸变,(chromosome-type aberration),：,断裂发生在染色体复制之前（,C,1,或,S,期）。,染色单体型畸变,(,chromatid,-type aberration),：,断裂发生在染色体复制之后（晚,S,期或,C,2,期）。,（二）染色体结构畸变的类型,1,、缺失（,interstitial deletion,del,）,1,2,3,4,5,6,7,5,1,2,3,4,6,7,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,5,6,7,2,、重复（,duplication,dup,）,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,5,6,7,5,1,2,3,4,6,7,1,2,3,4,5,6,7,臂内倒位（,paracentric,inversion,）,3,、倒位（,inversion,inv,）,1,2,3,4,5,6,7,5,6,5,6,5,6,5,6,5,6,5,6,6,5,臂间倒位（,pericentric,inversion,）,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,5,6,7,3,4,1,2,4,3,5,6,7,3,4,3,4,3,4,3,4,1,2,3,4,5,6,7,8,1,2,3,4,5,6,7,8,1 2 3 4 5 6 7 8,1 7 6 5 4 3 2 8,1 2 3 4 5 6 7 8,1 7 6 5 4 3 2 8,1 7 6 5 4 3 2 1,8 7 6 5 4 3 2 8,倒位环,正常染色体,重复,1,，缺,8,重复,8,，缺,1,倒位染色体,四种配子,R,A,B,1,2,3,4,5,6,7,4,、易位（,translocation,t,）,相互易位（,reciprocal translocation,）,R,A,B,1,2,3,4,5,6,7,7,B,R,A,B,1,2,3,R,罗伯逊易位,（,Robertsonian,translocation,）,R,A,B,1,2,3,R,R,R,A,B,A,B,A,B,A,B,A,B,B,A,（,四射体照片,）,相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体,。,易位,四射体,A,B,C,D,四射体形成的,18,种类型配子,，,受精后只有一种为正常人,（,AB,CD),；,一种为易位携带者,(AD,BC),。,其他均含有不平衡染色体,。,相互易位形成的,18,种类型配子,A,B,C,D,对 位：,AB CD,AD CB,邻 位,1,：,AB CB,AD CD,邻 位,2,：,AB AD,CB CD,*AB AB,*CD CD,*CB CB,*AD AD,3,：,l,：,AB CB CD,AD,CB CD AD,AB,3,：,l,：,CD AD AB,CB,AD AB CB,CD,*,在着丝粒与互换点之间发生交换,5,、插入（,insertion,ins,）,R,A,B,1,2,3,4,5,6,7,R,A,B,1,2,3,4,5,6,7,B,5,6,7,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,5,6,7,5,1,2,3,4,6,7,p,p,q,q,6,、等臂染色体（,isochromosome,I,）,p,p,q,q,着丝点横裂,p,p,q,q,7,、双着丝粒染色体,(,dicentric,chromosome,dic,),8,、环状染色体（,ring chromosome,r,）,p21,q31,2q31,2p21,环状染色体,(ring chromosome,，,r),9,、标记染色体,:,指形态上可以辨认，但又无法完全识别其来源和特征的染色体。,三、人类染色体畸变核型的描述,染色体结构畸变的表示方法有两种,1,、简式：在这一方式中，染色体的结构畸变只用断裂点来表示。,2,、繁式：在这一方式中，对染色体的结构畸变用改变了的染色体的带纹组成来描述。,简式：,46,，,XX,，,del,（,1,）（,q21,）,畸变,符号,染色体,总数,性染色,体组成,变化染,色体号,断裂点,繁式：,46,，,XX,，,del,（,1,）（,pterq21,：）,畸变,符号,染色体,总数,性染色,体组成,畸变,染色体号,改变了的染色体,带纹组成,q21,发育不同阶段染色体畸变,*在配子 形成期或受精,24,小时内的畸变将导致畸变纯合体,。,*在发育,2-4,天（,卵裂及桑椹胚期,）,将导致不同比例的嵌合体,。,*在,3,胚层分化（,3,周左右）阶段，某一层染色体畸变将导致由该胚层发育而来的组织器官系统异常。,在各组织器官染色体异常嵌合体中，仅依外周血检查不一定能够发现嵌合核型。,第四节 染色体病,染色体数目或结构畸变引起的疾病称为染色体病（,chromosome disease,）。,目前已发现的染色体异常核型达一万多种。,染色体病达,100,多种。,染色体异常的危害：,自发流产,在流产儿中进行染色体研究表明，大约,50%,或更多的自发流产儿有严重的染色体异常。几乎涉及到所有的染色体，但较为集中在某些染色体的改变。如,X,染色体、,13,、,18,、,14,、和,21,。,包括三体性、三倍体、四倍体、及单倍体等。,出生缺陷,染色体异常的第二大临床后果是出生缺陷，染色体的改变不同，临床表现也不尽相同。,但普遍的特点是：,生长发育迟缓,（,growth retardation,）,智力低下,（,mental retardation,）,特征性异常体征,（,specific somatic abnormalities,）。,一、常染色体病,常染色体病是由于1-22号常染色体数目或结构异常引起的疾病。男女均发病。共同的发病机制是基因组失衡。,常染色体病的共同特征：,智力低下、发育迟缓、多发畸形。,（一）,21,三体综合征（,Down,综合征）：,1,、核型：,游离型：,47,，,XX,（,XY,），,+21,。,易位型：,46,XX(XY),-14,+t(14;21)(p11;q11),易位携带者（,translocation carrier,）,核型：,45,XX(XY),-14,-21,+t(14;21)(p11;q11),嵌合型：,46,，,XX,（,XY,）,/47,，,XX,（,XY,）,+21,2,、临床表现：,智能低下、体格发育迟缓和特殊面容。患儿眼距宽，鼻梁低平，眼裂小，眼外侧上斜，有内毗赘皮，外耳小，硬腭窄小，舌常伸出口外，流涎多；,四肢短，由于韧带松弛，关节可过度弯曲，手指粗短，小指向内弯曲。,皮肤纹理特征有：通贯手，,aid,角增大；第,4,，,5,指箕挠增多；脚拇指球胫侧弓形纹和第,5,指只有一条指褶纹等。,生育年龄,与21-三体,发病率,的,关系,Y15-19 Y20-24,Y25-29 Y30 Y32 Y35 Y38 Y40,0.012,0.01,0.008,0.006,0.004,0.002,3,、实验室检查：过氧化物岐化酶（,SOD,1,）,活性可增高,50,，该酶基因定位,21,q22,，,即具有基因剂量效应。,21-三体的分类：,、,游离型,：,大部分的21-三体为,游离型,，发病原因95%为母亲发生了染色体不分离，且发生在第一次减数分裂。极少一部分为遗传的，既母亲为21-三体。,、嵌合型,：,在胚胎发育中某一时刻发生了染色体不分离，形成嵌合体。嵌合体的临床表现较纯合体轻，发病程度与异常核型细胞比例有关,。,、,易位型,：,易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。,D/G易位型21-三体,有45%是由平衡易位携带者遗传而得。55%为新发生的。96%G/G易位型21-三体是新发生的。,易位型,在减数分裂时，由于由两条短臂构成的小染色体丢失，故在联会时只有三条染色体参与，形成三价体（,trivalent,）。,三价体的分离方式有三种,交替式（同源着丝粒各走向一极，结果产生一种正常的和一种平衡易位的配子）,邻式,1,和邻式,2,。同源着丝粒均走向一级，亦即易位染色体与某一条正常染色体同走向一极，结果均形成二体（重复）或缺体的配子,D/G平衡易位携带者遗传图解,成活的胚胎有1/3可能性为21-三体,减数分裂,（,种配子,）,21,14,21,14,21,21,14,14,14,21,14,21,正常,21,14,21,14,易位,携带者,21,14,21,14,易位型,21-三体,21,21,14,21,14,死胎,21,14,14,死胎,21,14,21,14,14,死胎,21,14,21,21,14,21,14,21,14,21,14,14,21,正常,14/21,平衡易位携带者,易位型,先天愚形,21,单体型,(,流产,),14,单体型,(,流产,),14,三体型,(,可能致死,),21-三体的产前检查,、,细胞遗传学,胎儿,染色体分析,、分子细胞遗传学,FISH,、分子生物学,PCR,、,Southern Blot,、,引物原位扩增(PRINS),等。,细胞遗传学,分子遗传学,羊膜腔穿刺、取绒毛,染色体分析,21,三体,FISH,诊断,Down,综合征的分子学诊断方法,、孕妇血清标记物检查,由于大多数,21三体的母亲小于35岁，又不可能对所有孕妇做羊水染色体检查，所以检查孕妇血清标记物不失为一种实用的方法。,血清标记物为,:,AFP(甲胎蛋白),UE3(雌三醇),HCG(绒毛膜促性腺激素),检出率为48%,83%。假阳性率为5%。,（二）,18,三体综合征（,Edward综合征,）,发病率为,1/5000-1/7000,，,女婴多于男婴,(3:1),。,发病率与母亲年龄有关,。,45%患儿在一个月内死亡，90%患儿在六个月内死,1,年以上存活率仅,5,。,临床表现,：,严重畸形，出生不久死亡，宫内发育迟缓，羊水过多，平均出生体重仅2243克,。,生长发育迟缓，典型面部特征,(,眼距宽、小耳或低位耳、小嘴、小颚、小下颌,),，肌张力亢进，特殊握拳姿势。,第,3,、,4,指贴掌心，第,2,、,5,指重叠其上，智力低下，常有唇裂和,/,或腭裂，足内翻，摇椅型足底，,智力严重低下,。,手掌纹理示高三叉点,t”,，,手指弓型纹多，先天性心脏病等。,核型：47,XX(XY),+18,80%为纯合型，10%为嵌合型，其他为各种易位,（三）,13-,三体综合征（,Patau综合征,）,发病率为1/25000，女性多余男性。发病率与母亲年龄有关。,45%患儿在一个月内死亡，90%患儿在六个月内死,临床表现：发育畸形，较21-三体和18-三体更严重。小头、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宫内发育迟缓、出生体重轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下等。,皮纹表现为皮嵴发育不全，桡箕，高位轴三射，通关手，双足腓侧弓形纹呈,S,型,(,为本症典型征象,),。,核型：47,XX(XY),+13,80%的病例为纯合型，其次为易位型，少数为嵌合型。,实验室检查 中性粒细胞核突异常，血小板减少。血红蛋白,F,、,Bart,，,s,数量增加。,5p-综合征,（,“猫”,叫综合征,）,发病率为1/50000，在常染色体结构畸变中占首位,大部分患者能活到儿童期，少数可到成年,临床表现,：,患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，侯部畸形、松弛，小头,，,满月脸，矛盾性精明面容、,鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下,。,通贯手；皮纹螺纹增多，皮崤数高；先天性心脏病见于,50%,的病例，以室中隔缺损和动脉导管未闭为主；斜视、脊柱侧弯、扁平足亦见有报道；成年女性患者都有月经，有的月经不规则。,核型：46,XX(XY),del(5)(5p15),80%为纯合体，10%为不平衡易位，少数为环型染色体和嵌合体。,二、性染色体病,性染色体数目或结构畸变引起的疾病称为性染色体病。,染色体,大小,相,连锁疾病,DNA,标记,功能,基因,其他,X,很大,约,250,种,1000,300,Y,很小,700,26,SRY,基因,性染色体病占所有染色体病的,1/3。总发病率为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。,性染色体病的共同特征：,性征发育不全或畸形、智力较低。,（一）先天性睾丸发育不全综合征（,Klinefelter,综合征）,发生率约占男性的,1/800,1/700,在精神病患者中和收容所中达1/100，不育男性中1/10,临床症状,阴茎和睾丸小、身材高、第二性征差、四肢修长、有部分女性特征,，胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。纯合体中97%不育，因曲精小管玻璃样变性，无精子。少数有先天性心脏病，大部分患者智力正常或轻度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。,核型,47,，,XXY,，嵌合型,46,，,XY/47,，,XXY,（一恻睾丸正常，可育）。,嵌合型中正常细胞比例大时，临床表现轻，可有生育力。在流产儿中的发生率仅轻度高于这一数字,(1,),，说明在子宫内几乎没有选择性。,使用多态性,DNA,标志物发现，多余的,X,染色体为父系来源的占病例的,50,60,；,母系来源的占其余的,40,50%,。,本病纯合体的产生原因1/2是因为父亲第一次减数分裂染色体不分离所致,（二）,XYY综合征,1961年Sandburg首次报道，发病率为1/900，核型为47,XYY,。,发病原因,：,染色体核型分析发现比正常男性多了一条,Y,染色体，多余的,Y,染色体系由于精细胞生成过程染色体的分离失误所致，即精细胞有丝分裂时出现不分离，形成,XYY,精原细胞或可能在减数分裂,II,期时出现,Y,染色体不分离。,临床表现,：,身材特别高，甚至比,Klinefelter,综合征还要高，智能低于平均水平，智商大部分在,60,79,间。,偶见尿道下裂、睾丸发育不良,、,生育能力变化很大，可能不育亦可能部分有生育能力。患者脾气暴烈，易激动，,具有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多,。,（三）先天性卵巢发育不全综合征（,Turner,综合征）,核型为45,X。发病率在女婴中为1/5000，在自发流产中占18%,20%,临床表现：,出生时呈现身高、体重落后，手、足背明显浮肿，颈侧皮肤松弛。出生后身高增长缓慢，成年期身高约,135,140cm,。,女性表型，后发际低，,50,有颈蹼；盾形胸，乳头间距增宽；肘外翻和多痣，,皮肤色素增多,等。,智力正常或轻度障碍,约,35,患儿伴有心脏畸形以主动脉缩窄多见。,尚可见肾脏畸形（如马蹄肾、异位肾、肾积水等），指（趾）甲发育不良，第,4,、,5,掌骨较短和多痣等。,患儿外生殖器一直保持婴儿型小阴唇发育不良，子宫不能触及，,性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器和乳房幼稚型,，大部分患儿智能正常。,常因生长迟缓、青春期无性征发育、原发性闭经等就诊。其血清,FSH,促卵泡激素,、,LH,促黄体激素在婴儿期即已增高，但雌二醇水平甚低。,55%的病例为纯合型，其他为各种嵌合型和结构异常（如46,X,i(Xq)）嵌合型表现轻者可生育,。,研究表明，身材矮小和其他体征是由于Xp单体决定；卵巢发育不全和不育则与Xq单体有关,。,1,、,X,单体型（,45,，,X,）,2,、,嵌合体,3,、,X,长臂等臂,:46,，,X,i(Xq,),症状较轻，体矮、原发闭经、肘外翻、蹼颈少见、大,X,染色质。,4,、,X,短臂等臂：,46,，,X,i(Xp,),身材正常、索条状性腺、小,X,染色质。,5,、,X,短臂缺失：,46,，,XXp,-,、,体矮、,Turner,症状、小,X,染色质。,6,、,X,长臂缺失：,46,，,XXq,-,、,症状似,X,短臂缺失、但体不矮、小,X,染色质。,7,、,X,环状染色体：,46,，,X,r(X),，,相当于,X,染色体长、短臂的部分缺失，环越小症状越类似,Turner,症状。,于本征患儿多数智能发育正常，因此，改善其最终成人期身高和性征发育是保证患儿心理健康的重要措施。,诊断明确后，即可用基因重组人生长激素，每日,0.15U,kg,皮下注射，可使患儿身高明显出长。如合并口服司坦唑醇（,stanozolol,，,康力龙），每日,25,50g,kg,，,则效果更显著。,用药期间应定期检测甲状腺功能和骨龄发育情况。当患儿骨龄达,12,岁以上时即可给予口服小剂量雌激素治疗，以促使乳房和外阴发育，如：妊马雌酮（,premarin,），,自每日,310g,开始，根据临床效果逐步增加剂量；或乙炔雌酚（,10,20g,d,）；,或己烯雌酚（,0.1,0.5mg,d,）。,极少数嵌合型患者可能有生育能力，但其自然流产率和死胎率极高，且,30,活产子代患有染色体畸变，以,45,，,X,46,，,XX,和,47,，,XX,（,或,XY,），,21,多见。,（四）多,X综合征,1959年Jacob首先发现一例47,XXX女性，称为“超雌”。发病率在女婴中为1/1000。,临床表现：大多数正常，可生育，少数卵巢功能低下、原发或继发闭经、乳房发育不良，1/3患者患有先天性心脏病，部分有精神障碍。2/3患者智力稍低。,X染色体越多智力越低，畸形也越重。,多数为纯合体，少数为嵌合体，均为母方减数分裂染色体不分离,。,（五）脆性,X,染色体综合征（,fragile X syndrome,）,把,Xq27,处有脆性位点的,X,染色体称为脆性,X,染色体（,fragile X,，,fra,X,）,尤其所致的疾病称为脆性,X,染色体综合征。,核型：,46,，,fra,X,（,q27,）,Y,男性发病率,:1/10001/1500,，智力低下,10%20%,。,临床表现,不同年龄和性别的,Fra(X,),综合征患者临床表现可不同，而且同一症状的程度也可不同。,男性患者绝大多数具有典型临床表现，女性,70%,为智力正常的携带者，只,30%,女性杂合子表现出不同程度智力低下。,1.,智力低下,:,男性患者中度以上智力低下者占,80%,以上，女性多表现为轻度智力障碍、学习困难或,IQ,正常；,2.,语言障碍,:,为本综合征常见的特征。,3.,行为障碍,:,绝大多数患者有多动、注意力不集中，以年龄小者较为突出，随年龄增长而减轻，多动的程度与,IQ,无关，甚至,IQ,较高者更明显，孤独症也较常见,;4.,特殊面容,:,包括头围增大、脸长、前额突出、虹膜颜色变淡、耳轮大、腭弓高、嘴大唇厚及下顷大而突出等。女性智力低下者中，面部异常更多见,(50%),，智力正常组则较少见,(14%);,5.,巨睾症,:,为特征性改变，多数在青春期发生，年幼儿少见,;6.,癫痫,:,有报道本综合征患者中癫痫的发生率为,25,45%,，其发作的起病年龄、睡眠期易出现发作和,/,或,脑电图,异常，以及对抗癫痫药反应良好等特点与中央,-,颞棘波型良性儿童癫痫相似；,7.,其他异常,:,可有共济失调、健反射亢进、伸性蹄反射、险痉挛等神经系统体征。还可有结缔组织功能失调表现，如可过度伸直指关节、大手、大足、二尖瓣脱垂、主动脉延长等。皮纹异常有弓形纹、反箕形纹增多，而正箕形纹减少，指崎纹总数和绝对哨纹数值增高。,Expansion of the CGG triplet in the,FMR-1,gene seen in the fragile X syndrome.Normal persons have from 6 to 54 copies of the CGG repeat,whereas members of susceptible families display an increase(,premutation,)in the number of repeats:normally transmitting males(,NTMs,)and their daughters are,phenotypically,normal but display from 50 to 200 copies of the CGG triplet;the number of repeats expands to some 200 to 1300 in those showing full symptoms of the disease.,原因：,Xq27.3,处存在致病基因,FMR-1,（,脆性,X,智力低下基因,-1,）该基因在,5,端非翻译区有一不稳定的（,CGG,）,n,三核苷酸重复序列。正常人,30,左右拷贝，智力正常男性传递者和女性携带者,50200,拷贝，与其相邻,CpG,岛未发生甲基化无症状或症状较轻（前突变,）。,患者拷贝序列高达,230,拷贝，而且相邻,CpG,岛发生甲基化（全突变,），,全突变可能抑制,FMR-1,的正常转录、表达，从而出现临床症状。由前突变向全突变转化只发生在母亲,CGG,序列向后代传递过程中。这种,DNA,分子中碱基重复序列拷贝数发生扩增而导致的突变称为动态突变。,治疗：,Lejeune,认为叶酸缺乏是,Fra,X,综合征时智力低下的原因，他用大剂量叶酸治疗患者获得了良好的效果，但其他作者未能证实叶酸的疗效。新近一些作者认为中枢神经兴奋剂疗效较好，但副作用大。其它有用可乐定（,clonidine,）、,心得安者，据称可减轻多动症。,三、两性畸形,两性畸形（,hermaphroditisim,),是指患者的性腺或内外生殖器官、副性征具有两性特征者。根据患者体内性腺组成的不同，两性畸形可分为真两性畸形和假两性畸形两类。,（一）真两性畸形,特点：,具有男女两种性腺：可单独存在或结合形成卵巢睾。,外生殖器和第二性征不同程度介于两性之间。,约,40%,患者性腺一侧为卵巢，另一侧为睾丸,约,40%,患者一侧为卵巢或睾丸，另一侧为卵巢组织和睾丸组织混合而成的卵巢睾,20%,的患者两侧均为卵巢睾。患者的内外生殖器及副性征不同程度地介于两性之间，外观为男性或女性。,类型：,核型有多种类型，不同核型的患者其临床表现有一定差异。,46,XX,型,46,XY,型,46,XY/46,XX,型,46,XX/47,XXY,型,45,XO/46,XY,型,1,46,，,XX,型 约占真两性畸形的,50%,以上。患者的一侧有卵巢，输卵管和子宫发育良好；另一侧有睾丸或卵巢，输精管发育不良。外生殖器为阴茎，但有尿道下裂，无阴囊或阴囊中空，阴毛呈女性分布。外观多呈女性，有的呈男性，但青春期出现女性副性征如乳房发育。,2,46,，,XY/46,，,XX,嵌合型 患者的性腺可有以下三种情况之一：一侧为睾丸，另一侧为卵巢；一侧为睾丸，另一侧为卵睾；两侧均为卵巢睾。一般输精管、输卵管均可发育。,3.46,，,XY,型 患者的性腺通常一侧为睾丸，另一侧为卵巢睾。,4,46,，,XX/47,，,XXY,嵌合型 两型细胞中多以,46,，,XX,占优势，故常见患者体内一侧为发育较好的卵巢，可有成熟滤泡排放；另一侧为发育不良的小睾丸，无精子发生。,5,46,，,XY/45,，,X,嵌合型 两型细胞中多以,46,，,XY,型占优势，故常见患者体内一侧有发育良好的睾丸和输精管，另一侧为发育不良的卵巢和输卵管。,（二）假两性畸形,特点：,体内仅具有一种性腺。,外生殖器和第二性征兼有两性特征,/,相反性别。,也就是说患者体内只有一种性腺，但外生殖器、副性征介于两性之间者。,类型：,根据患者体内的性腺是睾丸还是卵巢，假两性畸形又分为：,男性假两性畸形,女性假两性畸形两类。,1,男性假两性畸性 性腺为睾丸，外生殖器介于两性之间，副性征异常，部分有女性化表型。,形成原因：,雄激素合成障碍；靶细胞受体异常；促性腺激素异常,类型：,(1),睾丸女性化综合征,（,testicular feminization syndrome,）,不完全性雄激素不敏感综合征,（,XR,）,(2),特发性男性假两性畸形（,AR,）,2,女性假两性畸形 患者性腺为卵巢，但外生殖器及副性征发育有男性化倾向。,核型：,46,，,XX,。,X,染色质阳性，,Y,染色质阴性。,形成原因：,肾上腺皮质激素合成障碍，导致促肾上腺皮质激素分泌增加和肾上腺皮质增生，造成雄激素产生过多。,母孕期不适当使用孕激素或雄激素或母亲肾上腺皮质功能异常活跃。,类型：,肾上腺性征异常综合征（,AR,）,、,性逆转综合征患者核型与表型相反，,46,XX,为男性，,46,XY,为女性。,病因：,（,1,）具有,Xp-Yp/Yp,与常染色体间易位，使其上,SRY,基因转到,X,染色体或常染色体。,（,2,）,Y,染色体上,SRY,基因功能丧失,（,3,）,46,XX/46,XY,嵌合体,