丙肝RGT治疗.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,丙肝的治疗策略,RGT,学习目标,为什么要做个体化治疗？,早期预测的重要性,RGT,原则的概念,了解基因,1/4,型延长疗程的临床研究,了解基因,2/3,型延长疗程的临床研究,了解,RGT,的线路图,病例,1,病例,1,患者男性,48,岁，半年前体检发现丙肝，基因,1,型，未做肝活检，于,1,个月前开始派罗欣联合利巴韦林的联合治疗，治疗前检查,ALT,为,120IU/L,，,HCV RNA,定量为,310,6,拷贝,/,毫升，现检查肝功能降至,78IU/L,，,HCV RNA,定量为,510,5,拷贝,/,毫升,问题,1,现该患者再次就诊，应如何与患者沟通？,派罗欣治疗无效，建议停药,产生了干扰素抗体，建议停药一段时间，然后再行治疗,只是没有达到快速病毒学应答，不能说明无效，继续派罗欣治疗，并在治疗,3,个月时复查,换用其他干扰素,慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义,Strader,D,et al.,Hepatology,2004;39:1147,；,Farci,P,et al.PNAS 2002;99:3081,基线,治疗过程,HCV RNA,阴性,HCV RNA,水平,检测限,疗程结束,随访,随访结束,突破,：治疗期间,HCV RNA,由阴转阳,复发,：疗程结束时,HCV RNA,为阴性，随访结束时转为阳性,SVR,：随访结束时,HCV RNA,为阴性,EOT,：疗程结束时,HCV RNA,为阴性,治疗应答的定义,病毒学反应,定义,RVR*,治疗,4,周时，,HCV RNA,转阴,(50 IU/,mL,),EVR*,cEVR,(,完全,EVR),治疗,4,周时，,HCV RNA,阳性，但是,12,周时转阴（低于检测低限,50 IU/,mL,）,pEVR,(,部分,EVR),治疗,12,周时，,HCV RNA,阳性，但是相对于治疗前基线下降,2 log,10,非,EVR,治疗,12,周时，,HCV RNA,下降,2,log,10,值,*,RVR=,快速病毒学应答,*,EVR=,早期病毒学应答,丙肝治疗的病毒学应答模式,HCV RNA(IU/,mL,),ETR,SVR,72,4,48,Weeks,0,12,HCV RNA,低于检测限,(2 log,10,pEVR,=,部分早期病毒学应答,24,个体化治疗的重要意义：,固定疗程并非适合所有患者,低于检测限,log HCV RNA,Time,复发,SVR,0,1,2,3,4,5,6,7,转阴时间,转阴时间,治疗过程中病毒清除速率越快，,HCV RNA,阴性状态下的药物暴露时间也就越长，最终的,SVR,率就越高,治疗时间,4,周,12,周,48,周,72,周,Antonio,Craxi,EASL 2007,治疗过程中疗效监测的重要意义,SVR,是我们追求治疗目标,早期应答模式可以预测,SVR,固定疗程是导致复发的可能原因之一,根据不同应答模式采用不同的疗程以提高,SVR,率,R,esponse,G,uided,T,herapy,应答指导的治疗（,RGT,）,策略,基因,1,型丙肝的,RGT,治疗策略,病例,2,患者女性，,32,岁，,91,年因剖腹产过程中大出血时输血感染丙肝，治疗前病毒载量为,310,7,拷贝,/,毫升，基因分型为,1,型，接受派罗欣,4,周治疗后病毒载量未,210,6,，,当接受派罗欣治疗,3,个月后转阴，患者再次复诊就下一步治疗征求医生的意见。,患者男性，,27,岁，有吸毒史，半年前因感觉疲劳到医院进行检查确诊丙肝。由于医院的条件有限，医院无法做丙肝病毒定量以及基因分型。接受派罗欣治疗,4,周后，,PCR,检测持续阴性。,问题,2,：,接下来以上两个患者该如何治疗？,继续治疗至,24,周即可停药,继续治疗至,36,周,继续治疗至,48,周再停药,现在就可以停药,基因,1,型,RVR,或,cEVR,患者的,RGT,策略,12,周,HCV RNA,转阴,(RVR,和,cEVR,),是,48,周获得,SVR,最基本的预测因子,Marcellin P et al.Hepatology.2007;46:820A.Abstract 1308.,(90/569),16%,(240/569),42%,RVR,4,周时,HCV RNA(),cEVR,无,RVR,，,12,周时,HCV RNA,为,(),SVR,率,(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,cEVR,87,90,100,台湾研究,中国患者的优化疗程,在基线、第,4,周、第,12,周、治疗结束和随访,24,周各个时间点检测,HCV RNA,水平，,25 IU/,mL,为阴性。,利巴韦林（,75 kg,的患者,1200 mg/,天,),治疗时间（周）,0,48,24,12,派罗欣,180 g+,利巴韦林,随访,随访,派罗欣,180 g+,利巴韦林,12,n=,308,，基因,1,型、初治、台湾患者,4,随机分组,Liu,CH,et al.Clin Infect Dis.2008;47(10):1260-9.,72,多中心，开放、随机分组、,2,组平行的临床试验,2006/6 2008/3,，,5,家台湾研究中心参与，,93.5%(288/308),为基因,1b,型患者,所有基因,1,型中国患者都应该至少维持治疗,48,周,39,44,0,20,40,60,80,100,RVR,未获得,RVR,Liu,CH,et al.Clin Infect Dis.2008;47(10):1260-9.,24,周治疗组,48,周治疗组,98,20,76,16,P2.0 log,，但仍为,(+),SVR,率,(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,27,pEVR,cEVR,87,90,100,(90/569),16%,(240/569),42%,RVR,4,周时,HCV RNA(),cEVR,无,RVR,，,12,周时,HCV RNA,为,(),Marcellin P et al.Hepatology.2007;46:820A.Abstract 1308.,Ferenci,et al.,G1/4,RBV 1000/1200 mg,基因,1,型,pEVR,/,延迟应答,延长治疗的研究,48,weeks,72,weeks,48,weeks,72,weeks,48,weeks,72,weeks,RVR,RVR,NR,12,Week,Berg et al.,G1,only,RBV 800 mg,S,nchez-,Tapias,et al.,All,genotypes,RBV 800 mg,Randomisation,48,72,4,0,1.Berg T,et al.Gastroenterology 2006;130:1086,2.S,nchez-Tapias,J,et al.Gastroenterology 2006;131:451,3.,Ferenci P,et al.57th AASLD 2006;Abstract 390,对于,pEVR,患者延长疗程至,72,可以明显提高基因,1,型患者的,SVR,partial EVR=no RVR and,2 log,10,drop but,HCV RNA 50 IU/mL at week 12,*Includes small number(800 000 IU/,mL,),SVR,率,(%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,94,88,RVR,HVL,RVR,LVL,90,100,RVR,是,24,周获得,SVR,最基本的预测因子,141/,150,229,/260,基因,2/3,型患者,(215/625),34%,4,周时,HCV RNA(+),RVR,，,LVL,4,周时,HCV RNA(),，且为低病毒载量,(800 000 IU/,mL,),RVR,，,HVL,4,周时,HCV RNA(),，且为高病毒载量,(800 000 IU/,mL,),SVR,率,(%),49,0,10,20,30,40,50,60,70,4,周时,HCV RNA(+),80,94,88,RVR,HVL,RVR,LVL,90,100,4,周时,HCV RNA(+),，,SVR,率有明显的下降,105/,215,141/,150,229,/260,(260/625),42%,(150/625),24%,Shiffman,M,et al.57th AASLD 2006;Abstract 340.,延长疗程,NCORE 2/3,研究,:,未获得,RVR,的基因,2/3,型患者,RVR,：继续治疗，,排除出本组研究,基因,2/3,型初治患者,（,n=1500,）,派罗欣,180g/,周,+,利巴韦林,治疗时间,（周）,未获得,RVR,：继续治疗，,排除出本组研究,停止用药,随访,24,周,派罗欣,+,利巴韦林继续治疗,若未获得,RVR,，,在第,8,周时纳入本组研究,未获得,RVR,患者随机分组,研究目的：,在未获得,RVR,的基因,2/3,型患者中，延长派罗欣,+,利巴韦林联合治疗时间，评价其对,SVR,率的影响。,评价更高剂量利巴韦林对,RVR,和,SVR,率的影响,0,4,8,12,24,48,未实现,RVR,的基因,2/3,患者可以从强化治疗中获益,67,26,67,13,65,76,24,4,n=21 34 30 37,19 29 23 27,NV15942(Hadziyannis):ITT,SVR,Relapse,24W,800 mg,24W,1000,/,1200 mg,48W,800 mg,48W,1000,/,1200 mg,RVR=,HCV RNA 50 IU/mL at week 4,Willems,B,et al.42nd EASL 2007;Abstract 8,0,20,40,60,80,100,Patients(%),派罗欣联合利巴韦林,基因,2/3,型丙肝的,RGT,治疗策略（小结）,基因,2/3,型,RVR,未获得,RVR,24,周足疗程,延长疗程至,48,周,无应答或复发患者的再治疗,病例,4,患者，男性，,45,岁，,10,年前输血感染丙肝，治疗前检查：肝功能,112IU/L,，,HCV RNA 310*6,拷贝,/,毫升，基因分型为基因,1,型，血常规白细胞、血红蛋白、甲状腺功能均正常。两年前选择了普通干扰素治疗，治疗,3,个月、,6,个月时复查,HCV RNA,，均未见转阴，后改用聚乙二醇干扰素,-2b,又治疗半年，病毒仍为阳性。宣告治疗失败，但患者及家属仍然希望继续进行抗病毒治疗。,问题,4,：,对于该患者，下一步可以采用的最佳治疗方案是？,聚乙二醇干扰素,-2a180ug,联合利巴韦林治疗,48,周,聚乙二醇干扰素,-2a180ug,联合利巴韦林治疗,72,周,聚乙二醇干扰素,-2a180ug,联合高剂量利巴韦林治疗,48,周,聚乙二醇干扰素,-2b,联合高剂量利巴韦林治疗,48,周,派罗欣,180,g/,周,随访,研究时间（周）,0,48,24,12,36,60,72,随访,270,g,+,利巴韦林,10001200 mg/,天,派罗欣,180,g/,周,+,利巴韦林,10001200mg/,天,随访,360,g,+,利巴韦林,10001200mg/,天,派罗欣,180,g/,周,西班牙研究：高剂量诱导治疗,Diago M,et al.55th AASLD 2004;Abstract 522,n=72,随机分组,对普通干扰素,+,利巴韦林治疗无应答的患者,西班牙研究：,增加派罗欣剂量可提高,SVR,对普通干扰素,+,利巴韦林治疗无应答的患者，增加派罗欣剂量可以提高,SVR,率,*,EVR,：在第,12,周时，,HCV RNA 50 IU/,mL,*SVR,：疗程结束后,24,周，,HCV RNA 800,000 IU/mL,体重,85 kg,(N,=188)*,PegIFN alfa-2a,180,g/wk,+,RBV,1200 mg/day,(n=46),PegIFN alfa-2a,180 g/wk,+,RBV,1600 mg/day,(n=47),PegIFN alfa-2a,270,g/wk,+,RBV,1600 mg/day,(n=47),周,48,PegIFN alfa-2a,270,g/wk,+,RBV,1200 mg/day,(n=47),随访,周,72,对于难治性丙肝的强化治疗,Fried M,et al.AASLD 2006.Abstract 335.,强化治疗过程中的病毒学反应,HCV RNA Negative,%,PegIFN,180,g/wk,+RBV 1200 mg/day,PegIFN,270,g/wk,+RBV 1600 mg/day,4,周,(RVR),2,13,12,周,(,cEVR,),48,51,24,周,57,68,48,周,46,55,72,周,(SVR),28,47,All treated;HCV RNA negative:2log,2log,G1/4,G2/3,48,周疗程,24,周疗程,48,周疗程,48,周疗程,72,周疗程,48,疗程,停止治疗,停止治疗,RVR,cEVR,pEVR,非,EVR,对于难治型慢性丙肝的治疗，,通过加大诱导剂量或者延长疗程均呈现相对满意,SVR,率,谢 谢,!,