第八章核苷酸代谢.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第 八 章,核 苷 酸 代 谢,掌握：嘌呤和嘧啶从头合成的原料、部位、限速酶、合成特点,理解：嘌呤和嘧啶核苷酸从头合成的调节特点,掌握：嘌呤和嘧啶分解代谢的特点及终产物,熟悉：脱氧核苷酸的合成,熟悉：抗代谢物的作用机理和临床意义,学习目标,核酸的消化与吸收,概 述,食物核蛋白,蛋白质,核酸（,RNA,及,DNA,）,胃酸,核苷酸,胰核酸酶,核苷,磷酸,胰、肠核苷酸酶,碱基,戊糖,核苷酶,核苷酸的生物学功用,作为核酸合成的原料,体内能量的利用形式,参与代谢和生理调节,组成辅酶,活化中间代谢物,第一节,嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,Meta,bolism of Purine Nucleotides,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,从头合成途径,：,利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及,CO,2,等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸，称为从头合成途径。,补救合成途径,：利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸，称为补救合成途径，或重新利用途径。,一、嘌呤核苷酸的合成存在,从头合成,和,补救合成,两种途径,肝（主要）、小肠和胸腺细胞的胞液，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,1.,合成部位,2.,合成原料：,氨基酸,(,Gly,、,Gln,、,Asp),、一碳单位、,CO,2,、磷酸核糖,嘌呤碱合成的元素来源,CO,2,天冬氨酸,一碳单位,甘氨酸,一碳单位,谷氨酰胺,（酰胺基）,左一碳右一碳,中间夹着甘氨酸,头顶二氧化碳,脚踩谷氨酰胺,肩挑天冬氨酸,3.,过程,(1),IMP,的合成,(2),AMP,和,GMP,的生成,R-5-P,（,5-,磷酸核糖）,ATP,AMP,PRPP,合成酶,PP-1-R-5-P,（,磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,AMP,GMP,H,2,N-1-R-5,-P,（,5,-,磷酸核糖胺）,谷氨酰胺,谷氨酸,酰胺转移酶,R-5-P,ATP,磷酸核糖焦磷酸,(PRPP),Gln(N,9,),5-,磷酸核糖胺,(PRA),Gly(C,4,C,5,N,7,),PRPP,合成,E,N,5,N,10,-甲炔FH,4,(C,8,),H,2,O,CO,2,(C,6,),Asp(N,1,),延,胡索,酸,N,10,-甲酰FH,4,(C,2,),H,2,O,IMP,酰胺,转移,E,Gln,(N,3,),C,HN,C,C,C,N,N,N,C,R-5-P,O,O,O CH,2,OH,OH,OH,P,P,P,AMP,腺苷酸代琥珀酸合成酶,IMP,脱氢酶,腺苷酸代琥珀酸裂解酶,GMP,合成酶,AMP,和,GMP,的生成,AMP,ADP,ATP,ADP,ATP,激酶,ADP,ATP,激酶,GMP,GDP,GTP,ADP,ATP,激酶,ADP,ATP,激酶,GTP,和,ATP,的合成,嘌呤环是在磷酸核糖分子上逐步合成的。,5.,嘌呤核苷酸从头合成特点,4.,嘌呤核苷酸从头合成的限速酶：,PRPP,合成酶、酰胺转移酶,6.,能量消耗,:,I,MP,的合成需,5,个,ATP,，,6,个高能磷酸键。,AMP,或,GMP,的合成又需,1,个,ATP,。,7.,从头合成的调节,R-5-P,ATP,PRPP,合成酶,PRPP,酰胺转移酶,PRA,IMP,腺苷酸代,琥珀酸,AMP,ADP,ATP,XMP,GMP,GDP,GTP,+,+,_,_,_,_,_,IMP,腺苷酸代,琥珀酸,XMP,AMP,ADP,ATP,GMP,GDP,GTP,ATP,GTP,_,_,+,+,调节方式：,反馈调节,和,交叉调节,（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径,1.,定义,腺嘌呤磷酸核糖转移酶,(,APRT,),次黄嘌呤,-,鸟嘌呤磷酸核糖转移酶,(,HGPRT,),腺苷激酶,(,adenosine,kinase,),2.,参与补救合成的酶,腺嘌呤,+,PRPP,AMP+,PPi,APRT,次黄嘌呤,+,PRPP,IMP+,PPi,HGPRT,鸟嘌呤,+,PRPP,HGPRT,GMP+,PPi,3.,合成过程,腺嘌呤核苷,腺苷激酶,ATP,ADP,AMP,自毁容貌综合征,/,Lesh-Nyhan,综合征,缺乏,HGPRT,酶,X-,联锁,(Gene on X),男性,多发,特征,：,嘌呤代谢高,200,倍,尿酸水平高,痉,挛,神经,系统缺陷,攻击性行为,自残,4.,补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和原料。,体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,（三）脱氧核糖核苷酸的生成,在核苷二磷酸水平上进行,（,N,代表,A,、,G,、,U,、,C,等碱基）,dNDP,+,ATP,激酶,dNTP,+ADP,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP,+,NADPH+H,+,核糖核苷酸还原酶，,Mg,2+,还原型硫氧化还原蛋白,-(SH),2,氧化型硫氧化还原蛋白,S,S,硫氧化还原蛋白还原酶,(F,AD),脱氧核苷酸的生成,（四）嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤类似物,氨基酸类似物,叶酸类似物,6-,巯基嘌呤,6-,巯基鸟嘌呤,8-,氮杂鸟嘌呤等,氮杂丝氨酸,等,氨蝶呤,氨甲蝶呤,等,抗代谢物是嘌呤合成过程中所需原料,的类似物。由于,结构上的相似性,，它们主要以,竞争性抑制,的方式来干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢。,嘌呤核苷酸的抗代谢物具有抗肿瘤作用。,次黄嘌呤,(H),6-,巯基嘌呤,(6-MP),SH,|,C N,N C,|CH,C C,|N N,H,2,N H,6,巯基鸟嘌呤,O,|,C,N,HN C,|,N,HC C,|N N,H,2,N H,8,氮杂鸟嘌呤,O NH,2,|,H,2,N-C-CH,2,-CH,2,-CH-COOH,谷氨酰胺,O NH,2,|,氮杂丝氨酸,N,+,=,N-CH,2,-C-O-CH,2,-CH-COOH,（,重氮乙酰丝氨酸）,O NH,2,|6,重氮,5,氧正亮氨酸,N,+,=,N-CH,2,-C-CH,2,-CH,2,-CH-COOH,COOH,（,CH,2,）,2,CO-NH-CH,COOH,-,CH,2,-,N,H,2,N,OH,10,5,四氢叶酸（,FH4,）,N,N,N,N,7,NH,2,|R O COOH,C N|H|,N C CCH,2,-N-CN-CH,|,C C CH CH,2,|N N|,H,2,N CH,2,|,COOH,R=H,氨蝶呤,R=CH,3,氨甲蝶呤（,MTX,）,甲酰甘氨酰,胺核苷酸,（,FGAR,）,PRPP,谷氨酰胺,（,Gln,）,=,PRA,甘氨酰胺,核苷酸,（,GAR,）,=,=,甲酰甘氨,脒核苷酸,（,FGAM,）,5-,氨基异咪唑,-,4-,甲酰胺核苷酸,（,AICAR,）,=,5-,甲酰胺基咪唑,-,4-,甲酰胺核苷酸,（,FAICAR,）,IMP,次黄嘌呤,（,H,）,PRPP,PPi,=,AMP,=,PRPP,PPi,=,腺嘌呤（,A,）,GMP,=,=,PRPP,PPi,鸟嘌呤,(G),6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,氮杂丝氨酸,氮杂丝氨酸,氮杂丝氨酸,MTX,MTX,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,1.,分解部位：肝、肾及小肠,2.,分解过程：,AMP,IMP,GMP,腺苷,次黄苷,鸟苷,OH,|,C N,N C,|CH,HC C,N NH,OH,|,C N,N C,|CH,C C,|N NH,NH,2,OH,|,C N,N C,|CH,C C,|N NH,OH,OH,|,C N,N C,|C OH,C C,|N NH,OH,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤,氧化酶,次黄嘌呤,黄嘌呤,鸟嘌呤,尿酸,嘌呤核苷酸的分解代谢,终产物,3.,嘌呤分解的特点：嘌呤环不被水解,4.,嘌呤分解的终产物：尿酸,5.,高尿酸血症与痛疯：,正常人血尿酸含量为：,0.120.36mmol/L(26mg/dl),女性：,0.21mmol/L(3.5 mg/dl),男性：,0.27mmol/L(4.5 mg/dl),痛风症,：血尿酸超过,8 mg/dl,时，尿酸盐结晶沉积于,关节、软组织、软骨及肾等处，而形 成痛风性关节炎，尿路结石及肾疾病。,痛风,一般间歇性发作，发病时以拇趾关节、踝关节、及指关节等,部位的红肿热痛为主要症状，发作起来痛如针刺、刀割，,往往步履艰难、连日高烧不退。一般病程超过,5,年的患者会出现痛风结石，,痛风结石可导致关节严重变形，使患者无法正常行走，甚至无法握取笔、书、,筷子等日常物品，严重影响日常生活。,痛风结石,痛风症的治疗机制,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,黄,嘌呤氧化酶,PRPP,嘌呤核苷酸,嘌呤,尿酸,从头合成,补救合成,分解代谢,5-,磷酸核糖,PRPP,合成酶,食物,别,嘌呤醇,别,嘌呤醇,别,嘌呤核苷酸,第二节,嘧啶核苷酸的合成与分解代谢,Metabolism of,Pyrimidine,Nucleotides,嘧啶核苷酸的结构,（一）嘧啶核苷酸的从头合成,多数组织器官，主要是,肝细胞胞液,1.,合成部位,2.,合成原料,氨基酸,(Asp,、,Gln,),、,CO,2,、一碳单位,(,合成,dTMP,),、,磷酸核糖,一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径,嘧啶合成的元素来源,天冬氨酸,氨基甲,酰磷酸,Gln,，,CO,2,3.,合成过程,(1),尿嘧啶核苷酸的合成,谷氨酰胺,+,HCO,3,-,氨基甲酰磷酸合成酶,II,2ATP,2ADP+Pi,谷氨酸,+,氨基甲酰磷酸,两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较,-,氨基甲酰磷酸合成酶,I,氨基甲酰磷酸合成酶,II,(CPS I)(CPS II),-,分布 线粒体（肝）胞液（所有细胞,主要是肝细胞,）,氮源 氨 谷氨酰胺,变构激活剂,N-,乙酰谷氨酸 无,反馈抑制剂 无,UMP,（,哺乳动物）,功能 参与尿素合成 参与嘧啶合成,-,(2),胞嘧啶核苷酸的合成,ATP,ADP,尿苷酸激酶,UDP,二磷酸核苷激酶,ATP,ADP,UTP,CTP,合成酶,谷氨酰胺,ATP,谷氨酸,ADP+Pi,(3),dTMP,或,TMP,的生成,TMP,合酶,FH,2,FH,2,还原酶,FH,2,NADPH+H,+,NADP,+,dUMP,脱氧胸苷一磷酸,dTMP,UDP,核糖核苷酸还原酶,dUDP,CTP,CDP,dCDP,dCMP,N,5,N,10,-,甲烯,FH,4,5.,限速酶：,CPSII,(,哺乳动物,),6.,合成特点：,先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖结合,7.,从头合成的调节,:,反馈调节、阻遏或去阻遏调节,-,-,-,ATP+CO,2,+,谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP+5-,磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,-,（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物,1.,嘧啶及嘧啶核苷类似物,胸腺嘧啶,(T),5-,氟尿嘧啶,(5-FU),2.,氨基酸类似物,3.,叶酸类似物,UMP,UTP,CTP,CDP,dCDP,UDP,dUDP,dUMP,dTMP,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,氮杂丝氨酸,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,嘧啶碱,1-,磷酸核糖,嘧啶核苷酸,核苷,核苷酸酶,PPi,核苷磷酸化酶,胞嘧啶,NH,3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H,2,O,CO,2,+NH,3,-,丙氨酸,胸腺嘧啶,-,脲基异丁酸,-,氨基异丁酸,H,2,O,丙二酸单酰,CoA,乙酰,CoA,TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰,CoA,琥珀酰,CoA,TAC,糖异生,1.,分解的终产物：,-,氨基酸，,NH,3,，,CO,2,2.,分解特点,嘧啶环被水解,思考题：,试,列表比较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸合成及分解代谢的异同点,(,合成的部位、原料、特点、限速酶，调节方式，分解代谢的特点、产物）,。,