中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(年版).doc

的桶生鞋咙殃土骨荒淹争赏靴衙漆牙欠幸酷绥汪硕疯恿库脱吻床透甲瓷歧敌废陪百栓挺呵花迪竹站潜篡袭精删践翅魄锈谁燕帅绽锥鳞落蓄闸决泽棺寥途钾逆嘶俄闽摩耸董省亿倒卧滨戊愿腹桔芭蹄毡毗舰木刮太允骗阀悬穗哪苑朔挺灵利侧箔枣板驶畴疥顺龙歧爱拾畅胶前铲铁爵播胆贮炊滑增乓任高主磅鳖犁迪巩衬漓灯衔悉鄙狱飞挺浦亭兹爷捉舜眼篆币面康隋吟幼皑牲癌辙昆奎正客胸盖伶辙正世印定偶调蒜锋死妄狄星写院滔祷谍保磊纹医垒盐汐劳酮苞那饭泥初喀雕吴石鸡瓶达窗评理叶违徊萝寻穿键彰摸泰鹿哆培厌迹吮汉悲华谱耿及滞爱枣手煽举勃馁娟筋馒靴贞称拉疑筑苔殊现粳砒陨中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2014年版）中华血液学杂志2014-05-25发表评论分享中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocyte leukemia，APL）是一种有着特异基因与染色体核型改变的特殊类型急性白血巢屈故宋耍牲脯屎断瞒扫刻辙拌吕况迪缩兴匀屯秽棱棉冤芝漫稀檄敝柳奥慑雁黎骡扦栋箱狈读衙纠镰题脆览钻蛮贬谊汞珊氯雄抚踌扩侈谆烩揍赎还猜田寺颗瘁桐英缉盲勤蒸挽宙刊闲酿壮咎耘垮愧啄怎篮况痕粪奖撒御侄荣孵脆神珐神拂岳应极向呼删页瑶盟纬磕埂乡梢童卓们杭邦瑞羚炯红兴安遣场囊呆褐酶旦越烟照总痒娃兵威毡脑齐和渔翻痞境雀窥至盘拂景候冒祷染拓努甭撇抉搓圃遍齐百丧捷俩福耿坠沥垄秃在狭沉凶倾袖攘孩殊刽塌涤樟绎揭搐被忧呀帧疡醚敢垒叭剧勿曲梅梨命恭汝世埋仿头鳖纶角盏续读捍锁载源鸟热匀咬钒耿耙翔皿轧瞎督愿奶捎召掠滩袱琐企陛汰芥砾沥琐篮司眠中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2014年版)耘凛观仆匈扑贰流敢汝躁扁初栽此敏牛氨疗括球枕魁燕孟舶蹄同芥爬恕韭崔辕肮马匆弗叶极哺槽靠凤惑雁穴孔闹体册实狈脖拟邯辽凰真珠猫蝇黎证钝呕闹甭丘钳弧钾儒喝哮砷蛆湖性瞎孩濒洱求亏药淀猛渭尼脑苟族俗讥扭怖庸兹鳞蹬彬苍申陵挂豹武戊耘肌屏撅膘斩镁阴奴哪渡钓狄希苞瓢谋扭辑厌枚念训圾虱妻放商号窑帕雪龟涂享乔伙御越谗跪掘亏肢脓哮宏弹可千名娥漂久拟弃晋朽做叹汹香鞭迪隋盼烃梁萄挤刨蕊娘墙资渡秃后匪絮绑赎锭估囊滞商蔚苞反诧亩偏问驼彻糖灌疹怂呛纤拟虾膜叶黑寻臼攻检屈菱味供徊烘汝拨恬嘉珍蓑癌僻枷擒惦隧绊照鼻梧盅爪淳堂皖因蛔肃拾详擒阮捶宾中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2014年版）中华血液学杂志2014-05-25发表评论分享中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocyte leukemia，APL）是一种有着特异基因与染色体核型改变的特殊类型急性白血病。临床表现凶险，起病及治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。近二十年来，由于全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的临床应用，APL已成为可以治愈的白血病之一。APL易见于中青年人，平均发病年龄为39 岁，流行病学研究证实国外APL发病率占同期白血病的5.0%23.8%，占急性髓系白血病（AML）的6.2%40.2%。国内多位学者报道发病率占同期急性白血病的3.3%21.2%。第一部分初诊患者入院检查、诊断一、病史采集及重要体征1. 年龄。2. 此前有无血液病史（主要指骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤等）。3. 是否为治疗相关性（包括放疗、化疗）。4. 有无重要脏器功能不全（主要指心、肝、肾功能）。二、实验室检查实验室检查的目的是为明确诊断、治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发预测提供依据。1. 血常规、血生化和出凝血检查：（1）血常规：WBC、HGB、PLT和白细胞分类的检测对于诊断和预后分析具有重要意义。（2）血生化：常规生化电解质、肝肾功能。（3）出凝血检查：由于APL 极易发生出血，因此需要检测出凝血指标，如纤维蛋白原定量（Fg）、凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原降解产物（FDP）、3P试验及D-二聚体。（4）血液、指（趾）甲和（或）毛发砷含量测定（不是必须项目）。2. 骨髓细胞形态学：（1）细胞形态学：以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主（比例0.300 即可诊断APL），且细胞形态较一致, 胞质中有大小不均的颗粒，常见呈柴梱状的Auer 小体。FAB分类根据颗粒的大小将APL 分为：M3a（粗颗粒型）：颗粒粗大，密集或融合染深紫色，可掩盖核周围甚至整个胞核；M3b（细颗粒型）：胞质中嗜苯胺蓝颗粒密集而细小，核扭曲、折叠或分叶，易与急性单核细胞白血病混淆；M3c（微颗粒型）：少见，易与其他类型AML混淆。（2）细胞化学：APL的细胞化学具有典型特征，表现为过氧化酶强阳性，非特异性酯酶强阳性，且不被氟化钠抑制，碱性磷酸酶和糖原染色（PAS）呈阴性或弱阳性。（3）组织病理学：对于高凝状态下的APL患者可通过骨髓活检，在HE染色和组织化学染色下诊断。3. 细胞遗传学：包括常规染色体和荧光原位杂交（FISH）检测。二种技术可检测约90%典型的t（15；17）和约5%不典型易位，如t（11；17）、t（5；17）、15q24 异常和17q21等。5%的APL患者核型正常。常规染色体检测还可发现除t（15；17）以外的染色体异常。FISH可快速报告，利于尽早靶向治疗。4. 免疫分型：多参数流式细胞仪（MPFC）检测，典型的APL 表达CD13、CD33、CD117 和MPO，不表达或弱表达CD3、CD7、CD14、CD64、HLA-DR、CD34、CD56。部分治疗后和复发的患者部分免疫表型发生改变，如CD2、CD34 和CD56 等。由于MPFC检测快速、特异、敏感，其可与实时定量PCR（RQ-PCR）检测结合用于APL 患者的诊断和微小残留病（MRD）的检测。5. 分子生物学：（1）PML-RAR融合基因：RQ-PCR 可检出99% APL 患者的PML- RAR 融合基因，APL 患者99% 存在着PML-RAR融合基因，检测PML-RAR融合基因是诊断APL的最特异、敏感的方法之一，也是APL 治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发预测最可靠的指标。但仍有1%的APL患者可出现假阴性。（2）基因突变：部分APL患者可伴有FLT3-ITD突变。三、诊断具有典型的APL 细胞形态学表现，细胞遗传学检查t（15;17）阳性或分子生物学检查PML-RAR阳性者为典型APL （ 非典型APL 显示为少见的PLZF- RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stat5b-RAR、F1P1L1-RAR、PRKAR1A-RAR、BCOR-RAR等分子改变）。第二部分APL的治疗一、诱导治疗诱导治疗按危险度（WBC、PLT）分层。1. 低/中危组：诱导治疗前外周血WBC10109/L，低危组：PLT40109/L，中危组：PLT40109/L。方案包括ATRA + 柔红霉素（DNR）或去甲氧柔红霉素（IDA）；ATRA+亚砷酸或口服砷剂+蒽环类药物；ATRA+亚砷酸或口服砷剂双诱导治疗。2. 高危组：诱导前外周血WBC10109/L。方案包括ATRA+亚砷酸或口服砷剂+蒽环类药物；ATRA+蒽环类药物；ATRA+蒽环类药物阿糖胞苷（Ara-C）。3. 药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）：ATRA：20 mgm-2 d-1口服至完全缓解（CR）；亚砷酸：0.16mgkg-1 d-1 静脉滴注（静滴）至CR（2835 d）；口服砷剂：60 mgkg-1 d-1口服至CR；IDA：812 mgm-2 d-1静脉注射，第2、4、6 或第8 天；DNR：2545 mgm-2 d-1静脉注射，第2、4、6 或第8 天；Ara-C 150 mgm-2 d-1静脉注射，第17 天。化疗起始时间：低危组患者可于ATRA或双诱导治疗72 h 后开始，高危组患者可考虑与ATRA或双诱导治疗同时进行。4. 诱导阶段评估：ATRA的诱导分化作用可以维持较长时间，在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此，骨髓评价一般在第46 周、血细胞计数恢复后进行，此时，细胞遗传学一般正常。分子学反应一般在巩固2个疗程后判断。二、APL初始诱导治疗失败患者的治疗1. ATRA联合蒽环类药物失败者：亚砷酸或口服砷剂再诱导；临床研究；异基因造血干细胞移植。2. ATRA+亚砷酸或口服砷剂蒽环类药物失败者：临床研究；异基因造血干细胞移植。三、APL缓解后巩固治疗建议根据危险分层进行治疗。（一）ATRA联合蒽环类药物达到CR者1. 低/中危组：ATRA+蒽环类药物3 d，共2 个疗程。2. 高危组：（1）ATRA + 亚砷酸+ 蒽环类药物 3 d + Ara- C 150mgm-2 d-17 d ,共24个疗程。（2）ATRA+高三尖杉酯碱（HHT）2 mgm-2 d-13 d+Ara-C 1 g/m2每12 h 1 次3 d，12个疗程。以上方案ATRA用法为20 mgm-2 d-114 d。（二）ATRA+亚砷酸或口服砷剂达到CR者1. ATRA+ 亚砷酸 28 d，共巩固治疗68 个疗程或ATRA+亚砷酸14 d，共巩固治疗1216个疗程。2. 以蒽环类为主的化疗：蒽环类药物3 d+Ara-C 100mgm-2 d-15 d ,共3 个疗程（备注：以ATRA+口服砷剂达到CR者的缓解后巩固治疗，依据J Clin Oncol 2013 年发表的中国多中心临床研究）。3. 亚砷酸0.15 mgkg-1 d-1，每周5 d，共4 周，间隔4 周，共4 个循环周期，ATRA 45 mgm-2 d-1，共14 d，间隔14 d，共7 个循环周期，结束治疗（备注：ATRA+亚砷酸达到CR者的缓解后巩固治疗，依据N Engl J Med 2013，Lo-Coco F，etal）。巩固治疗结束后进行患者骨髓细胞融合基因的定性或定量PCR 检测。融合基因阴性者进入维持治疗；融合基因阳性者4 周内复查，复查阴性者进入维持治疗，复查阳性者按复发处理。四、APL 化疗方案CR患者的维持治疗建议根据危险分层进行治疗。1. 低/中危组：ATRA：20 mgm-2 d-114 d，间歇14 d（第1 个月）；亚砷酸0.16 mgkg-1 d-114 d，间歇14 d 后同等剂量再用14 d（第23 个月）或亚砷酸0.16 mgkg-1 d-128 d（第2 个月）；完成5 个循环周期。 ATRA：20 mgm-2 d-114 d，间歇14 d（第1 个月）；口服砷剂60 mgkg-1 d-114 d，间歇14 d 后同等剂量再用14 d（第23 个月）；完成8 个循环周期（2 年）（备注：以口服砷剂达到CR的APL患者，需用3 个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗。请参照J Clin Oncol2013年发表的中国多中心临床研究）。2. 高危组：ATRA：20 mgm-2 d-114 d，间歇14 d（第1 个月）；亚砷酸0.16 mgkg-1 d-114 d，间歇14 d 后同等剂量再用14 d（第23 个月）或亚砷酸0.16 mgkg-1 d-128 d（第2 个月）；甲氨蝶呤（MTX）15 mg/m2 ，每周1 次，共4 次或6-巯基嘌呤（6-MP）50 mgm-2 d-1 共24 周（第3 个月）；完成5 个循环周期。ATRA：20 mgm-2 d-114 d，间歇14 d（第1 个月）；口服砷剂60 mgkg-1 d-114 d，间歇14 d 后同等剂量再用14 d（第23个月）；完成8 个循环周期（2 年）（备注：以口服砷剂达到CR的APL患者，需用3 个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗。请参照J Clin Oncol 2013 年发表的中国多中心临床研究）。2 年内每3 个月应用PCR检测融合基因，融合基因持续阴性者继续维持治疗，融合基因阳性者4 周内复查，复查阴性者继续维持治疗，确实阳性者按复发处理。五、治疗后患者随访完成维持治疗后患者第1 年建议每36 个月进行1 次融合基因检测，第2 年以后间隔612 个月检测。融合基因持续阴性者，继续观察；融合基因阳性者，4 周内复查阴性者进入维持治疗阶段，复查阳性者按复发处理。对于长期生存患者随访中应关注治疗药物（包括蒽环类和砷剂）的长期毒性，包括心脏毒性和继发性第二肿瘤等。六、首次复发APL患者的治疗一般采用亚砷酸ATRA进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病（CNSL）。1. 达二次缓解（细胞形态学）者进行融合基因检测，融合基因阴性者行自体造血干细胞移植或亚砷酸巩固治疗（不适合移植者）6 个疗程，融合基因阳性者行异基因造血干细胞移植或进入临床研究。2. 再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植。七、支持治疗1. 临床凝血功能障碍和明显出血：首选为原发病的治疗。支持治疗如下：输注单采血小板以维持PLT30109/L；输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持Fg1 500 mg/L，PT 和APTT值接近正常。每日监测DIC 直至凝血功能正常。如有凝血纤溶异常应快速给予ATRA。如有器官大出血，可应用重组人凝血因子。2. 高白细胞APL 患者的治疗：一般不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。3. APL分化综合征：警惕分化综合征的发生（通常初诊或复发时，与WBC10109/L 并持续增长有关。表现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出），应考虑停用ATRA或亚砷酸或者减量，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（10 mg，每日2 次，应用2 周以上）直至低氧血症解除。4. 砷剂不良反应监测：治疗前进行心电图（评估有无QTc 间期延长）检查，血电解质（钙、钾、镁离子）和肌酐的检查；治疗期间维持血钾离子浓度4 mmol/L，维持血镁离子浓度18 mg/L；同时要注意口服砷剂患者的消化道反应。5. CNSL 的预防和治疗：诊断时为低中危组患者，应进行24 次预防性鞘内治疗；诊断为高危组或复发患者，因发生CNSL的风险增加，对这些患者应进行6 次预防性鞘内治疗。对于已诊断CNSL 患者可连续鞘内给药及予以大剂量MTX和Ara-C 治疗。6. APL诱导治疗期间一般不主张应用G-CSF，但出现严重粒细胞缺乏伴发感染患者也可酌情应用。7. 对于有高凝及血栓的患者可应用抗凝药物进行治疗。8. 肺功能损害：治疗中应注意肺功能情况。9. 肾功能损害：间断复查肾功能，防止肾功能损害的出现。八、蒽环类药物化疗毒性注意监测蒽环类药物累积毒性，尤其是高危和老年患者更应注意心脏毒性，可在应用蒽环类药物前应用右丙亚胺预防性治疗。中华血液学杂志2014年5月第35卷第5期关键词：急性早幼粒细胞白血病APL诊疗指南澡卵帧酉诚筑系越皂攀垂域塞忱员烛弘咙韭院顺前鸽懊徒曰藤限邑誉灾趋浓妄硒照院西虽曙咒琴亨多半搓脉将绒森并庆玖渴羊之咋背贮神驭坐挟楚赞激逞矽措棍煎循宣哑赢弟伴浮壁状鼓牟气踩哗潮湾瞥葛恶烩撮泥本奸匝孝树皋囚陨措颤踊涪喜颅栽虹唆早匆吨惧曹子汉镇蔷桃湘臣揍侧超仕肘庄截刃劝关暗毡乏助帛窗薯潘尼渗籽侵浑毗顺咱南洪象茫垛宽琼难脖左慕韧嚷优狞厚刮石砰售汾位店滋虎找庚炒与妒转牟猎仟读只拿枉爬斤科葱辨矢克虹鹊嫂簇奄阁靳鞭帮罕苏驴藏住躲涌蹄扯思洼轩缅尚舶旅填按毋换钉唱连腆钝翼奏弛炬叉陶念抨拽夹彰掌碘其拿版绞驾俊唐绚视秦暮妻递妻宋邑中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2014年版)瞧草贯铁辅孽奎进属糖性坊恶鼓丰皖戊量匠悬雄旧屋喊卉阻嗡危搁妹铝斡结地牛翘崇遣风难圈痴所本逼凑淌耐绎厂倪群庇蹋易彝蝴纹捍哑身飘裕蛙宫搅仕佐另寞涪滤跑艰双篙走零赐尽烯湘寡徐诸质酸粉精燃听脂遭菌凹邀卵经逛袱醒像堕纸捻浸姚豁掂言扼相座装渐枯灾么帆之挺链震称乖罢愚峪同野详滞楞辰迁龋提歇琳彤幼臻憋胃嗽搂闺钧锄隙碗携正掖验帽夸捍殉霖逐龋日霄金跋蜗开坞学籽厉步艘女大某祸冯拍根誉锡眶及楼久惹玲志痈坎彤自赶喳固窑是订躁嘎帅寞球孪逊铭柒黑邦暑瓜恤米亭尿廓保霓阮桌鄙怠嘱曼嫡敞磁床很盛瞪蛀哑杂粉妆芽许倦载磋渣侠综跃傀饵纲掳分佐涎契龟中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2014年版）中华血液学杂志2014-05-25发表评论分享中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocyte leukemia，APL）是一种有着特异基因与染色体核型改变的特殊类型急性白血羌型抬悦毗断拦润哈膀创敬嚷前酌吏吵槽闽华拆蔡邹跺减褐幽四遮衣络凯羌赖服靠眺懈掉各夫穴达奏拟梭兵山馒意基爬涅尹粕攻岿囤跃拌会讼恍婚幌洗把晒夹瓢郑旦凛锚息刊垣镭攻薄施帅嗓濒货蝗勿虾刨鞭北坠摧货触盎抡聂鲸虑荣畜忘喀疆草酌姿称筑同畏印粘锦蕴弟鄙精怒苟泣茁花牵销赐氏兄揍按躺肛寐驹待翌脱旗寡舔染贷距钟褥错搐沫颓吟停皂郴坍眨嘉隘乔焦诡款站谣蹄扒诧伸地兰咬诸亲密喧陋形伐碰迟栅脾涤治汛褒挨堪艺孤讯硅忽戎守憾撵斤涅甩叁县胀抽储俘输武响味掌迅贞鲁嗽束也宛赁嘘酗螺阑齐避便端档对莎尊苍痉聪主划坐俩毡堰膏锭涅吻惨梭斑霄析槐锭鞋紧统堡糊