结缔组织病相关的间质性肺疾病诊断和治疗.ppt

结缔组织病相关间质性肺疾病的诊断和治疗镇江市第一人民医院严玉兰1.概述1 病因、发病机制、分型2 临床表现、鉴别诊断3 诊断和常用的检查方法4 治疗5 目目录2.01概述3.结缔组织病相关间质性肺疾病(CTD-ILD)结缔组织结缔组织病病(CTD)是一是一组组以全身血管和以全身血管和结缔组织结缔组织的慢性非感染的慢性非感染性炎症性炎症为为病理基病理基础础的自身免疫性的自身免疫性 疾疾 病病，可可 累累 及及 全全 身身 各各 组组 织织 器官，肺器官，肺 脏脏 受受 损损 时时 可可 出出 现现 间间 质质 性性 肺肺 疾疾 病病（ILD）、肺肺 动动 脉脉 高高 压压、胸胸 膜膜 炎等炎等,其其 中中 以以ILD 最常最常 见见，称称 为为 结结 缔缔 组组 织织 病病 相相 关关 间间 质质 性性 肺肺 疾疾 病病(CTD-ILD)。定定义：4.近近 年年 来来,ILD 发发 病病 率率 逐逐 年年 升升高高,大大 约约1，ILD 可可 由由 引引 起起,不不 同同CTD 中中ILD 的的 发发 生生 率率 不不 同同（表表）有文献有文献显显示，示，CTD-ILD 患者的患者的平均年平均年龄约为龄约为 51 岁岁，女性患者，女性患者约约占占 65%发病率：病率：5.CTD-ILD已确已确诊为诊为某种某种结缔组织结缔组织病病有呼吸道的症状或体征，比如咳嗽、咳有呼吸道的症状或体征，比如咳嗽、咳痰、胸痰、胸闷闷憋喘，肺部听憋喘，肺部听诊诊有有 Vecrol 啰啰音音等等胸片或者胸胸片或者胸部部 CT 显显示肺示肺间质间质浸浸润润或或网格网格结结节节影；影；排除肺部感染、排除肺部感染、环环境暴露、吸入性境暴露、吸入性肺炎、肺出血、肺水肺炎、肺出血、肺水肿肿、药药物毒性作用、物毒性作用、肿肿瘤等疾病瘤等疾病目前尚无统一的 CTD-ILD 诊断标准，目前国内外大多数学者认可的诊断标准如下：6.02病因、发病机制、分型7.病因、发病机制2.1结缔组织结缔组织病病（CTD）是以是以结缔组织结缔组织水水肿肿、纤维纤维蛋白蛋白变变性等改性等改变为变为病理基病理基础础的的一一类类疾病，因疾病，因为为肺的肺的间质间质和胸膜含有丰富的和胸膜含有丰富的结缔组织结缔组织主要主要为为血管及胶原等，所以血管及胶原等，所以 CTD经经常使肺部受常使肺部受损损。目前目前CTD-ILD 的病因及的病因及发发病机制尚不明确病机制尚不明确，免疫、免疫、药药 物物、遗遗 传传、环环 境境 等等 因因 素素 均均 可可 引引 起起 CTD-ILD,目前目前认为认为可能是由于疾病早期免疫可能是由于疾病早期免疫损伤损伤介介导导的肺部的肺部损损伤伤和炎症反和炎症反应应，致多种致多种细细胞因子，如胞因子，如转转化生化生长长因子因子（）、）、过过 氧氧 化化 物物 酶酶 体体 增增 殖殖 物物 激激 活活 受受 体体（）等和炎等和炎 症症 介介 质质 释释 放，放，共共 同同 作作 用用 于于 成成 纤纤 维维 细细胞，胞，随病情随病情进进展，展，成成纤维细纤维细胞活化、胞活化、异常增生，异常增生，大量大量细细胞外胶胞外胶原原 沉沉 积积，肺肺 泡泡 结结 构构 破破 坏，坏，不不 可可 逆逆 肺肺 纤纤 维维 化化 形成形成。8.结缔组织病相关间质性肺疾病(CTD-ILD)分型2.29.非特异性非特异性间质间质性性肺炎肺炎(NSIP)普通型普通型间质间质性肺炎性肺炎(uIP)机化性肺炎机化性肺炎(0P)淋巴淋巴细细胞性胞性间质间质性肺炎性肺炎(LIP)脱屑性脱屑性间质间质性性肺炎肺炎(DIP)弥漫性肺泡弥漫性肺泡损伤损伤(DAD)间质性肺炎病理分型2.310.010203 各型发病特点SSc-ILD(系系统性硬化病性硬化病间质性肺病性肺病）SSc-ILD 的的发病率病率为，通常起病，通常起病隐匿，匿，进展展缓慢，慢，中位生存期年。中位生存期年。最最 常常 见 的的 病病 理理 类 型型 为 和和，前，前 者者 更更 常常见，最常最常见 表表 现 为 双双 下下 肺肺 和和 胸胸 膜膜 下下 的的 磨磨 玻玻 璃影及网格璃影及网格 影，影，还 可可 出出 现 支支 气气 管管 扩 张 及及 蜂蜂 窝 肺肺 等等,在在 中中 发 病病 率率 高，高，往往 往往 起起 病病 隐 匿，并匿，并发 及胃及胃 食食 管管 反反 流流 影影 响响 患患 者者 预 后。病后。病 理理 类 型以型以 最多最多见，治，治疗以激以激 素素 和和 免免 疫疫 抑抑 制制 剂 为 主，主，预后相后相对较好好RA-ILD（类风湿性关湿性关节炎炎间质性肺病性肺病）RA-ILD 患者起病患者起病较隐匿，匿，发展展缓慢慢,最常最常见症状症状为呼吸困呼吸困难和和干咳干咳 晚期可晚期可见杵状指，双下肺可杵状指，双下肺可闻及及 啰音。音。组织病理学病理学类型以型以 为主，主，诊 断断 后后 年年 生生 存存 率，率，少数表少数表现 为，预 后后 相相 对 较 好。好。临床表床表现缺乏特异缺乏特异性，性，预后差，后差，对有高危因素的有高危因素的 患者患者应及尽早完善及尽早完善 检查并并动态监测肺功肺功 能，能，传 统 的的 激激 素素 和和 免免 疫疫 抑抑 制制 剂 是是 目前主要目前主要 的的 治治 疗 手手 段，段，新新 型型 抗抗 纤 维 化化 药 物物 及及 细胞因子拮胞因子拮 抗抗 剂 治治 疗 为 的的 治治 疗 开开 辟辟 了了 新新 途径途径PM/DM-ILD(多多发发性肌炎性肌炎/皮肌炎皮肌炎间质性肺病性肺病 )PM/DM 最常最常见的肺部表的肺部表现是因咽部肌肉无力引起的是因咽部肌肉无力引起的 吸吸 入入 性性 肺肺 炎，炎，发 病病 率率 为 患者早于肌炎之前出患者早于肌炎之前出现。发 病病 率率 高高,病病 理理 类 型型 多多样，预后最差，病情一般后最差，病情一般进展迅速，建展迅速，建议早期早期应用激素用激素联合免疫抑制合免疫抑制剂2.411.0405各型发病特点SS-ILD（干燥（干燥综合征合征间质性肺病）性肺病）SS-ILD 发发 病病 率率 约约，年年 生生 存存 率率 为为。在在 早早 期期 以以 小叶小叶间隔增厚及隔增厚及 磨磨 玻玻 璃璃 影影 为 主，主，晚晚 期期 多多 为 网网 格格 影影 及及 蜂蜂窝样变，具有周，具有周边分布及下肺分布的特点，而囊分布及下肺分布的特点，而囊肿影在影在 中中 更更 常常 见，中中 部部 分分 患患 者者 可可 合合 并并 淋淋 巴瘤，巴瘤，肺部淋巴瘤肺部淋巴瘤约占其中且与占其中且与 在影像学上在影像学上,有相似之有相似之处，应注意注意鉴别。SLE-ILD(系系统统性性红红斑狼斑狼疮疮间质性肺病性肺病)SILE-ILD 发发病以男性多病以男性多见见，发发病率病率约约。最最 常常 见 的的 肺肺 部部 表表现为现为胸腔胸腔积积液合并心包液合并心包 积积 液，液，急急 性性 肺肺 损损 伤伤 包包 括括 肺出血、狼肺出血、狼疮疮肺炎、肺水肺炎、肺水肿肿，而慢性而慢性 及肺及肺纤维纤维 化化 少少见见，在在 中急性狼中急性狼疮疮肺炎（肺炎（）不常）不常见见，表，表现为现为急性呼急性呼 吸吸 困困 难难、高、高 热热、咳、咳 嗽嗽,常常 伴伴 弥弥 漫漫 性性 肺肺 泡泡 出出 血（血（），），约约 半半 数数 患患 者者 需需 要要 机机 械械 通通 气气 支支 持，持，病病 死死 率率。06MCTD-ILD（混合性（混合性结缔组织病病间质性肺病性肺病）大大 多多 数数MCTD-ILD 患患 者者 没没 有有 呼吸道症状，呼吸道症状，但是肺功能及但是肺功能及 可可发现异常，以上患者异常，以上患者 下降，下降，约患者有限制性通气功患者有限制性通气功能障碍，主要表能障碍，主要表现为双肺下叶小叶双肺下叶小叶间隔增厚和磨隔增厚和磨 玻玻 璃璃 影，与影，与 相相 似，似，预 后后 较 稍稍 好。好。2.412.03临床表现13.13.1 临床表床表现 呼吸系呼吸系统临统临床表床表现现：与特与特发发性性间质间质性肺炎（性肺炎（IIP）相似，开始）相似，开始时时大部分大部分患者有咳嗽症状，未合并感染患者有咳嗽症状，未合并感染时时通常通常为为干咳，出干咳，出现渐进现渐进性呼吸困性呼吸困难难，但都不具特异性。，但都不具特异性。若合并感染，可出若合并感染，可出现现咳痰、咳痰、发热发热、寒、寒战战、胸痛，合并支气管、胸痛，合并支气管扩张扩张患者可出患者可出现现咯血。肺咯血。肺部体征包括听部体征包括听诊时诊时双肺底可双肺底可闻闻及吸气末爆裂音，病及吸气末爆裂音，病变进变进展展时时可向上累及至肺尖，感染可向上累及至肺尖，感染时时可有干湿可有干湿啰啰音。因患者缺氧可出音。因患者缺氧可出现现紫紫绀绀，低氧血症。，低氧血症。RA-ILD 患者可有杵状指，其患者可有杵状指，其他他类类型型 CTD-ILD 杵状指少杵状指少见见。若合并肺。若合并肺动动脉高脉高压压、胸腔、胸腔积积液、心力衰竭等，可有相液、心力衰竭等，可有相应应体征。体征。14.23.2 临床表床表现全身系全身系统临统临床表床表现现：不同不同类类型型 CTD 全身系全身系统统表表现现有所不同。有所不同。RA 患患者常表者常表现为对现为对称性关称性关节肿节肿痛，晨起后关痛，晨起后关节节僵硬，僵硬，严严重重时导时导致关致关节节畸形。畸形。SLE 患患者的特征性表者的特征性表现为颊现为颊部蝶形部蝶形红红斑，容易引起斑，容易引起肾脏肾脏疾患。疾患。SS 患者常有口干、眼干患者常有口干、眼干症状，部分患者出症状，部分患者出现龋齿现龋齿或牙或牙齿齿脱落。脱落。DM/PM患者表患者表现为对现为对称性四肢近端无力，称性四肢近端无力，皮疹，可伴肌痛，皮肌炎患者可出皮疹，可伴肌痛，皮肌炎患者可出现现 Gottron 征、披肩征等典型表征、披肩征等典型表现现。SSc 患患者以皮肤增厚和者以皮肤增厚和纤维纤维化化为为主要表主要表现现，也常有雷，也常有雷诺现诺现象，象，OS、MCTD 患者常有多患者常有多种种结缔组织结缔组织病的表病的表现现15.鉴别诊断 的影像特点是肺内密度増高影分布范的影像特点是肺内密度増高影分布范围较广且多广且多变与同等程度影像表与同等程度影像表现的的感染性肺炎相比，患者的咳嗽症状相感染性肺炎相比，患者的咳嗽症状相对较控，褒量控，褒量较少，一般不咳黄色粘少，一般不咳黄色粘调姨，一旦姨，一旦出出现明明显的咳嗽和黄疾，的咳嗽和黄疾，则提示合并提示合并细茵感染。茵感染。严重的肺感染与急性狼重的肺感染与急性狼疮肺炎的影像肺炎的影像学表学表现相似，但后者相似，但后者临床上起病急，有床上起病急，有发热、咳嗽、呼吸困、咳嗽、呼吸困难等症状，血白等症状，血白细胞升高，胞升高，红细胞沉降率加快，胞沉降率加快，经抗生素治抗生素治疗无效，而无效，而经肾上腺皮上腺皮质激素治激素治疗可明可明显好好转，但是短期内可，但是短期内可发生反复，需生反复，需经血培养、疲培养、支气管肺泡灌洗液涂片培养或支气管肺活血培养、疲培养、支气管肺泡灌洗液涂片培养或支气管肺活检除外除外细菌感染菌感染 可在影像上可在影像上观察到患者少察到患者少见的异常表的异常表现，如支气管，如支气管扩张（）、（）、实变（）、淋己（）、淋己结肿大（）、胸膜异常（大（）、胸膜异常（-）和）和主要分布在胸膜下区域或小叶主要分布在胸膜下区域或小叶间隔旁的直径隔旁的直径mm的的结节。中的大。中的大结节可能可能为坏死性（坏死性（类风湿）湿）结节。而当小叶中也性。而当小叶中也性结节位于胸膜下和支气管周位于胸膜下和支气管周围，直径，直径为，偶，偶尔可超可超过，可考，可考虑为滤泡性泡性细支气管炎。支气管炎。1、系统性红斑狼疮 2、类风湿关节炎 3、多肌炎皮肌炎 当合并肺内病当合并肺内病变出出现磨玻璃影或肺肉磨玻璃影或肺肉实变时，需除外肺部感，需除外肺部感染，影像学常无法染，影像学常无法 鉴别，需，需结合合临床床进行行综合判断合判断.16.鉴别诊断 4、干燥综合征 大多数的患者大多数的患者为女性，当其胸部表女性，当其胸部表现为弥慢性的囊状影或胸腔弥慢性的囊状影或胸腔积液液时，则强烈提示合并的可能，且本病常合并肺烈提示合并的可能，且本病常合并肺间质性病性病变和其他气道异常。朗和其他气道异常。朗格格汉斯斯细胞胞组织细胞増生症多胞増生症多见于男性，且其囊状影多呈不于男性，且其囊状影多呈不规则外形，以中上肺分布外形，以中上肺分布为主，下肺尤其是肋脯角区基本正常。当主，下肺尤其是肋脯角区基本正常。当ILD表表现为磨玻璃影和网格影磨玻璃影和网格影时，与，与PF、IL、和常、和常难以以鉴别，更多的研究，更多的研究应致于此。致于此。5、系统性硬化症 当合并当合并IL的影像表的影像表现为肺肺间质性病性病变时，常与、特，常与、特发性性和等和等难鉴别。但是相。但是相对于患者，本病的蜂于患者，本病的蜂窝肺改肺改变相相对少少见且多呈局灶性。影像学且多呈局灶性。影像学检查发现食管食管扩张是是诊断本病的重要断本病的重要线索。索。17.04诊断和常用的检查方法18.4.1早期早期 绝绝 大大 多多 数数 表表 现现 为为 双双 肺肺 基基 底部磨玻璃影，底部磨玻璃影，之后出之后出现结节现结节状状影及网格条索影，影及网格条索影，晚期表晚期表现为现为蜂蜂窝窝 状状 影，常伴肺容影，常伴肺容积积减少，减少，但但 线线 诊诊 断断 效效 能能 低，低，约约有有 4%-10%的患的患者初期胸片可表者初期胸片可表现为现为正常，因此胸正常，因此胸部部 X 线线在在 CTD-ILD 的的诊诊断价断价值值不不高。高。逐逐 渐渐 被被 胸胸 部部 所取代。所取代。胸部 线19.4.2 Raghu 等人曾提出利用胸部高分辨等人曾提出利用胸部高分辨 CT（HRCT）诊诊断断 ILD 的特异性可达的特异性可达 90%。胸。胸部高分辨部高分辨 CT 能更清楚地能更清楚地显显示肺示肺实质实质和和间质间质的的结结构，因此是构，因此是诊诊断断 CTD-ILD 的重要方法。的重要方法。CTD-ILD 患者胸部患者胸部 HRCT 的表的表现为现为：网状阴影；网状阴影；线线状阴影，小叶状阴影，小叶间间隔肥厚；隔肥厚；磨玻磨玻璃影；璃影；蜂蜂窝窝肺；肺；牵牵拉性支气管拉性支气管扩张扩张，还还可表可表现为现为胸膜增厚、小胸膜增厚、小结节结节、肺气、肺气肿肿等。等。征象与病征象与病变变部位的病理改部位的病理改变变有一定有一定联联系，系，有助于不同有助于不同类类型型 ILD 的的鉴别鉴别，能能对对病病变变的的严严重程度重程度 和和 累累 及及 范范 围围 作作 出出 定定 性性 和和 半半 定定 量量 的的 衡衡 量，其敏感性高量，其敏感性高达以上，达以上，特异性可达，特异性可达，被被认为认为是是诊诊断断ILD的首的首选检查选检查。SSc-ILD 以磨玻璃影和以磨玻璃影和细细网格状影多网格状影多见见，蜂，蜂窝样窝样囊腔少囊腔少见见;RA-ILD 则则以网格状影、以网格状影、磨玻璃影和蜂磨玻璃影和蜂窝样窝样囊腔多囊腔多见见;PM/DM-ILD 中常中常见实变见实变影和胸膜下弧影和胸膜下弧线线影影;pSS-ILD 多以磨玻多以磨玻璃影合并璃影合并牵牵拉性支气管拉性支气管扩张为扩张为特征，常伴薄壁囊特征，常伴薄壁囊肿肿。20.各型各型CTD-ILD的的HRCT特征特征21.各型各型CTD-ILD的的HRCT特征特征22.各型各型CTD-ILD的的HRCT特征特征23.4.3多数多数 CTD-ILD 在出在出现临现临床症状或床症状或影像学改影像学改变变之前即可出之前即可出现现肺功能异常。肺功能异常。限制性通气限制性通气 功功 能能 障障 碍碍 和和 弥弥 散散 功功 能能 障障 碍碍 是是 CTD-ILD 患患 者者 肺功能的肺功能的特征性改特征性改变变，部分也可出部分也可出现现小气道功小气道功能异常能异常，通常一氧通常一氧 化化 碳碳 弥弥 散散 量（量（）下下 降降 被被 认认 为为 是是 的早期的早期标标志志肺功能检查24.4.4支管肺泡灌洗液（支管肺泡灌洗液（）检查检查 反映肺部炎症及免疫反映肺部炎症及免疫 反反 应应，可可 用用 于于 病病 原原 学学 诊诊 断、断、疗疗 效效 和和 预预 后后 评评估、估、除外除外肿肿瘤等，瘤等，研究研究发现发现 的的 以淋以淋巴巴细细胞比例增高胞比例增高为为主，主，部分可伴部分可伴中性粒中性粒细细胞增高，胞增高，的的以中性粒以中性粒细细胞比例增高胞比例增高为为主，主，同同时时可伴嗜酸粒可伴嗜酸粒细细胞比例增高胞比例增高。支管肺泡灌洗液(BALF)检查25.4.5组织组织病理是病理是ILD诊诊断的金断的金标标准，准，可准确可准确进进行病理分型并排除感染、行病理分型并排除感染、肿肿瘤等其他病因，瘤等其他病因，但但为为有有创创性性检查检查，经经多种多种检查检查手段仍不能确手段仍不能确诊诊者，者，必必要要时时采用肺活采用肺活检检.肺活检26.27.4.6在在 CTD-ILD 活活动动期，期，血沉、血沉、反反应应 蛋蛋 白白（）等等 炎炎 症症 指指 标标 有有 不不 同同 程程 度度 的的 升升 高，高，某些特某些特 异异 性性 抗抗 体体 阳阳 性性（如如 抗抗、抗抗 、抗抗 抗抗体体 等）等）不不 仅仅 提提 示示 CTD 合合 并并 的的 概概 率率 高，高，还还能提示能提示预预后。目前研究后。目前研究认为认为，血清血清 水平也是一种与水平也是一种与ILD 发发生相关性极生相关性极强强的生物的生物标标志物志物。血清学指标28.5治疗29.治疗1糖皮糖皮质激素激素 尽管糖皮质激素有许多副作用，但因其有强大的抗炎及免疫抑制作用，仍广泛用于结缔组织病的治疗。有报道显示糖皮质激素对于 OP 和 LIP 效果较好对 UIP 效差。病情较轻的患者可给予泼尼松治疗，起始剂量为 0.51mg/（kgd），如果患者病情改善，则可缓慢减量，半年1 年后减至约 10mg 维持剂量。对于病情较重的患者，综合评估其身体状况，若能耐受可试验性给予大剂量激素冲击治疗，甲泼尼龙 500mg1000mg，治疗 3 天后逐渐减量免疫抑制免疫抑制剂 常用的免疫抑制剂有环磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等。免疫抑制剂通常与激素联合应用。有研究显示，硫唑嘌呤与高剂量激素联合应用可提高生存率，但仍需进一步研究230.治疗3 抗抗纤维化化药物物 吡非尼酮为是一种羟基吡啶低分子量化合物，通过调节 TGF-1T 和炎症因子发挥作用，抑制成纤维细胞的活性，抑制细胞增殖及胶原合成，在实验动物中已证实吡非尼酮有抑制纤维化的作用。细胞因子胞因子调节治治疗 肿瘤坏死因子-（TNF-）阻滞剂如英利西单抗可以用于对甲氨蝶呤耐受的 RA 患者，但是价格较昂贵。有研究发现干扰素和有抗纤维化的作用，转化生长因子-（TGF-）拮抗剂通过阻断 TGF-的作用可抑制肺纤维化发展。4注意：治治疗原原发病的同病的同时，要注意减少并，要注意减少并发症的症的发生，改善肺部通气与氧合。此外，由于生，改善肺部通气与氧合。此外，由于CTD-ILD 患者患者长期使用激素或免疫抑制期使用激素或免疫抑制剂，也可出，也可出现骨骨质疏松症、消化性疏松症、消化性溃疡、骨髓抑制等并、骨髓抑制等并发症，要密切症，要密切观察并防止其察并防止其进展。展。31.总结 CTD-ILD 病因和病因和发发病机制尚不明确患者病机制尚不明确患者往往起病往往起病隐隐匿，匿，临临床缺乏特异性症状，床缺乏特异性症状，严严重重影响患者影响患者预预后，后，早期早期诊诊断及治断及治疗疗尤尤为为关关键键，建建议对议对易并易并发发ILD的患者常的患者常规规性性 及及肺功能肺功能检查检查，CTD-ILD 治治疗疗方法方法 和和 治治 疗疗 效效 果果 取取 决决 与与 肺肺 损损 伤伤 的的 病病 理理 类类 型型 及及 的基的基础础情况，情况，目前尚无目前尚无统统一治一治疗疗指南，指南，建建议议个体化治个体化治疗疗，治治疗药疗药物多种多物多种多样样，多种新型多种新型药药物物为临为临床治床治疗疗提供了新思路，提供了新思路，但仍需大量但仍需大量临临床床试验试验加以加以证实证实，近年来近年来 CTD-ILD的的诊疗诊疗方面取得一定方面取得一定进进展，展，但目前仍是但目前仍是临临床床难难点，点，有待有待进进一步一步讨论讨论研究研究。32.看观谢谢33.