GLP-1药物系列专题报告：降糖减肥GLP-1药物及上游产业链价值分析.pdf

1|请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明行业深度研究行业深度研究|医药生物医药生物 降糖减肥 GLP-1 药物及上游产业链价值分析 GLP-1 药物系列专题报告 核心结论核心结论 行业评级行业评级 超配超配 前次评级 超配 评级变动 维持 近一年近一年行业行业走势走势 相对表现相对表现 1 个月个月 3 个月个月 12 个月个月 医药生物-2.81-9.53-5.18 沪深 300 1.98-1.47-2.39 相关研究相关研究 医药生物：电生理行业景气度高，集采落地加速进口替代进程电生理行业深度报告 2023-06-30 医药生物：产品为核心，创新驱动的反转行情进行时2023 年医药行业中期策略报告 2023-05-09 医药生物：高端医疗设备强者恒强，医疗消费有望触底反弹医疗器械&医疗服务行业2023 年中期策略报告 2023-05-08 降糖减肥降糖减肥 GLP-1 药物千亿赛道，多适应症探索不断拓展市场规模药物千亿赛道，多适应症探索不断拓展市场规模。2020 年全球 GLP-1 药物市场规模约 131 亿美元，主要由诺和诺德和礼来占领，两家公司合计占比 95%左右。未来长效 GLP-1 药物市场规模将快速扩增，预计 2025 年全球 GLP-1 药物市场规模将增至 282 亿美元，2030 年增至 407亿美元。减肥适应症而言，2022 年司美格鲁肽减肥剂型 Wegovy 实现销售额 8.74 亿美元（+292%），23Q1 持续超预期增长实现销售额 6.75 亿美元（+225%），减重市场增长迅猛。此外 GLP-1 在研布局多个蓝海疾病领域，在 NASH，阿尔兹海默症等均取得较好疗效数据，进一步打开市场规模。GLP-1 临床优势显著，海内外在研管线布局丰富。临床优势显著，海内外在研管线布局丰富。GLP-1 药物在体内发挥“肠促胰素效应”，相较传统口服降糖药物而言，不会引发低血糖副作用且能够抑制食欲达到减重效果。目前国内外药企在 GLP-1 靶点积极发力，华东医药利拉鲁肽国内糖尿病及减肥适应症均获批上市，司美格鲁肽国内进入 3期的有齐鲁，华东，联邦，丽珠医药，在多靶点布局上国内进度靠前如信达生物 IBI362（GLP-1R/GCGR 双靶点）目前处于临床 3 期阶段，恒瑞医药HRS9531（GLP-1R/GIPR）临床 2 期中。GLP-1 产业链上游产业链上游国内竞争格局更为国内竞争格局更为集中集中。公斤级别以上多肽 API 商业化生产涉及项目可能包括（1）原材料部分：氨基酸衍生物；树脂载体；溶剂等；（2）工艺设备部分：固相反应器，离心机，质谱分析仪等；（3）纯化环节：色谱填料，色谱柱等；（4）冻干/喷雾干燥环节：冻干机，喷雾干燥设备等。产业链外包服务看，国内 CDMO 公司如合全药业，凯莱英，九洲药业等搭建多肽团队及平台，提升 GMP 级别多肽产品交付能力。未来随着原研 GLP-1药物专利到期，国内仿制药多点布局，上游产业链相关企业先发优势及规模效应将更为凸显。建议建议关注：关注：（1）多肽原料药生产相关企业：海翔药业，诺泰生物、圣诺生物等；（2）多肽 CDMO：药明康德、凯莱英等；（3）多肽商业化生产上游供应商：蓝晓科技，昊帆生物、纳微科技等；风险提示：风险提示：行业竞争格局加剧，在研项目进度不及预期，产品销售不及预期，行业政策及宏观环境因素等 -14%-10%-6%-2%2%6%10%2022-082022-122023-04医药生物沪深300证券研究报告证券研究报告 2023 年 08 月 03 日 行业深度研究|医药生物 西部证券西部证券 2023 年年 08 月月 03 日日 2|请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明 索引 内容目录 一、降糖减肥 GLP-1 产品市场规模.6 1.1 GLP-1 药物市场规模.6 1.2 全球主流 GLP-1 药物销售情况.6 1.3 GLP-1 药物在糖尿病领域份额提升，且为减肥适应症主流研究方向.7 二、GLP-1 药物开发思路及研究成果.8 2.1 GLP-1 的发现历程.8 2.2 GLP-1 开发思路（一）：“节流”.9 2.3 GLP-1 开发思路（二）：多靶点研究.10 2.4 GLP-1 研究成果（一）：利拉鲁肽 解决半衰期短.12 2.5 GLP-1 研究成果（二）：司美格鲁肽 一周一次注射给药.12 2.6 GLP-1 研究成果（三）：替尔泊肽 多靶点.13 2.7 GLP-1 研究成果（四）：口服剂型.15 2.8 GLP-1 研究成果（五）：其他适应症探索汇总.16 2.8.1 减肥适应症.16 2.8.2 心血管风险.17 2.8.3 慢性肾病及糖尿病肾病.17 2.8.4 NASH 适应症.18 2.8.5 阿尔兹海默症.19 三、多肽合成方法.19 3.1 多肽合成方法详述.19 3.2 已上市多肽类药物合成方法列举.21 3.3 固液合成法可能涉及成本项.22 3.3.1 固相合成法所需树脂载体.23 3.3.2 氨基酸脱水缩合所需缩合剂.24 3.3.3 多肽纯化所需色谱填料.24 3.4 总结：公斤级别以上多肽 API 商业化生产涉及原料.24 四、GLP-1 药物价值链拆分.25 4.1 司美格鲁肽价值链拆分.25 4.2 替尔泊肽价值链拆分.26 五、GLP-1 产业链相关企业.27 5.1 多肽原料药相关企业.27 5.1.1 海翔药业.27 5.1.2 诺泰生物.29 行业深度研究|医药生物 西部证券西部证券 2023 年年 08 月月 03 日日 3|请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明 5.1.3 圣诺生物.30 5.1.4 翰宇药业.32 5.2 多肽 CDMO 相关企业.33 5.2.1 药明康德.33 5.2.2 凯莱英.34 5.2.3 九洲药业.35 5.3 生产所需耗材及溶剂相关企业.36 5.3.1 蓝晓科技：树脂载体供应商.36 5.3.2 纳微科技：色谱填料供应商.36 5.3.3 昊帆生物：多肽合成试剂.37 六、GLP-1 产业链相关全景图.38 七、风险提示.38 图表目录 图 1：全球 GLP-1 药物市场规模预测/亿美元.6 图 2：2020 年全球糖尿病不同机制药物市场份额占比.8 图 3：2020 年国内糖尿病不同机制药物市场份额占比.8 图 4：GLP-1 靶点作用部位.9 图 5：GLP-1 控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性.9 图 6：天然 GLP-1 由于半衰期短，临床价值有限.9 图 7：利拉鲁肽与天然 GLP-1 结构对比.10 图 8：司美格鲁肽结构.10 图 9：GLP-1 肽激动剂与 GLP-1R 相互作用模式.10 图 10：体内 GLP-1/GLP-1R 信号通路.10 图 11：GIP 释放以及对 细胞的葡萄糖依赖作用.11 图 12：GCGR 体内信号通路.11 图 13：利拉鲁肽治疗长期维持 HbA1c 达标.12 图 14：利拉鲁肽降低体重并维持.12 图 15：司美格鲁肽降糖临床结果（SUSTAIN 试验）.13 图 16：司美格鲁肽减重临床结果（STEP 试验）.13 图 17：替尔泊肽降糖试验结果.14 图 18：替尔泊肽减重试验结果.14 图 19：口服剂型 Rybelsus 临床 3 期 PIONEER 试验.15 图 20：口服剂型 Rybelsus 减重临床试验结果.15 图 21：礼来口服 Orfoglipron 临床 2 期数据.16 图 22：ATTAIN-1 临床试验.16 图 23：ATTAIN-2 临床试验.16 图 24：多肽不同种合成方法.20 行业深度研究|医药生物 西部证券西部证券 2023 年年 08 月月 03 日日 4|请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明 图 25：生物合成法和化学合成法各自的优缺点.20 图 26：固相合成法示例.21 图 27：液相合成法示例.21 图 28：三片段固相和液相合成法混合模式举例.21 图 29：Tirzepatide 结构.22 图 30：替尔泊肽固液相混合生产步骤.23 图 31：常见的树脂载体.23 图 32：氨基酸缩合剂.24 图 33：多肽分离纯化方法.24 图 34：冻干干燥和喷雾干燥区别.25 图 35：司美格鲁肽 Ozempic 价格.26 图 36：替尔泊肽注射液价格.27 图 37：公司产业布局.28 图 38：国内利拉鲁肽原料药登记.30 图 39：国内司美格鲁肽原料药登记.30 图 40：翰宇药业多肽原料药部分产品.33 图 41：公司 CRDMO 业务情况.34 图 42：蓝晓科技多肽固相合成载体.36 图 43：公司色谱填料产品.37 图 44：昊帆生物多肽合成试剂产品种类.37 图 45：昊帆生物产品生产工艺.37 图 46：GLP-1 产业链全景图.38 表 1：2015-2022 年主流 GLP-1 药物销售额/亿美元.6 表 2：诺和诺德/礼来/信达生物 GLP-1 药物减重数据对比.8 表 3：利拉鲁肽临床在研.12 表 4：国内司美格鲁肽在研.13 表 5：多靶点在研情况.14 表 6：GLP-1 药物治疗减肥进入临床 2 期项目情况.16 表 7：GLP-1 药物在降低心血管风险适应症研发进展.17 表 8：GLP-1 药物在慢性肾病及糖尿病肾病适应症研发进展.18 表 9：GLP-1 药物在 NASH 适应症研发进展.18 表 10：GLP-1 药物在阿尔兹海默症研发进展.19 表 11：部分已上市多肽类药物合成方法情况.22 表 12：司美格鲁肽成本拆分.25 表 13：替尔泊肽成本拆分.26 表 14：海翔药业业务拆分.28 表 15：诺泰生物业务拆分.29 行业深度研究|医药生物 西部证券西部证券 2023 年年 08 月月 03 日日 5|请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明 表 16：圣诺生物多肽原料药.31 表 17：圣诺生物业务拆分.31 表 18：翰宇药业业务拆分.32 行业深度研究|医药生物 西部证券西部证券 2023 年年 08 月月 03 日日 6|请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明 一、一、降糖减肥降糖减肥GLP-1产品市场规模产品市场规模 1.1 GLP-1药物市场规模药物市场规模 GLP-1 药物具备强效降糖疗效，与现有临床常用口服药物相比，GLP-1 没有低血糖和体重增加副作用，相反显示较好得减重效果。2020 年全球 GLP-1 药物市场规模约 131 亿美元，主要由诺和诺德和礼来占领，两家公司合计占比 95%左右。未来长效 GLP-1 药物市场规模将快速扩增，预计 2025 年全球 GLP-1 药物市场规模将增至 282 亿美元，2030 年增至 407 亿美元。图 1：全球 GLP-1 药物市场规模预测/亿美元 资料来源：Frost&Sullivan，西部证券研发中心 1.2 全球主流全球主流GLP-1药物销售情况药物销售情况 2022 年司美格鲁肽合计销售约 109 亿美元，同比增长 80%左右，其中糖尿病用 Ozempic销售额约 84.65 亿美元，口服剂型 Rybelsus 销售额 16 亿美元，同比大幅增长 118%；减肥剂型 Wegovy 销售额 8.74 亿美元，同比增长 292%。2022 年主流 GLP-1 药物在减肥适应症的快速放量，销售额达 24 亿美元左右。表 1：2015-2022 年主流 GLP-1 药物销售额/亿美元 亿美元亿美元 商品名商品名 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 利拉鲁肽 Victoza 26.83 29.6 35.41 38.56 32.88 27.7 22.86 15.08 yoy 10%20%9%-15%-16%-17%-34%占利拉比 98%93%90%86%79%77%67%50%Saxenda 0.68 2.34 3.89 6.13 8.52 8.30 11.12 15.12 yoy 243%66%57%39%-3%34%36%占利拉比 2%7%10%14%21%23%33%50%利拉鲁肽合计 27.51 31.94 39.30 44.69 41.40 36.00 33.98 30.20 yoy 16%23%14%-7%-13%-6%-11%司美格鲁肽-皮下 Ozempic 2.85 16.85 34.5 51.22 84.65 Yoy 491%105%48%65%占司美格鲁肽总销售额 100%100%92%84%77%司美格鲁肽-口服 Rybelsus 3.05 7.35 16 yoy 141%118%050100150200250300350400450长效GLP-1市场规模/亿美元短效GLP-1市场规模/亿美元全球GLP-1市场规模合计/亿美元 行业深度研究|医药生物 西部证券西部证券 2023 年年 08 月月 03 日日 7|请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明 占司美格鲁肽总销售额 8%12%15%司美减肥针 Wegovy 2.23 8.74 yoy 292%占司美总销售额 4%8%司美格鲁肽合计 2.85 16.85 37.55 60.8 109.39 yoy 491%123%62%80%度拉糖肽 2.49 9.26 20.30 31.99 41.28 50.68 64.72 74.40 yoy 272.14%119.31%57.61%29.03%22.78%27.70%14.96%替尔泊肽 4.83 主流 GLP-1 合计 30.00 41.20 59.60 79.53 99.52 124.23 159.50 218.82 yoy 37.33%44.66%33.44%25.14%24.83%28.39%37.19%利拉占比 91.71%77.54%65.94%56.19%41.59%28.98%21.30%13.80%司美占比 0.00%0.00%0.00%3.58%16.93%30.23%38.12%49.99%度拉占比 8.29%22.46%34.06%40.23%41.48%40.80%40.58%34.00%替尔占比 0.00%0.00%0.00%0.00%0.00%0.00%0.00%2.21%减肥适应症 0.68 2.34 3.89 6.13 8.52 8.30 13.35 23.86 占比 2.28%5.69%6.53%7.71%8.56%6.68%8.37%10.90%资料来源：诺和诺德年报，礼来年报，西部证券研发中心 GLP-1 药物增长超预期，海外巨头诺和诺德与礼来均上调药物增长超预期，海外巨头诺和诺德与礼来均上调 23 年全年业绩预期。年全年业绩预期。2023 年 4月 13 日诺和诺德宣布上调 2023 年营收和利润的增长预期，由于司美格鲁肽在第一季度的收入增长大大超过了之前的预期，诺和诺德预计按固定汇率计算的全年营收将增长 24%至 30%，此前为 13%至 19%，全年经营利润将增长 28%至 34%，此前为 13%至 19%。2023 年 4 月 17 日，礼来第一季度营收 69.6 亿美元，超预期的 68.7 亿美元，公司之前23 年全年收入预测介于 303 亿美元-308 亿美元之间，上调为 312-317 亿美元，同时将全年非会计准则每股盈目标 8.35-8.55 美元，向上修正为 8.65-8.85 美元。1.3 GLP-1药物在糖尿病领域份额提升，且为减肥适应症主流研究方向药物在糖尿病领域份额提升，且为减肥适应症主流研究方向 国内国内 GLP-1 于糖尿病用药于糖尿病用药处于发展早期处于发展早期，提升潜力大，提升潜力大。从药物市占率上来看我国糖尿病药物市场和全球市场的销售结构存在明显差异，国内目前双胍类，磺脲类和-糖苷酶抑制剂等已上市几十年的传统口服药仍为主流，而在全球范围内以 GLP-1，DPP-4 抑制剂，SGLT-2 抑制剂新型药物为代表，这些新型药物进入国内时间较晚，在国内仍处于萌芽阶段具有较大提升空间。行业深度研究|医药生物 西部证券西部证券 2023 年年 08 月月 03 日日 8|请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明 图 2：2020 年全球糖尿病不同机制药物市场份额占比 图 3：2020 年国内糖尿病不同机制药物市场份额占比 资料来源：Frost&Sullivan，西部证券研发中心 资料来源：Frost&Sullivan，西部证券研发中心 GLP-1 减重等多适应症减重等多适应症拓展拓展，持续打开，持续打开潜在市场空间。潜在市场空间。从治疗谱来看，GLP-1 偏前线治疗，使用人数更广，目前 GLP-1 在所有降糖药中使用的患者比例不高，但销售额占比凸显。此外，除糖尿病市场外 GLP-不断开拓减重、NASH、CKD、AD 等新的适应证，在减重上临床数据显示 GLP-1 效果佳，如已上市司美格鲁肽 68 周内减轻体重 18.2%，替尔泊肽 72 周减轻体重 22.5%，随着 GLP-1 的放量以及适应症扩展，未来或仍将有较大的潜在市场空间。表 2：诺和诺德/礼来/信达生物 GLP-1 药物减重数据对比 药物药物 公司公司 减重数据减重数据 司美格鲁肽 诺和诺德 68 周内减轻 18.2%（STEP4 临床试验数据）替尔泊肽 礼来 72 周减轻 22.5%（48 斤）口服 Orforglipron 针对非 TDM2 肥胖患者，36 周减轻 14%-15%针对 TDM2 肥胖患者，第 26 周减重 9.6%Retatrutide（GLP-1R/GIPR/GCGR）针对非 TDM2 肥胖患者，第 48 周减重 22%-24%针对 TDM2 肥胖患者，减重 15%-17%GLP-1/GCGR 玛仕度肽 信达生物 第 24 周相较安慰剂 15%的降幅和接近 30 斤的体重降低 资料来源：诺和诺德官网，礼来官网，信达生物官网，西部证券研发中心 二、二、GLP-1药物开发思路及研究成果药物开发思路及研究成果 2.1 GLP-1的发现历程的发现历程 GLP-1 主要由位于回肠和结肠的 L 细胞合成和分泌，作用是通过特异受体介导的，作用于体内多个部位胰腺和细胞，胃肠道，中枢神经及心脏等。（1）1932 年首次提出“肠促胰素”概念，是可降低血糖但不会引起胰腺外分泌的肠道上端黏膜提取物；（2）1964-1967 年研究发现口服葡萄糖刺激胰岛素分泌反应效应大于静脉注射葡萄糖，这种额外效应称为“肠促胰素效应”且这种效应产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的 60%左右；（3）1985 年从肠粘膜中分离提取胰高血糖素样肽-1（GLP-1），具有葡萄糖依赖性；（4）1986年发现2型糖尿病患者肠促胰素作用减退，研究表明空腹状态下分别给予患者GLP-1或安慰剂，患者空腹血糖水平在 4h 后变为正常，而在血糖正常后即使持续输注 GLP-1，患者的胰岛素水平不会继续升高从而避免了低血糖的发生。胰岛素及其类似物GLP-1DPP-4抑制剂SGLT-2糖苷酶抑制剂+双胍类其他胰岛素及其类似物双胍类-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂磺脲类格列奈类SGLT-2GLP-1TZDs其他 行业深度研究|医药生物 西部证券西部证券 2023 年年 08 月月 03 日日 9|请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明 图 4：GLP-1 靶点作用部位 图 5：GLP-1 控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性 资料来源：药渡官网，西部证券研发中心 资料来源：药渡官网，西部证券研发中心 天然天然 GLP-1 体内半衰期极短体内半衰期极短，分泌 2-3min 就会被二肽基肽酶 DDP4 降解，即使外源性给与 GLP-1，同样会被降解。天然 GLP-1 由胃肠道 L-细胞分泌，由 31 个氨基酸组成的肽链，通过进食反应分泌（直接腔内刺激和间接神经刺激）。图 6：天然 GLP-1由于半衰期短，临床价值有限 资料来源：GLP-1 及利拉鲁肽整体介绍，西部证券研发中心 2.2 GLP-1开发思路（一）：“节流”开发思路（一）：“节流”GLP-1 药物开发重点在解决天然药物开发重点在解决天然 GLP-1 半衰期短的问题，提高半衰期短的问题，提高 GLP-1（类似物）浓度和（类似物）浓度和作用时间。作用时间。可通过以下结构改造途径：（1）制成缓释试剂：PEG 化，微球制剂；（2）与白蛋白结合，白蛋白是血浆中含量最高的一种蛋白质，白蛋白上有与脂肪酸结合的 11 个位点，基于此可在 GLP-1 上引入脂肪酸链，GLP-1 N 端对与受体结合非常重要，因此选择在靠近 C 端的位子引入脂肪酸，对脂肪酸长度研究，发现更长的碳链可以带来更强的结合，并确定 C16 和 C18 的脂肪酸最佳。行业深度研究|医药生物 西部证券西部证券 2023 年年 08 月月 03 日日 10|请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明 图 7：利拉鲁肽与天然 GLP-1 结构对比 图 8：司美格鲁肽结构 资料来源：GLP-1 及利拉鲁肽整体介绍，西部证券研发中心 资料来源：GLP-1 及利拉鲁肽整体介绍，西部证券研发中心 2.3 GLP-1开发思路（二）：多靶点研究开发思路（二）：多靶点研究 GLP-1 的信号通路的信号通路：受体 GLP-1R 包含 130 个氨基酸长的细胞外结构域（ECD），该结构域结合 GLP-1 的 C 末端螺旋部分，启动肽受体的相互作用。GLP-1 的 N 末端部分域受体的跨膜结构域和细胞外环更加紧密作用，进而稳定 GLP-1R 的活性构象以触发细胞内信号激活。GLP-1R 激活后通过 Gs 蛋白促进 cAMP 的产生进而促进葡萄糖刺激胰岛素分泌。图 9：GLP-1 肽激动剂与 GLP-1R 相互作用模式 图 10：体内 GLP-1/GLP-1R 信号通路 资料来源：降糖&减重明星靶点：GLP1R/GCGR/GIPR/FGF21，西部证券研发中心 资料来源：降糖&减重明星靶点：GLP1R/GCGR/GIPR/FGF21，西部证券研发中心 GIP 信号通路：信号通路：GIP 全称是葡萄糖依赖性促胰岛素肽，由位于小肠近端的 K 细胞分泌，42个氨基酸残基组成的多肽分子，GIP 是第一个被发现的肠促胰素，在人体的肠促胰素效应中 GIP 占比达到 2/3，高于 GLP-1。饮食中的碳水化合物和脂肪都是人体 GIP 分泌的有效刺激物，GIP 把人体营养素摄入的信号分别传递给细胞，细胞直接调控机体的代谢，对于和细胞调节作用的比例，与摄入的营养物质成分相关，如果人体摄入的营养物质是以碳水化合物为主，GIP会起到直接作用被细胞所感知，提高细胞内cAMP的水平，呈现葡萄糖依赖性的促进细胞的胰岛素分泌。行业深度研究|医药生物 西部证券西部证券 2023 年年 08 月月 03 日日 11|请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明 图 11：GIP 释放以及对细胞的葡萄糖依赖作用 资料来源：Function and mechanisms of enteroendocrine cells and gut hormones in metabolism，西部证券研发中心 GCGR 信号通路：信号通路：GCGR 是胰高血糖素受体，主要存在于肝脏，胰高血糖激活 GCGR 在体内调节肝脏葡萄糖合成和分解代谢，从而维持体内血糖浓度。Pancreatic alpha cell glucagonliver FGF21 axis regulates beta cell regeneration in a mouse model of type 2 diabetes研究表明阻滞胰高糖素及其受体通路是改善糖尿病和胰岛细胞再生的一种新机制，并提出肝脏来源的 FGF21 是细胞再生的一种重要调节因子。图 12：GCGR 体内信号通路 资料来源：降糖&减重明星靶点：GLP1R/GCGR/GIPR/FGF21，西部证券研发中心 FGF21 靶点：靶点：成纤维细胞生长因子 21（FGF21）主要分泌部位在肝脏，早期研究表明FGF21 是一种有效的代谢调节因子，可刺激脂肪细胞中的葡萄糖摄取，阻断转基因动物的肥胖性发育以及抑制高血糖症和高脂血症。该靶点的挑战主要在于天然 FGF21 分子量小，易聚集及 C 端不稳定，其半衰期短暂，体内生物利用度低，大规模工业生产相对困难，行业深度研究|医药生物 西部证券西部证券 2023 年年 08 月月 03 日日 12|请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明 制约了其成药性。2.4 GLP-1研究成果（一）：利拉鲁肽研究成果（一）：利拉鲁肽 解决半衰期短解决半衰期短 利拉鲁肽：利拉鲁肽：每日注射 1 次，半衰期 13h，97%氨基酸序列与人 GLP-1 同源，通过酰基化与白蛋白结合形成稳定的七聚体，从皮下组织缓慢吸收；不被 DPP-4 降解；不从肾脏过滤；低血糖水平不诱导胰岛素分泌，不抑制胰高血糖素分泌；对胰腺细胞多重积极作用，可改善第一时相胰岛素分泌和细胞最大胰岛素分泌能力。国内化合物专利 2017 年到期，美国和欧洲市场专利于 2023 年到期。2017 年以 410 元/支进入医保（降价 48%），2019年续约成功。图 13：利拉鲁肽治疗长期维持 HbA1c 达标 图 14：利拉鲁肽降低体重并维持 资料来源：GLP-1 及利拉鲁肽整体介绍，西部证券研发中心 资料来源：GLP-1 及利拉鲁肽整体介绍，西部证券研发中心 表 3：利拉鲁肽临床在研 药品名称药品名称 研发机构研发机构 最高研发阶段最高研发阶段(全球全球)适应症适应症 利拉鲁肽 Novo Nordisk 批准上市 T2DM，肥胖 利拉鲁肽 Novo Nordisk III 期临床 I 型糖尿病 利拉鲁肽 Novo Nordisk III 期临床 阻塞性睡眠呼吸暂停 利拉鲁肽 Novo Nordisk III 期临床 Prader-Willi 综合征 利拉鲁肽 华东医药 批准上市 T2DM，肥胖 利拉鲁肽 科兴制药,通化东宝 申请上市 参考原研 利拉鲁肽 翰宇药业 申请上市 参考原研 利拉鲁肽 正大天晴,上海医药工业研究院 申请上市 参考原研 利拉鲁肽 东阳光药 III 期临床 参考原研 利拉鲁肽 万邦医药 III 期临床 参考原研 利拉鲁肽 双鹭药业 III 期临床 参考原研 利拉鲁肽 重庆宸安生物,派金生物 III 期临床 参考原研 利拉鲁肽 联邦制药 III 期临床 参考原研 利拉鲁肽 先为达生物 I 期临床 参考原研 利拉鲁肽 四环医药 I 期临床 参考原研 利拉鲁肽 诺博特生物 I 期临床 参考原研 利拉鲁肽 和泽医药 申报临床 参考原研 资料来源：医药魔方，西部证券研发中心 2.5 GLP-1研究成果（二）：司美格鲁肽研究成果（二）：司美格鲁肽 一周一次注射给药一周一次注射给药 司美格鲁肽：司美格鲁肽：（1）糖尿病：降低血糖作用优异，且显著改善心血管结局。SUSTAIN 系列 行业深度研究|医药生物 西部证券西部证券 2023 年年 08 月月 03 日日 13|请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明 试验中，司美格鲁肽分别与西格列汀、甘精胰岛素进行了头对头试验，观察到更显著的糖化血红蛋白降低百分比及体重减轻百分比。此外，包括全球 56004 例患者的 7 项大型临床研究荟萃分析显示，GLP1RA 降低 3PMACE（心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合事件）12%，且未观察到严重低血糖、胰腺癌及胰腺炎风险增加；（2）减肥：使用 68 周最高平均减重达 18.2%；（3）口服剂型：每日一次的口服制剂，其中含有促进吸收的赋形剂 SNAC。图 15：司美格鲁肽降糖临床结果（SUSTAIN 试验）图 16：司美格鲁肽减重临床结果（STEP 试验）资料来源：诺和诺德官网，西部证券研发中心 资料来源：诺和诺德官网，西部证券研发中心 表 4：国内司美格鲁肽在研 药品名称药品名称 研发机构研发机构 国内临床进展国内临床进展 适应症适应症 司美格鲁肽 齐鲁制药 III 期临床 参考原研 司美格鲁肽 派金生物,华东医药 III 期临床 参考原研 司美格鲁肽 联邦制药 III 期临床 参考原研 司美格鲁肽 丽珠医药 III 期临床 参考原研 司美格鲁肽 重庆宸安生物 I 期临床 参考原研 司美格鲁肽 质肽生物 I 期临床 参考原研 司美格鲁肽 石药集团 申报临床 参考原研 司美格鲁肽 正大天晴 申报临床 参考原研 司美格鲁肽 四环医药 申报临床 参考原研 司美格鲁肽 万邦医药 申报临床 参考原研 资料来源：医药魔方，西部证券研发中心 2.6 GLP-1研究成果（三）：研究成果（三）：替尔泊肽替尔泊肽 多靶点多靶点 礼来替尔泊肽礼来替尔泊肽 SURPASS-2 研究表明，降糖效果优于司美格鲁肽。研究表明，降糖效果优于司美格鲁肽。SURPASS-2 临床试验设计为期 40 周随机对照，共计 1879 名患者入组，以 1：1：1：1 分配至替尔泊肽5mg/10mg/15mg 和司美格鲁肽 1mg，三个剂量（5/10/15mg）替尔泊肽均实现 HbA1c统计学显著优于司美格鲁肽，不良反应和司美格鲁肽组相似，以恶心，腹泻，呕吐多见。礼来替尔泊肽礼来替尔泊肽 SURMOUNT-1 研究表明，研究表明，72 周治疗组患者平均减重最高达周治疗组患者平均减重最高达 22.5%（24 公公斤）。斤）。该临床 3 期试验入组不伴有糖尿病的肥胖患者平均体重为 104.8 公斤，平均 BMI 为38.0kg/m2，94.5%的受试者 BMI30kg/m2。每周 1 次皮下注射后，第 12 周 15mg 剂量组患者平均减重约 8%，第 36 周减重约 16%，第 72 周替尔泊肽(5mg,10mg,15mg)治疗组患者平均减重最高达到 22.5%(24kg)。2023 年 4 月 21 日，礼来正式注册替尔泊肽新的临床 3b 期临床试验（SURMOUNT-5），评估替尔对比司美格鲁肽（2.4mg）在成人肥胖或超重且伴有相关并发症患者中的有效性和安全性。行业深度研究|医药生物 西部证券西部证券 2023 年年 08 月月 03 日日 14|请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明 图 17：替尔泊肽降糖试验结果 图 18：替尔泊肽减重试验结果 资料来源：Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes，西部证券研发中心 资料来源：Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity，西部证券研发中心 表 5：多靶点在研情况 靶点靶点 公司公司 药品药品 阶段阶段 GLP1-R/GIPR 礼来 替尔帕肽Tirzepatide T2DM(上市)肥胖（提交上市）Carmot CT-868 II 期 诺和诺德 NNC0090-2746 II 期（终止）安进 AMG-133 II 期（注册），给药周期四周一次 豪森药业 HS-20094 II 期 恒瑞医药 HRS9531 II 期 华东医药SCOHIA SCO-094 I 期 罗氏 MAR-701 I 期 和泽医药 HZ010 I 期 中国生物制药/鸿运华宁 GMA106 澳洲临床 1 期 GLP1-R/GCGR 阿斯利康 Cotadutide IIIII 期 信达礼来 IBI362/Mazdutide III 期 默沙东 Efinopegdutide II 期 Altimmune Pemvidutide II 期 勃林格殷格翰 BI-456906 II 期 信立泰D&D Pharmtech DD01 I 期 默沙东 MK-8521 I 期（终止开发）派格生物 PB-718 I 期 安图微创 TB001 I 期 恒瑞医药 SHR-1816 I 期 GLP1-R/GLP2-R Zealand dapiglutide II 期 GLP-1R/FGF21 勃林格殷格翰 YH-25724 I 期 东阳光 HEC88473 I 期 GLP-1R/GCGR 道尔生物 DR10624 I 期 行业深度研究|医药生物 西部证券西部证券 2023 年年 08 月月 03 日日 15|请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明/FGF21R GLP1-R/GCGR/GIPR 礼来 Retatrutide III 期 Hanmi HM-15211 IIb 期 诺和诺德 NN-9423 I 期（终止）资料来源：医药魔方，西部证券研发中心 2.7 GLP-1研究成果（四）：口服剂型研究成果（四）：口服剂型 目前 GLP-1 药物口服剂型仅诺和诺德 Rybelsus 获批，每日一次口服给药，Rybelsus 在 3期临床试验中（PIONEER 系列试验）体现出相较于西格列汀、恩格列净以及利拉鲁肽和度拉糖肽等 GLP-1 注射液更优的控制血糖能力，在不同病程及血糖基线的糖尿病患者人群中，口服司美格鲁肽患者的 HbA1c 降低幅度在 1.0-1.4%之间；Rybelsus 14mg 减重最可以达 4.1kg（降幅约为 4.7%）。图 19：口服剂型 Rybelsus 临床 3 期 PIONEER 试验 资料来源：Efficacy,safety and cardiovascular outcomes of once-daily oral semaglutide in patients with type 2 diabetes:The PIONEER programme，西部证券研发中心 图 20：口服剂型 Rybelsus 减重临床试验结果 资料来源：诺和诺德官网，西部证券研发中心 2018 年礼来以 5000 万美元首付款从日本 Chugai 公司买入口服小分子 GLP-1R 激动剂Orfoglipron，此前礼来公布的 2 期结构显示，对于不伴有 TDM2 的肥胖患者而言，Orforglipron 在第 36 周（9 个月）能使患者体重减轻 14%-15%，对于伴有 TDM2 肥胖患者，在第 26 周（半年左右）能减重 9.6%。行业深度研究|医药生物 西部证券西部证券 2023 年年 08 月月 03 日日 16|请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明 图 21：礼来口服 Orfoglipron 临床 2 期数据 资料来源：礼来官网，西部证券研发中心 目前礼来针对口服胶囊口服小分子 Orforglipron 已开展两项临床 3 期试验，其中 ATTAIN-1计划入组 3000 人，ATTAIN-2 入组 1500 人，主要重点均为第 72 周体重与基线相比的百分比变化。图 22：ATTAIN-1 临床试验 图 23：ATTAIN-2 临床试验 资料来源：Clinical trial，西部证券研发中心 资料来源：Clinical trial，西部证券研发中心 2.8 GLP-1研究成果（五）：其他适应症研究成果（五）：其他适应症探索汇总探索汇总 2.8.1 减肥适应症减肥适应症 表 6：GLP-1 药物治疗减肥进入临床 2 期项目情况 药品名称药品名称 研发机构研发机构 适应症适应症 全球临床进展全球临床进展 利拉鲁肽 Novo Nordisk 肥胖 批准上市 司美格鲁肽 Novo Nordisk 肥胖 批准上市 贝那鲁肽 仁会生物 肥胖 批准上市 替尔泊肽 Eli Lilly 肥胖 申请上市 Rybelsus Emisphere Technologies 肥胖 III 期临床 cagrilintide+semaglutide Novo Nordisk 肥胖 III 期临床 ecnoglutide 先为达生物;凯因科技 肥胖 III 期临床 orforglipron Eli Lilly;Chugai Pharmaceutical 肥胖 III 期临床 retatrutide Eli Lilly 肥胖 III 期临床 艾塞那肽 Eli Lilly;Amylin Pharmaceutica