第六章--药用高分子包装材料.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第六章 药用高分子包装材料,第一节 概 述,药品包装与一般物品的包装不同，药品的包装受到药物固有性质的制约，即必须确实保持药品的效能、保障安全卫生、保持服用者的信赖，这就必须充分防止由于,吸潮,、,漏气,和,光照,而引起的分解变质。,合格的药品包装应具备密封、稳定、轻便、美观、规格适宜、包装标识规范、合理、清晰等特点，满足药品流通、贮存、应用各环节的要求。,由于药品中起作用的是活性化学物质，它的稳定性受包装材料及包装形式的直接影响，因此药品的包装尤需重视。,药物制剂包装,系指选用适宜的材料和容器，利用一定技术对药物制剂的成品进行分(罐)、封、装、贴签等加工过程的总称。对药品或药物制剂进行包装，有利于在运输贮存、管理过程和使用中为药品提供保护、分类和说明的作用。,1,药物制剂包装主要分为,单剂量包装,、,内包装,和,外包装,三类。,单剂量包装，指对药物制剂按照用途和给药方法对药物成品进行,分剂量,并进行包装的过程，如将颗粒剂装入小包装袋，注射剂的玻璃安瓿包装，将片剂、胶囊剂装入泡罩式铝塑材料中的分装过程等，此类包装也称分剂量包装。,内包装，指将数个或数十个装品装于一个容器或材料内的过程称为内包装，如将数粒成品片剂或胶囊包装入一板泡罩式的铝塑包装材料中，然后装入一个纸盒、塑料袋、金属容器等，以防止潮气、光、微生物、外力撞击等因素对药品造成破坏性影响。,外包装，将已完成内包装的药品装入箱中或其他袋、桶和罐等容器中的过程称为外包装。进行外包装的目的是将小包装的药品进一步集中于较大的容器内，以便药品的贮存和运输。,2,第二节 药品包装与贮运高分子材料,药品包装中，包装材料对药品的质量、有效期、包装形式、销售、成本等起重要作用。一般的药品生产，无论是片剂、颗粒剂、注射剂、液剂、散剂，还是软膏等各种型剂，都处于量少品种多的状况，而且从药品出厂到到达病人手中要经过比较复杂的途径。包装材料应具有,稳定性,、,阻隔性能,和,良好的加工性,。,在现有的包装材料中，,玻璃,的一般包装形态是瓶，它的密闭性、防潮性、透视性都很好，而且价格便宜，但有容易碰坏、开封后药物不易保存等缺点。玻璃瓶适用于片剂、液体、固体制剂、软膏等各种型剂的包装。,金属筒(软管),一般适用于软膏类采用，金属箔通常是与纸张或塑料薄膜复合使用。,塑料薄膜,及,塑料,中空容器包装的优点是它不仅解决了药品包装的质量和安全问题，而且为药品包装的省力化与自动化提供了一定的保障。,3,一、塑料,塑料包装材料是最近几十年迅速发展起来的一种新颖包装材料，大部分以薄膜，片材，中空容器及其他制品的形式广泛应用于食品、化工、医药、日用品、纺织等包装领域,由于其具有质轻、耐腐、美观、成型方便、适用性广、应用灵活等优点，使它能表现出传统包装材料所不具备的优异性能。,塑料包装与贮运材料存在,穿透性,、,吸附性,、,化学反应,、,变形性,等可能出现的问题，使用时应加以注意。,人们可用塑料制作药品包装材料，也还可用由塑料为主的,复合材料,制作药品包装材料。如,软塑料,包装材料它既是指单种塑料薄膜或塑料与塑料的复合薄膜，又是指以塑料为主体，包含纸(或玻璃纸)或铝箔等其他挠性材料的复合材料薄膜。软塑包装材料是包装材料的重要组成部分。,5,塑料按高分子结构和加工性能，可分为,热塑性塑料,和,热固性塑料,。,热塑性塑料是线型或带支链的高聚物，受热可软化和流动，可多次反复塑化成型，或者说，是一类在特定温度范围内具有可,反复加热软化,、,冷却硬化,特性的塑料品种，如聚乙烯(,PE)、,聚丙烯(,PP)、,聚氯乙烯(,PVC)、,聚碳酸酯(,PC),以及聚对苯二甲酸乙二醇酯(,PET),等。,热固性塑料的原料是带有多官能团的大分子，在固化剂和热、压力作用下可软化(或熔化)并固化成,不溶,、,不熔,的立体型结构的高聚物，它是一类在特定温度下加热或通过加入固化剂可发生交联反应变成不溶不熔塑料制品的塑料品种，如酚醛塑料和脲醛塑料等。,6,塑料按实用分为,通用塑料,、,工程塑料,、,功能塑料,等。,通用塑料价格便宜，大量用在杂货、包装、农用等方面，聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、酚醛树脂和脲醛等皆属于通用塑料。,工程塑料的综合性能好，可替代金属作工程结构材料，也可以用于药品包装，如聚碳酸酯、聚甲醛(,POM)、,聚四氟乙烯(,PTEF),和聚苯硫醚(,PPS),等。,具有耐高温、导电或导磁等特殊功能的塑料基本上不用作包装材料。,7,1.聚乙烯,(,PE),通常按聚乙烯密度可分为低密度聚乙烯(,LDPE)、,中密度聚乙烯(,MDPE)、,高密度聚乙烯(,HDPE)，,按聚合压力可分为高压聚乙烯、中压聚乙烯和低压聚乙烯，以及根据结构特征而命名的线型低密度聚乙烯(,LLDPE)。,PE,具有无毒、卫生、价廉的特点，具有半透明状和不同程度的柔韧性；具有中等强度和良好的耐化学性能；,它能,防潮,、,防水,但,不阻气,(氧气、二氧化碳、蒸汽)；具有很好的耐寒性，可作为药物和医疗器具等的包装材料。,PE,具有非常好的成型加工性，可以进行挤出、吹塑、中空吹塑和注塑成型加工，制成管、膜、瓶等中空容器、瓦楞包装板材等。,LDPE,主要制造包装薄膜、片材等，,HDPE,主要用作包装容器，用,LLDPE,制造的包装膜具有透明、耐撕裂和特别耐穿刺等优点。,8,它的,拉伸强度,和,刚性,优于其他价格相近的薄膜(如,PE、PS),等；,良好的耐化学性能；,它的耐热性较好(可达120左右)，熔点高；,它的最大,缺点,是低温时(600,g/m,2,)。,用于药品的纸包装材料一般可分为包装用原纸和包装加工纸两大类。包装用原纸包括纸张(如包装纸、玻璃纸、过滤纸等)和纸板(如白纸板、牛皮箱纸板等)；包装加工纸包括防潮纸和瓦楞纸板等。,21,2.稳定剂,凡在成型加工与使用期间为有助于材料性能,保持原始值,或接近原始值而在塑料配方中加入的物质称为稳定剂。,在塑料中加入稳定剂是,制止,或,抑制,聚合物因受外界因素(光、热、细菌、霉菌以至简单的长期放存)影响所引起的破坏作用。,按所发挥的作用不同，稳定剂可分为,热稳定剂,、,光稳定剂,(紫外线吸收剂、光屏蔽剂等)及,抗氧剂,等。其中，,抗氧剂,能代替易受氧化分解的聚合物与氧反应，防止或推迟氧对聚合物的影响，抑制聚合物氧化。,23,3.抗静电剂,聚合物因其较大的分子链而存在显著的静电现象，即使几百个原子转移一个电子也会使聚合物带有很大的电荷量。一般说来，静电在聚合物加工和使用过程中是个不利因素。表面电荷能引起材料的,排斥,或,吸引,，妨碍包衣均匀进行；带有静电的薄膜制品则容易,吸附灰尘,、,水分,等。,抗静电剂可以,消除聚合物静电,，如季铵类、吡啶盐、咪唑衍生物等阳离子表面活性剂和一些非离子表面活性剂涂抹在聚合物材料表面或掺人材料中时，可以在材料表面形成抗静电分子层，这个平滑的分子层有助于减少摩擦，从而避免静电产生。,抗静电剂的电荷与摩擦产生的电性相反的静电电荷发生,电性中和,是抗静电剂作用的又一种形式。,24,第三节 常见的包装形式及包装材料的测试与评价,一、常见的药品包装形式,药品包装的内涵十分丰富，它包括药物产品从其生产时起直到被应用时所涉及的保护产品、方便运输、促进销售、按一定技术方法而采用的容器、材料及辅助物等的总称。在高分子药用包装材料中，目前主要采用的是,塑料类,合成药用高分子材料，他具有体轻、不易破碎、易加工成型、价廉等优点。药品包装可分为以下几种：,26,1.薄膜直接包装,所谓直接包装，就是在二层塑料薄膜之间将药品像三明治那样夹起来的包装形式，包装的药品多数是锭剂或颗粒药剂。这种包装所使用的塑料薄膜，对高速自动的包装机械的适应性要好，必须要有,较低的热黏结温度,。,2.单层药袋,药袋,是颗粒剂最常用的包装形式。一般选用高密度聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯等防潮性能好、拉伸强度高的材料。,单层药袋一般是用吹塑法将树脂先行制备膜管，然后切断封口吹制成薄膜，经表面处理后即可交付印刷和制袋。,27,3.复合药袋,单层药袋的,性能,一般是,不够完备,的。例如廉价的聚乙烯和聚丙烯，其薄膜的气密性、透明度均不够理想，且印刷性也不好。而聚偏二氯乙烯(,PVDC)、,聚酯薄膜性能虽好却不能热合成袋，价格又高，所以近年来开发了有两种或两种以上聚合物制备的多层复合薄膜，以改进药袋的整体性能。,多层复合药袋的基本材料是以纸、铝箔、尼龙、聚酯、拉伸聚丙烯等高熔点热塑性材料或非塑性材料为,外层,，以未拉伸聚丙烯、聚乙烯等低熔点热塑性材料为,内层,。复合药袋的制备方法与单层药膜类似，仅在制膜后采用了黏结手段或热熔融涂布工艺使各薄膜复合在一起。,28,5.中空包装,所谓中空容器系指采用注射吹塑或挤出吹塑方法在一定形状模具上制得的瓶、罐、管、桶、盒等包装形式，多用于药品、胶囊、软膏、液体药剂的分装。常用的聚合物材料有高(低)压聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯等。,6.条形包装,药用条形包装,SP(strip packaging),是利用两层药用条形包装膜(,SP,膜)把药品夹在中间，单位药品之间隔开一定的距离，在条形包装机上把药品周围的两层,SP,膜内侧热合密封，药品之间压上齿痕，形成的一种单位包装形式。取用药品时，可沿着齿痕撕开,SP,膜即可，这样取用一次剂量药品并不影响其他药品的包装。,条形包装膜是一种,铝塑复合膜,，目前较普遍使用的铝塑复合膜有：,PT/AL/PE(,玻璃纸/铝箔/聚乙烯)复合膜、,PET/AL/PE(,聚酯/铝箔/聚乙烯)复合膜等。,30,7.特殊包装,为防止儿童打开误用药物的安全包装或防止药品被偷换的安全包装在近十几年有迅速发展，聚合物材料是此类特殊包装的最佳选择。,安全的泡罩包装与一般泡罩包装的不同之处是铝箔外层涂有韧性很强的聚酯材料。按压药品时，有,PET,涂层的铝箔不破裂，要想取出药片，必须从单个泡罩包装的某一,未热合,角上撕去涂有,PET,的铝箔，从泡罩中取出药片。,安全的中空容器包装或防偷换包装主要是利用具特殊性能的塑料帽盖及其接口。例如按压螺旋、挤压旋转、制约环、保险环、易碎盖等。另外，使用各种先进的封缄技术如压敏胶带，变色黏合剂，热收缩薄膜等也是有效的防偷换包装形式。,31,二、药用高分子包装材料的测试与评价,(一)物理试验,包装材料在检查其外观、尺寸、质量、容量、形状的基础上，应测试其物理性能，如机械强度、热性质、吸湿性、透气、透水、透光试验等。,1.机械强度及其测试方法,对于,薄膜,包装材料要求有一定的,伸长率,和,拉伸强度,。,而对于硬质中空容器，则不需要很大的伸长率，但保持适宜的伸长率可使材料减轻因冲击和震动引起的破坏。完全不伸长的材料，即使拉伸强度很高，在使用中往往会变脆。,塑料袋,包装材料应具备很高的,剪切强度,。,压缩强度,是与拉伸强度在物理意义上相反的强度指标，系指试样在两端施加轴向静压缩载荷直至破坏或产生屈服现象的最大载荷。,冲击强度,是度量材料在高速冲击的状态下的韧性，表征材料抗冲击负荷破坏能力的指标。,32,2.热稳定性及其测试方法,高分子材料的热性能可以从两个不同角度评价。通常以热变性能和受热条件下的机械性能变化来衡量,耐热性,；而以热分解、热氧化等表示,热稳定性,。,耐热性主要考虑材料受热后的,物理变化,，热稳定性则主要考虑受热后的,化学变化,。材料的玻璃化温度、粘流温度和熔融温度可以用来表征耐热性。热稳定性除与这3个温度有关外，主要由热分解温度表征。采用热失重法、差热分析法和差示扫描量热法可以精确的测定这些稳定性参数。,高分子材料及其制品在实际生产中常采用热塑性软化点、热变形温度及脆化温度等来表征材料的热性能。,33,3.气密性及其测试方法,高分子药用包装一般都要求具有优良的气密性，以防止环境中的水蒸气、氧气、二氧化碳等气体渗入而导致的药品变质或失效，也可防止包装内药品的挥发或充填气体的逸出。,气体对正常(无缺陷)薄膜的透过是单分子扩散的过程，可以采用,测压计法,和,容量计法,测定。在实际生产中，常应用,透气度,来衡量气体的扩散性。当薄膜厚度一定时，透气度即为单位压差下每平方米薄膜在24,h,内透过的气体在标准状态下的立方厘米数。,34,4.吸水性和吸湿性及其测试法,材料的吸水性是指材料,直接与水接触,时的吸水程度，材料的吸湿性是指材料在,一定湿度环境中,吸附水汽的程度。对于防潮药用包装材料要求测定吸湿性，对于与水直接接触的包装材料要求测定其吸水性。,吸水性实验比较简单，只要将规定尺寸的试样浸入一定温度的蒸馏水中，经过一定时间，测定试样的,增重,即可。测定材料的吸湿性方法与上述方法类似，只是将试样放在一个特定湿度环境中而不是浸入水中。,35,5.透明性和遮光性及其测试法,液体药剂最好选用透明性好的材料。,大多数非晶态高聚物，当其,不含杂质,时，都是,透明的,，聚苯乙烯、聚氯乙烯的透光率均在90以上。,晶态聚合物的透明性比较复杂，在结晶态和非结晶态共存时，若两相态,密度相同,，,折射率也相同,，则材料,透明,，否则就不透明；结晶度很高的聚合物，若,晶体尺寸小于可见光波长,，则晶体不会对光产生干涉作用，材料,透明,；相反，当晶体尺寸大于可见光波长时，由于光散射使材料变得不透明而呈乳白色。,透光性可用材料的透光率表示，利用,分光光度计,测定即可。,如果药物的化学稳定性或物理稳定性(如降解、变色、变相等)受光辐射影响，则要求高聚物材料具有遮光性。总体上，高聚物材料多属透明或半透明的，通常需添加,着色剂,或,紫外光吸收剂,以提高其遮光能力。,36,(二)化学试验,化学试验是指对高分子包装材料的化学性质检查，根据不同包装材料性质选择恰当项目进行检查。如鉴别试验、纯度试验、吸着性试验、溶出性试验、耐受性试验、耐老化性试验等。,1.吸着性,药物成分可能向包装材料迁移并吸附在材料中，这种吸附材料常称为吸着剂。吸着剂给某些药物制品带来,两方面,的不良后果。一些小剂量高效药物可因吸着造成,剂量损失,而显著影响疗效，如硝酸甘油片剂量仅为0.5,mg，,挥发性又强，容易被高聚物材料吸着，不宜采用聚合物材料包装。另一方面，含有,微量防腐剂,的药品，也可因吸着性造成损失，使这些防腐剂不能有效地抑制细菌或霉菌生长。,影响吸着性的因素包括药品的化学结构、药剂的,pH,值、溶剂、浓度以及材料的结构、面积等，环境温度和接触时间也起一定作用。,37,2.溶出性,溶出性主要是指存在于高分子中的,助剂,自包装容器进入药品中的性质。虽然在选择助剂时已经考虑了它们的毒性问题，但这些物质或多或少地会迁移到包装物品中，尤其是液体药品。例如邻苯二甲酸二辛酯(,DEHP),被认为是毒性最低地增塑剂之一，但一些研究发现，含该种增塑剂的,PVC,输血袋，血液保存时间愈长，输血病人发生肺源性休克的现象就愈多。,高分子材料自身溶出量非常少,，但在某些特殊条件下也可能发生溶出。例如聚乙烯与油脂长期接触，低分子量聚乙烯就可能有少量的溶出。干燥不充分的聚酯在加工时可能有些酯键会水解，水解生成的小分子也可以溶出。在含有油脂、酒精及大量水或有机溶剂的液体药剂中这种溶出现象会变得更为突出。溶出物影响药剂的外观、色泽、口味，严重的则与药物发生相互作用，影响疗效。,38,(三)药用高分子包装材料的安全性及其生物学试验,1.毒性试验,高分子药用包装材料的毒性不仅与高聚物本身有关，在很大程度上还与残留单体及各种添加剂有关。,纯的,聚乙烯、聚丙烯化学结构稳定，毒性极低，是世界公认的安全塑料。,聚苯乙烯、聚氯乙烯本身也无毒，虽其,单体,苯乙烯具一定毒性,，,但在残留量低于0.5%时可以视为是安全的。,氯乙烯单体的毒性较大，最近,FDA,要求食品级,聚氯乙烯,包装材料、板材或片材，氯乙烯单体残留量应在110,-11,以下；软管、衬圈或垫片，残留量应控制在510,-12,以下。,39,聚酯,本身无毒，其安全性问题来自聚合过程中的,残留催化剂,，如锑、锗等重金属。,在塑料中应用较多的,增塑剂,就其毒性大小可分为4类，其中邻苯二甲酸二辛酯、二乙酯、葵二酸二辛酯、环氧大豆油、硬脂酸丁酯等属于安全性较大的品种，而邻苯二甲酸二丁酯、磷酸三甲酚酯一般不宜用于食品或药品包装。,在,稳定剂,和,抗氧剂,中，铝、钡、镉化合物和大部分有机锡化合物都有较大毒性，不宜使用。目前许可应用的有钙、锌、铝、锂的脂肪酸盐类以及月桂酸二正辛基锡，某些环氧化合物，多元醇以及叔丁基羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚等。,40,2.体外生物学反应性实验,该类试验是将高分子材料或其抽提液与,哺乳动物细胞培养物直接接触,，观察细胞反应性以判断材料生物相容性的方法。具体方法分为琼脂扩散试验，直接接触试验和洗提试验3种。试验过程大致为：取细胞培养物在平皿上铺成薄层，加入一定面积的试样或一定浓度的提取液，在(371)和(51)%二氧化碳浓度下培养24,h，,然后根据细胞溶解情况将试验结果分为0-4级反应，同时以,阳性反应物,和,阴性反应物,对照,。反应性在2级以下的试样可以认为符合包装容器要求。,41,3.体内生物学试验,经过体外生物学反应性试验合格的高分子包装材料一般不要求作体内生物学试验，但,体外试验有显著生物活性者必须作进一步的体内试验,。此外，对于包装注射剂和血液制品的材料，包装滴眼液的材料以及直接与人体接触的植入剂高分子材料等也需进行体内生物相容性评价。,体内生物学试验包括材料提取液的静脉注射或腹腔注射、皮内注射、眼内刺激性试验以及材料的埋植试验。常用的提取溶剂为氯化钠注射液、1:20乙醇-氯化钠注射液、,PEG400、,包装内容物的溶剂和植物油等。,对于输液剂等灭菌或无菌药品的高分子包装材料还必须进行无菌试验、热原试验以及溶血试验等安全性试验。,42,