免疫低下宿主G+感染的预防与治疗.ppt

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,免疫低下宿主,G,+,感染的治疗,中山三院,SICU,蔡常洁,中山大学附属第三医院,背 景,由于人口老龄化,造血干细胞移植和实体器官移植开展,肿瘤放化疗技术的进步、糖皮质激素等高强度免疫抑制剂的长期广泛应用,H IV,的感染和,AIDS,蔓延,免疫低下宿主,(ICH),呈现不断增加趋势,免疫低下患者的易感因素,Phase 1,Phase 2,Phase 3,机体免疫功能低下,外周血白细胞减少或粒细胞缺乏,机体皮肤和粘膜屏障破坏,对各类病原微生物易感性增高,各种病原微生物容易进入血,并发生,SIRS,形成败血症,免疫低下宿主感染的特点,感染的菌群分布与其他患者不同,感染的临床表现多不典型,感染发展迅速，易发生感染性休克,治疗困难，死亡率高,中山大学附属第三医院,感染对受体死亡的贡献率,欧洲20年44286例肝移植调查分析,原因,1周,4周,6月,1年,1年,死亡贡献率,细菌感染,真菌感染,病毒感染,不明毒血症,排斥反应,肾功能衰竭,23,7,2,42,12,7,161,79,15,259,57,29,236,97,84,368,73,29,51,14,10,73,69,12,48,16,20,63,160,52,7,4%,4,10,4%,2,Adam,R,Mcmaster,P,DGrady,JG,et,al.,Evolution of liver transplantation in Europe:report of the European liver transplant registry.2003,9:1231-1243,.,中山大学附属第三医院,免疫功能低下患者感染的类型,机会性感染的发生率高，,二重感染的发生率较高,细菌感染：,G,+,球菌的发生率高,真菌感染：发生率高,病毒感染：有一定的发生率，如,CMV,肠道菌群失调发生率高,肝移植术后感染菌群分布特点,感染率高，国外报道为,47%80%,，,我移植中心的感染率为60.75%,国外报道真菌感染率为242，我中心为17.1,我中心的流行病学资料,感染菌群所占比例依次是：,G,+,球菌所占比例为37%,G,杆菌所占比例为37%，,真菌所占比例为26%,多数真菌感染患者多合并一种以上细菌感染，我中心真菌合并细菌的二重感染率为（86.1）,中山大学附属第三医院,G,+,球菌菌株分布情况,中山大学附属第三医院,肝移植术后,G,+,球菌感染的高危因素,1,术前肝功能不良 胆汁酸的肠肝循环功能 杀菌功能 内毒素,门静脉系统,体循环,3,术后免疫抑制剂、广谱抗生素和制酸剂的应用也是肠道细菌发生易位的高危因素,2,术中无肝期肠道低灌注及肠道淤血 术后肠道粘膜的肿胀和损伤 肠道生理屏障功能破坏,中山大学附属第三医院,医院内肺炎病原,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,金黄色葡萄球菌,MRSA,肠杆菌,肺克，大肠杆菌,铜绿假单胞菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,英国,23,家医院的,ICU,中,G+,菌的分离率,细菌分离株数,A.P.Johnson et al.Journal of Hospital Infection(2003)54,179187,金葡菌耐药的变迁,金葡菌,青霉素,1940s,青霉素耐药,金葡菌,1950s,甲氧西林,1959,甲氧西林耐药,金葡菌,(MRSA),1960s,，,1970s,万古霉素,2006,2002,1990s,万古霉素,耐药,肠球菌,(VRE),1997,万古霉素,耐药,金葡菌,(VRSA),斯沃,利奈唑胺,万古霉素,耐,(,药,),量,(MBC/MIC),万古霉素,中耐,金葡菌,(VISA),2000,16660,1337,2198,2346,3195,5446,8307,9292,呼吸机相关肺炎病原体,NNIS:1996.1,1997.4,Nosocomial Pneumonia.edited by W.R.Jarvis.2000,不恰当抗菌治疗的相关因素,出现，或先前暴露于，耐药菌感染,1,2,先前使用抗生素,3,4,先前使用侵袭性装置,1,长期住,ICU(,重症监护室,),4,5,与治疗失败有关的因素,抗菌治疗开始较迟,2,较迟开始充分的治疗,病原菌对初始治疗选用的抗菌药耐药,例如,:,MRSA,1,3,5,耐药革兰阴性菌,1,3,5,念珠菌属,1,1.,Ibrahim EH,et al.,Chest,.2000;118:146-155.,2.,Hyle,EP,et al.,Arch Intern Med.,2005;165:1375-1380.3.,Kollef,MH,et al.,Chest,.1999;115:462-474.,4.,Kollef MH,et al.,Crit Care Med,.2000;28:3456-3464.,5.Paterson DL,Rice LB.,Clin,Infect Dis,.2003;36:1006-1012.,1.Ibrahim EH,et al.,Chest.,2000;118:146-155.2.,Valles,J,et al.,Chest.,2003;123:1615-1624.3.,Khatib,R,et al.,Eur,J,Clin,Microbiol,Infect Dis.,2006;25:181-185.4.Teixeira PJZ,et al.,J Hosp Infect.,2007;65:361-367.5.The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America.,Am J,Respir,Crit,Care Med,.2005;171:388-416.,a,研究使用了名词,“,不充分治疗,”,0,10,20,30,40,50,60,70,80,菌血症,社区获得性,-,菌血症,金葡菌,菌血症,呼吸机相关,肺炎,病死率,(,患者,%),正确的抗菌治疗,不恰当的抗菌治疗,P,.001,1a,3,P,.05,P,=.02,2,4a,P=,.02,不恰当的初始经验性抗菌治疗的影响,不恰当初始治疗使死亡率上升,研究显示，,不恰当治疗是病死率高的,重要独立危险因素,1-4,不恰当初始治疗定义为：,分离到的病原菌对,所使用的药物不敏感,5,1.,Lodise,TP,et al.,Clin,Infect Dis.,2003;36:1418-1423.2.,Iregui,MI,et al.,Chest,.2002;122:262-268.,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,菌血症,1,呼吸机相关肺炎,2,病死率,(,患者的,%),早期治疗,延误治疗,P,=.05,P,.01,金葡菌,延误正确的抗菌治疗导致病死率上升,优化初始抗菌治疗,1.,Kollef,MH,.,Drugs,2003;63(20):2157-2168.2.The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America.,Am J,Respir,Crit,Care Med,.2005;171:388-416.,初始治疗常为经验性，需要覆盖所有常见病原菌,对抗菌药耐药的危险因素和当地抗菌谱的了解 可改进治疗方案,正确的抗菌治疗包含了对病原菌有效的药物,常推荐广谱抗菌治疗或联合用药,不应延误充分的经验治疗,经验性治疗要求广谱覆盖不等于,“,大万能,”,根据不同类型感染病原谱的流行病学分布：,结合当地耐药资料,参考先期用药情况,宿主状况和药物不良反应,是否需要覆盖,G,+,菌？,G,+,菌感染率在,表葡、粪球菌致死率低,链球菌、金葡萄感染致死率高达,20%,防止滥用万古霉素,G,+,球菌应用指征,临床疑有严重的导管相关性感染,已知有耐药阳性菌的寄殖,血培养出现,MRSA/MRSE,出现低血压或其他心血管损害的表现,疑有,G,+,菌感染，但对,-,内酰胺酶过敏,灭滴灵治疗无效的抗生素相关性肠炎,肝移植术后感染的防治原则,高危病人应加强抗感染治疗,级肝性脑病,高龄患者（超过65岁）,术前存在肝肺综合征或肺动脉高压,慢性重型肝炎，移植术前住院时间超过两周,大量腹水,术前两周有感染史,根据术前,MELD,评分区别对待,中山大学附属第三医院,具有抗,MRSA,活性的药物包括,:,部分药物的局限包括：,出现耐药，敏感性改变,抑菌作用，而不是杀菌作用,部分组织中的穿透性或活性较低,(,例如,肺部,),副作用,/,毒性,万古霉素,利奈唑胺,达托霉素,替加环素,TMP-SMX,Drew RH.,Pharmacotherapy.,2007;27:227-249.,TMP-SMX=,甲氧苄啶,-,磺胺甲恶唑,克林霉素,治疗,MRSA,感染,美国每百万张病床万古霉素使用量为,8.0,吨,35%,用于预防,32%,用于经验治疗,33%,用于感染症治疗,我国临床广泛使用的糖肽类抗生素主要有,万古霉素,去甲万古霉素,替考拉宁,全球万古霉素使用量逐年增加,,P.Levine Clinical Infectious Diseases 2006;42:S512,万古霉素的肺组织药物浓度远低于血清浓度,给药后,采样时间,平均浓度,肺组织浓度,/,血清浓度,血清浓度,(mg/L),肺组织浓度,(mg/kg),1,小时,40.58,9.61,0.24,2,小时,20.04,5.71,0.29,3-4,小时,12.30,4.17,0.35,6,小时,6.87,2.44,0.36,12,小时,6.74,2.77,0.41,M,cruciani,et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865-869.,一项对万古霉素,*,在,30,例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果显示,*万古霉素单剂量,1g,静脉滴注,1h,斯沃,在肺上皮细胞衬液中具有很高浓度,一项前瞻性，开放性研究比较斯沃,在,25,名健康受试者肺组织中达稳态时肺上皮衬液,/,血浆浓度研究结果,Conte JE Jr et al.,Antimicrob,Agents,Chemother,.2002;46:1475-1480.,给药后,采样时间,平均浓度,ELF/,血浆,浓度,血浆浓度,(,ug,/ml),ELF(ug,/ml),4,小时,15.54.9,64.333.1,4.15,8,小时,8.93.2,31.433.0,3.53,12,小时,10.22.3,24.313.3,2.38,24,小时,1.80.6,7.66.0,4.22,48,小时,0.20.2,0.70.8,3.50,*口服斯沃,600mg,，每,12,小时一次，共给药,5,剂,Pro.Wunderink,1,于,2003,年斯沃治疗,医院获得性肺炎,研究提示：斯沃治疗,MRSA,所致医院获得性肺炎：,生存率较万古霉素提高,16.5%,临床治愈率较万古霉素提高,23.5%,Prof.,Kollef,2,于,2004,年斯沃治疗,呼吸机相关性肺炎,研究提示：斯沃治疗,MRSA,所致呼吸机相关性肺炎：,生存率较万古霉素提高,22.4%,临床治愈率较万古霉素提高,41%,细菌清除率较万古霉素提高,37.6%,2,篇被,2005ATS,指南引用的研究对,G,进行更深入的亚组分析,1.Wunderink,R.et,al.Chest.2003;124:1789-97.,2.,Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,专家指出：,斯沃治疗,G,+,菌感染临床疗效显著优于,-,内酰胺类,/,糖肽类抗菌药,斯沃对金葡菌细菌清除率明显高于,-,内酰胺类,/,糖肽类抗菌药,Falagas,ME et al.Lancet Infect Dis.2008;8:53-66.,使用斯沃不良反应发生率低,不良反应发生率,(,),Stevens et al,sharpe,et al,weigelt,et al,lipsky,et al,Kaplan et al,San Pedro et al,合计,Falagas,ME et al.Lancet Infect Dis.2008;8:53-66.,我中心应用斯沃经验,近期使用,22,例，经验性应用,12,例，靶向治疗,10,例,诊断：,13,例肝移植术后合并肺部感染，其中,6,例痰培养为阳性球菌,3,例移植术后,CMV,感染合并细菌感染,5,例肝移植术后胆道感染,1,例肝移植术后腹腔感染合并肺部感染，腹腔感染培养为,MRSA,我中心应用斯沃经验,22,例病人中,14,例合并肾功能不全,治疗时间,7-31,天,治疗效果：痊愈,13,例，好转,5,例，无效,4,例,在用药期间仍培养出,G+,球菌的,3,例,14,例肾功能损坏病人均无明显加重,因爆发性肝衰竭行肝移植，,肝移植术后,10,天发热，,TIBL,、,Cr,升高，,2,天后继发肺部感染，呼吸衰竭,诊断为肝移植术后胆道感染，无病原学结果,因存在肾功能损害，,G,+,经验性使用斯沃,病例,1,：一般情况概述,患者林某某，女，年龄,57,岁,与感染有关的高危因素,与感染有关的症状及体征,中度发热，胆红素升高,肺部听诊：双肺湿啰音,X-ray,示双肺感染,腹部,B,超：肝内胆管未见扩张、胆管壁增厚,免疫功能低下：肝移植术后,年龄大,白细胞低,（,2.5,109/L,）,入院后,双下肺肺炎,辅助检查,结果,结果,斯沃使用,5,天后体温逐渐降低,使用,7,天后肺部感染明显改善，脱呼吸机，,拔气管导管,肾功能未继续恶化,10,天后转出,ICU,因肝硬化上消化道出血于,7,月,26,日行急诊行肝移植,手术顺利，术后,24,小时脱机拔气管导管,移植术后,3,天开始发热，呼吸衰竭，肾功能不全,诊断为肝移植术后肺部感染合并,MODS,病例,2,：一般情况概述,患者吴某某，男，年龄,65,岁,与感染有关的高危因素,与感染有关的症状及体征,高热，呼吸衰竭，肾功能不全,白细胞升高,（,16.5 109/L,）,肺部听诊：双肺湿啰音,X-ray,示双肺感染,免疫功能低下：肝移植术后,年龄大,术前上消化道出血,大剂量激素,入院后,革兰染色结果,微生物学检查及药敏结果,第一次：,G,，第二次：,G+,细菌培养结果,第一次：嗜麦芽假单胞菌,第二次：,MRSA,双肺感染,辅助检查,结果,治疗经过：,1,、停止所有免疫抑制剂,2,、开始抗感染治疗：舒普深,+,替考拉宁,+,米卡芬净,3,、一周后肺部感染略好转，但仍持续高热，并肾功能不全,4,、遂开始持续,CRRT,，改替考拉宁为万古霉素,5,、,CRRT 8,天，仍高热，改万古霉素为斯沃，,5,天病情好转，停,CRRT,，斯沃共使用,14,天,结果,发热逐渐降低，精神好,16,天脱呼吸机，气管切开,23,天后封管,肺部,X-ray,持续好转,肾功能逐渐好转,肝功能正常,术后,50,天出院,肝移植术后,3,个月，持续高热,7,天入院于本月,5,日,免疫抑制方案：,FK506+MMF,X-ray,间质性肺炎,入院,2,日后病情迅速恶化，呼吸衰竭转入,ICU,吸纯氧，,PO2,：,50mmHg,诊断：肝移植术后,CMV,肺炎,病例,3,：一般情况概述,患者邹某某，男，年龄,48,岁,治疗经过：,1,、停用,MMF+FK506,，使用小剂量激素,2,、抗病毒治疗,3,、预防细菌感染：泰能,+,斯沃,+,伊曲康唑,3,、一周后但仍持续高热，病情恶化，,4,、甲基,500mg qdX3,天冲击，肺炎明显好转,5,、目前已逐渐停机，多次细菌培养未发现细菌感染，痰培养白色念珠菌,6,例肾功能不全患者肌酐变化趋势图,（未进行,CRRT,患者）,6,例患者血小板变化趋势图,免疫受损宿主感染使用抗菌素注意事项,术前已较长时间使用广谱,抗菌素的患者，术后经验用药时可考虑加用预防,G,+,菌的药物,预测病原体时要结合感染的发病时间,要更强调病原学诊断，特别是特殊病原体,抗菌治疗反应可能要慢，用药时间较一般病人长,中山大学附属第三医院,重视免疫调控在感染治疗中的应用,维护肠屏障功能,持续血液净化（,CBP,）,应用免疫调节剂,早期营养支持,病灶引流，控制感染,外科感染中免疫调节的措施,中山大学附属第三医院,Thank You!,中山大学附属第三医院,