第一讲：白细胞分化抗原和黏附分子1.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2011-3-16,#,白,细胞,分化抗原和黏附分子,金伯泉,第四军医大学免疫学教研室,教学目的,在掌握免疫学基本理论基础上，了解免疫学,研究的发展动态,培养跟踪免疫学与本学科相结合的最新进展,的能力,开阔与免疫学结合的本学科科研思路，逐步,提高科研设计的水平,熟悉目前常用的免疫学研究的方法，提高实,验技能,参考教材的专著,龚非力主编,医学免疫学,（第,3,版,科学出版社,2009,年）,周光炎主编,免疫学原理,（第,2,版,上海科学技术出版社,2007,年）,曹雪涛主编,免疫学前沿进展,（人民卫生出版社,2009,年,12,月）,Murphy K et al.Janeways Immunobiology,(7,th,edition,2008),Abbas AK et al.Cellular and Molecular Immunology,(6,th,edition,2007),Paul WEFundamental Immunology(6,th,edition,2008),黏附,分子,+,MHC,死亡,受体,BCR,IgFc,受体,CKR,补体,受体,表面标记,(,抗原、受体,),细胞外,基 质,Ag Ig,识别,Ag,配体受体,相互结合,跨膜分子胞浆区,Y,或,T/S,磷酸化或去磷酸化,多种信号转导途径,蛋白激酶、蛋白磷酸酶,接头蛋白、信号分子,转录因子,调控转录,特定基因,转录因子,结合序列,(,人类基因组计划,),mRNA,RT,PCR,（功能基因组计划）,cDNA(,基因克隆,),多肽,调节细胞活化、,分化、增殖、凋亡,和效应功能,凋亡信号,TCR,TNF,SF,PRR,（如,TLR,）,病原体相关,分子模式,（,PAMP,）,翻译及修饰,补体,片段,细胞,因子,NK,细胞,受体配体,黏附,NK,分子 受体,第一章 白细胞分化抗原,（,leukocyte differentiation antigen,LDA,）,白细胞在分化成熟为不同谱系,(lineage),和分化不同阶段以及活化过程中，出现或消,失的细胞表面标记,表达在不同分化阶段的红系和巨核细胞,/,血小板谱系,广泛分布于非造血细胞如血管内皮细胞、,成纤维细胞、上皮细胞、神经内分泌细胞等,HCDM/HLDA,概 念,CD,（,cluster of differentiation,）,应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别同一种分化抗原归为同一个分化群,（,CD,）,CD1CD363,，,大致划分,14,个组,人,CD,分组（,2010,年）,分 组,CD,（举例）,T,细胞,CD2,、,CD3,、,CD4,、,CD5,、,CD8,、,CD28,、,CD152(CTLA,4),、,CD154(CD40L),、,CD272(BTLA),、,CD278(ICOS),、,CD294(CRTH2),B,细胞,CD19,、,CD20,、,CD21,、,CD40,、,CD79a(Ig,),、,CD79b(Ig,),、,CD80(B7-1),、,CD86(B7-2),、,CD267(TACI),、,CD268(BAFFR),、,CD269(BCMA),、,CD307(ae),、,CD351(FCA/MR),髓样细胞,CD14,、,CD35(CR1),、,CD64(Fc,RI),、,CD256(APRIL),、,CD257(BAFF),、,CD312(EMR2),血小板,CD36,、,CD41(,整合素,IIb,),、,CD42a,CD42d,、,CD51(,整合素,v,),、,CD61(,整合素,3,),、,CD62P(P,选择素,),NK,细胞,CD16(Fc,RIII),、,CD56(NCAM-1),、,CD94,、,CD158(KIR),、,CD161(NKR-P1A),、,CD314(NKG2D),、,CD335(NKp46),、,CD336(NKp44),、,CD337(NKp30),非谱系,CD30,、,CD32(Fc,RII),、,CD45RA,、,CD45RO,、,CD46(MCP),、,CD55(DAF),、,CD59,、,CD252(OX40L),、,CD279(PD1),、,CD281,CD284(TLR1-TLR4),、,CD289(TLR9),、,CD305(LAIR-1),、,CD306(LAIR-2),、,CD319(CRACC),人,CD,分组（,2010,年）,分 组,CD,黏附分子,CD11a-CD11c,、,CD15,、,CD15s(sL,x,),、,CD18(,整合素,2,),、,CD29(,整合素,1,),、,CD49a,CD49f,、,CD54(ICAM-1),、,CD62E(E,整合素,),、,CD62L(L,整合素,),、,CD324(E-cadherin),、,CD325(N-cadherin),、,CD326(EpCAM),细胞因子,/,CD25(IL-2R,),、,CD95(Fas),、,CD116-CDw137,、,CD178(FasL),、,趋化因子受体,CD183(CXCR3),、,CD184(CXCR4),、,CD195(CCR5),、,CD261,CD264(TRAIL-R1,TRAIL-R4),、,CD357(GITR),、,CD358(DR6),、,CD360(IL-21R),内皮细胞,CD105(TGF-,RIII),、,CD106(VCAM-1),、,CD140(PDGFR),、,CD144(VE,钙黏素,),、,CD299(DCSIGN-related),、,CD309(VEGFR2),、,JAM1(CD321),、,JAM2(CD322),碳水化合物结构,CD15u,、,CD60a,CD60c,、,CD75,、,CDw327,CDw329(siglec6,、,7,、,9,),树突状细胞,CD85(ILT/LIR),、,CD273(B7DC),、,CD274,CD276(B7H1-B7H3),、,CD302(DCL1),、,CD303(BDCA2),、,CD304(BDCA4),干细胞,/,祖细胞,CD133,、,CD243,基质细胞,CD292(BMPR1A),、,CD293(BMPR1B),、,CD331,CD,334,(FGFR1,FGFR4,),、,CD339(Jagged-1),红细胞,CD233,CD242,How many human CD numbers will be named?,Human protein-coding genes:,21150,Estimated human genes coding for membrane proteins:,5500,(Appr.26%of known human protein-coding genes),Having generated human cell membrane proteins:,3702,Estimated human leukocyte/lymphoid tissue cell surface,molecules:,2500,Identified genes expressed on membrane on immune cells,or in lymphoid tissues:,1050,Named CD cell surface molecules:,363,(35%of known leukocyte cell surface molecules),Ig superfamily,GPCR superfamily,C-type lectin family,Cytokine receptor family,Protein kinase superfamily,MHC class family,Solute carrier family,TNFR superfamily,Integrin family,Tetraspanin family,ABC transporters superfamily,TNF superfamily,Peptidase protein family,Cadherin superfamily,Toll-like receptor family,Sialomucin family,Leucine-rich repeat family,0 50 100 150 200,C N C,N C,N,整合性膜蛋白的分型,胞膜外,胞浆膜,胞浆区,LDA,胞膜外区结构,免疫球蛋白超家族,(IgSF),III,型纤连蛋白,(Fn3),细胞因子受体结构域,(CKR),整合素家族,(integrin family),C,型凝集素结构域超家族,(CL-SF),钙黏蛋白家族,(Cadherin family),补体调节蛋白,(CCP),表皮生长因子,(EGF),结构域,肿瘤坏死因子超家族,(TNFSF),肿瘤坏死因子受体超家族,(TNFRSF),富含半胱氨酸清除剂受体,(SRCR),富含亮氨酸重复序列,(LRR),LDA,胞浆区结构,蛋白酪氨酸激酶,(PTK),，,RTK,蛋白酪氨酸磷酸酶,(PTPase),死亡结构域,(DD),免疫受体酪氨酸活化模体,(ITAM),免疫受体酪氨酸抑制模体,(ITIM),Toll/IL-1,受体结构域,(TIR,结构域,),其它：多种,V,C2,C2,C2,V,C1,V,C1,C2,V,C2,C2,SS,SS,V,V,SS,SS,ITAM,ICOS CD2,TNFSF,C2,V,S,V,S,S,V,TCR,SS,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,CD4 CD8 CD28 CD40L,CD3,TCR,与,T,细胞识别、黏附和活化有关,CD,分子的结构,TCR/CD3,V V,SS,S,S,S,S,CD3,分子,结构：,TCR/CD3,复合物（,TCR,/CD3,）,、,、,链：,IgSF,；,或,，,I,型整合性膜蛋白,胞浆区均含,ITAM,分布：,T,细胞，胸腺细胞,配体及相关分子：,TCR/CD3,复合物中，,TCR,识别,MHC/,抗原肽复合物，,CD3,链胞浆区,ITAM,与,ZAP-70,中,SH2,结构域结合,功能：,MHC/,抗原肽,TCR/CD3,CD3,分子,胞浆区,ITAM,中,Y,磷酸化,结合,ZAP-70,传递活化信号,CD3mAb,：,T,细胞标记，分离,T,细胞（免疫磁珠等）,体外应用刺激,T,细胞,CD3AK,体内应用清除,T,细胞,免疫抑制，防治肾移植排斥反应（,1986,，,FDA,）,CD4,分子,结构：,I,型，胞膜外区,4,个,IgSF,结构域：,V(D1),、,C2(D2),、,C2(D3),、,C2(D4),分布：,CD4,+,T,细胞（,Th0,Th1,Th2,Treg,Th17,Tfh),胸腺中不成熟的,CD4,+,CD8,+,胸腺细胞亚群（,DP,）,配体及相关分子：,配体：,D1,、,D2,结合,MHC II,类分子的非多态区,D1,是,HIV,受体（结合,gp120,）,D4,是,IL-16,受体,胞浆区,CXCP,可结合,p56,LCK,激酶,功能：,MHC II,类分子限制的,Th,细胞识别抗原的辅助受体，参与信号转导,CD4 mAb,：,分离,CD4,+,T,细胞，是不同,CD4,+,效应或调节性,T,细胞的标志，,CD4,细胞上的,CD4,分子可与,IL-16,结合，介导,Th(Th1),细胞的趋化。,抗,CD4,单抗治疗皮肤性,T,细胞淋巴瘤进入临床,期验证。,CD4,+,T,细胞亚群的分化与转录因子、,趋化因子受体以及分泌细胞因子的关系,发育分化 趋化因子受体 产 生,所需细胞因子 和转录因子表达 细胞因子,正常免疫功能 异常时发生疾病,抗胞内病原体,过高引起器官特,(,病毒、细菌,),免疫,异性自身免疫病,初始,T,细胞,IL-12,IFN-,IL-4,TGF-,IL-2,TGF-,IL-6,IL-23,IL-6,IL-21,抗原刺激,后,T,细胞,CCR7 CXCR5,Th1,Th2,iTreg,Th17,Tfh,IFN-,IL-2,LT,CXCR3,CCR5,IL-4,5,10,IL-13,25,TGF-,IL-35,IL-10,IL-17,IL-21,IL-22,CCR4,6,IL-21,IL-10,CXCR5,免疫负调节,过高或过低与肿瘤,和免疫耐受,或自身免疫病相关,抗胞外病原体,过高引起过敏性,(,寄生虫,),免疫,炎症和哮喘,抗胞外细菌和,过高引起炎症性,真菌免疫和炎症,疾病,(EAE,、,CIA,等,),辅助,B,细胞,过高引起抗体相关,产生抗体,自身免疫病,过低引起免疫缺陷,CrTh2,根据,King C(Annu Rev Immunol 2008),修改,Bcl-6,STAT-3,ROR,t,Foxp3,GATA-3,STAT-6,T-bet,CD4,分子结合的配体,CD8,分子,结构：,I,型，,IgSF,，,异源二聚体，各有,1,个,V,样区,分布：,CD8,+,T,细胞（,CTL,或,Tc:Tc1,、,Tc2,）,胸腺中不成熟的,CD4,+,CD8,+,胸腺细胞亚群（,DP,）,部分,NK,细胞和,T,细胞,表达,CD8(,/,),配体及相关分子：,CD8,链,V,样区结合,MHC I,类分子的非多态区（,3,）,链胞浆区,C,X,CP,可结合,p56,lck,激酶,功能：,MHC I,类分子限制的,CD8,+,T,细胞识别抗原的辅助受体，,参与信号转导,CD8 mAb,：,CD8,+,T,细胞（,CTL,）标记，分离,CD8,+,T,细胞亚群,抗,CD8mAb,可抑制,CTL,活性，,sCD8,水平与某些疾病相关,V,C2,C2,C2,V,C1,V,C1,C2,V,C2,C2,SS,SS,V,V,SS,SS,ITAM,ICOS CD2,TNFSF,C2,V,S,V,S,S,V,TCR,SS,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,CD4 CD8 CD28 CD40L,CD3,TCR,与,T,细胞识别、黏附和活化有关,CD,分子的结构,TCR/CD3,V V,SS,S,S,S,S,CD28,分子,CD28,家族分子：,CD28,、,CTLA-4,、,ICOS,、,PD,1,和,BTLA,结构：,I,型，,IgSF(V),，同源二聚体,分布：,T,细胞（,CD4,+,和约,50%CD8,+,），部分浆细胞,配体及相关分子：,配体：,B7,家族：,B7-1(CD80),，,B7-2(CD86),胞浆区可结合磷酸肌醇,3,激酶（,PI-3K,）以及,Grb2/Sos,信号,分子中的,SH2,结构域,功能：,辅助刺激分子,：,CD28(T)-B7(APC/B),相互作用，提供,T,细胞,辅助刺激信号,(,第二信号,),第一信号：,MHC/,抗原肽（,APC,）,TCR/CD3,（,T,）,第二信号：,B7,（,APC,）,CD28,（,T,）,如,APC,缺乏,B7,，只有第一信号，,T,细胞不能活化，即免疫,无能（,anergy,）,;,使记忆,T/,效应,T,细胞抗凋亡的作用,，,CD28mAb,可增强,PHA,及,CD3mAb,诱导,T,细胞的增殖作用,V,C1,V,C1,C2,C2,C2,SS,SS,V,V,SS,SS,ITAM,ICOS CD2,TNFSF,C2,V,S,V,S,S,TCR,V,C2,S,S,C2,C2,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,CD4 CD8 CD28 CD40L,CD3,TCR,与,T,细胞识别、黏附和活化有关,CD,分子的结构,TCR/CD3,V V,SS,S,S,S,S,V,SS,S,S,S,S,V,CTLA-4,（,CD152,）,CD28,家族成员,结构：,I,型，,IgSF,（,V,），同源二聚体,分布：,活化,T,细胞,配体及相关分子：,配体：,B7,家族（,CD80/CD86,）,胞浆区：可结合一种磷酸酶,SHP-2,的,SH2,结构域,功能：,对,T,细胞活化的负调节作用,(,通过,SHP-2,抑制酪氨酸激酶活性,),防止已活化,T,细胞的过度扩增，,CTLA-4/Ig,融合蛋白可阻断,CD28B7-1/B7-2,相互结合，有很强的免疫抑制作用，,动物实验可降低移植排斥反应和实验性自身免疫性病,是,Treg,细胞表面重要标志,(,组成性表达,),和功能分子,应用：,CTLA4-Fc FDA,已批准治疗,RA,进入,期临床验证。,B7,B7,CD28,CD4,ICOS,（,inducible costimulator,）,ICOS,即,CD278,，,CD28,家族成员,结构：,I,型，,IgSF,，同源二聚体,胞浆区,PYMNM,基序结合,PI-3K,，参与信号转导,分布：,活化,T,细胞（诱导性），主要为,Tfh,和,Th2,配体：,ICOSL,：,人,B7-H2(CD275),功能：,T,细胞,促进,IL-4,、,IL-5,、,IL6,、,IL-10,、,IL-21,等产生,上调,CD40L,（,CD154,）表达,促进,T,细胞增殖，抗,T,细胞凋亡,B,细胞,促进,B,细胞增殖分化，,Ig,类别转换和,Ig,亲和力成熟,临床：,ICOS,基因缺陷可发生人普通变异免疫缺陷病,ICOS,过高表达导致自身免疫综合征,CD40,配体（,CD40L,CD154,）,结构：,型，,TNFSF,，同源三聚体形式发挥生物学作用,分布：,主要表达活化,CD4,+,T(,尤其,Tfh),及部分,CD8,+,、,T,细胞,其它：,Mas,、,NK,、,Mo,、,B,细胞,配体：,结合,CD40,（,TNFRSF,）,功能：,CD40L,刺激,B,细胞表面,CD40,是,B,细胞免疫应答、,Ig,类别转换、,淋巴结生发中心形成的重要条件,临床：,高,IgM,综合征,(HIGM),：,CD40L,突变引起的,X,伴性免疫缺陷病,表现为高,IgM,低或无,IgG,、,IgA,和,IgE,，缺乏,T,、,B,细胞的回忆,反应（,CD40L,基因定位于,Xq26.3-27.1,）,SLE,、,MS,、,IBD,等自身免疫性疾病时,CD40L,表达升高,V,C2,C1,C1,C1,C1,C1,C1,C1,V,C1,V,V,C1,C1,V,IgM CD21,C2,CD40,TNFRSF,CD19 CD80/86,CD79a CD79b CD81,SS,CD79b CD79a,SS,SS,SS,CCP,BCR,CD19/CD21/CD81,S,S,C2,V,SS,C2,ITAM,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,C2,V,S,S,S,S,ICOSL,与,B,细胞识别、黏附和活化有关,CD,分子的结构,C2,V,S,S,S,S,CD79a/CD79b,分子,结构：,CD79a(Ig,),，,IgSF(C2),，胞浆区,1,个,ITAM,CD79b(Ig,),，,IgSF(V),，胞浆区,1,个,ITAM,分布：,B,细胞，浆细胞胞内,配体及相关分子：,与,mIg(IgM/IgD),组成,BCR,复合物,功能：,mIg,识别抗原，,CD79a/CD79b,胞浆区,ITAM,中,Y,可被,Lyn,、,Fyn,激酶活化发生磷酸化，募集酪氨酸激酶,Syk,，,通过磷酯酰肌醇代谢途径和,MAPK,途径传递活化信号,临床应用：,CD79a,是,pre-B-ALL,标记，,B-CLL,患者,sCD79b,升高,V,C2,C1,C1,C1,C1,C1,C1,C1,V,C1,V,V,C1,C1,V,IgM CD21,C2,CD40,TNFRSF,CD19 CD80/86,CD79a CD79b CD81,SS,CD79b CD79a,SS,SS,SS,CCP,BCR,CD19/CD21/CD81,S,S,C2,V,SS,C2,ITAM,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,C2,V,S,S,S,S,ICOSL,与,B,细胞识别、黏附和活化有关,CD,分子的结构,C2,V,S,S,S,S,CD19,分子,结构：,I,型，,IgSF,（,2,个,C2,）,胞浆区含有,Ser/Thr,和,Tyr,，以及,YE,X,M,基序,分布：,B,细胞、,FDC,配体及相关分子：,结合,CD77,参与生发中心形成和,B,细胞归巢,组成,B,细胞,CD19/CD21/CD81,复合物,胞浆区可结合,PI3-K,等激酶,功能：,BCR,复合物识别抗原后，,CD19/CD21/CD81,中的,CD21,（,CR2,）结合,BCR,上的,C3,片段，,CD19,与,BCR,交联，促进,B,细胞激活，对,B,细胞初次应答尤为重要,