多发性硬化的轴索损伤.pptx

<p>,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,多发性硬化的轴索损伤,1,、2,轴索损伤:,轴索运输蛋白质异常蓄积:,淀粉样前蛋白,(APP),蓄积。,N,型钙通道得孔形成亚基与亲代谢性谷氨酸盐受体在急性脱髓鞘轴索中堆积,它们可嵌入轴膜,导致轴索功能障碍与横断;,神经微丝,(NF),脱磷酸化。急慢性病灶中检测出许多非磷酸化神经微丝表达阳性得卵圆体,提示轴索运输中断,此为轴索横断得标志物。,Geurts JJ,Wolswijk G,Bo L,et al、Altered expression patterns of group and metabotropic glutamate receptors in multiple sclerosis、Brain,2003,126(Pt 8):17551766、,1、3 轴索损伤机制:,炎症可能就是介导,RRMS,早期轴索损伤得机制之一。活化得免疫细胞与神经胶质细胞可释放多种物质,包括蛋白水解酶、基质金属蛋白酶、细胞因子、氧化产物与氧自由基等,导致轴索破坏。,1、3、1一氧化氮(NO),诱导型一氧化氮合酶(iNOS)就是一氧化氮合成得关键酶之一,它在急性炎性病灶中表达水平升高,导致一氧化氮浓度升高。一氧化氮及其衍生物过氧亚硝酸盐可产生多种负性效应,包括调节关键离子通道、抑制线粒体呼吸等,造成轴索传导功能障碍甚至结构破坏。,Liu JS,Zhao ML,Brosnan CF,et al、Expression of inducible nitric oxide synthase and nitrotyrosine in multiple sclerosis lesions、Am J Pathol,2001,158:20572066、,1、3、2 谷氨酸盐,由谷氨酸盐介导得兴奋性中毒就是许多急性或慢性神经变性疾病得关键机制。MRS研究证明,急性病灶中谷氨酸盐水平显著升高。基于谷氨酸盐受体得表达,过量得谷氨酸盐可以白质中得重要成分作为靶点,通过活化离子型与亲代谢型受体,导致具有毒性作用得细胞质Ca2,+,蓄积与细胞死亡。,Ouardouz M,Coderre E,Basak A,et al、Glutamate receptors on myelinated spinal cord axons:、GluR6 kainate receptors、Ann Neurol,2009,65:151159、,1、3、3 特异性免疫攻击。,急性期病灶炎性脱髓鞘后,免疫隔离得轴索抗原暴露,诱发针对轴索抗原得自身免疫应答,就是多发性硬化轴索变性得另一可能机制。研究均证实,CD4,+,与CD8,+,T细胞就是多发性硬化病灶轴索横断得可能机制,而且已经在一些多发性硬化患者得体内检测到对抗轴索成分得抗体,如微管蛋白与神经微丝。,Medana I,Martinic MA,Wekerle H,et al、Transection of major histopatibility plex class-induced neurites by cytotoxic T lymphocytes、Am J Pathol,2001,159:809815、,2,、,继发进展型多发性硬化得轴索损伤,2、1 神经功能缺损:,大部分SPMS患者出现持续性神经功能下降,但其MRI并无新发炎性脱髓鞘病灶。随着病程得进展,患者临床神经功能缺损程度与总T2 高信号病灶负荷无明显相关性,而与脑萎缩高度相关。,MRS分析发现,多发性硬化步入进展阶段归因于严重得轴索缺失。,抗炎治疗对SPMS患者无效。对SPMS持续性神经功能下降得公认得合乎逻辑得解释就是:慢性脱髓鞘病灶轴索变性。,Aboul-Enein F,Krssak M,Hftberger R,et al、Reduced NAA levels in the NAWM of patients with MS is a feature of progression:a study with quantitative magnetic resonance spectroscopy at 3 Tesla、PLoS One,2010,5:e11625、,2、2 轴索损伤:,慢性非活化病灶中同样存在标志轴索横断得卵圆体结构。多发性硬化患者慢性病灶中得总轴索缺失程度可达70%,剩余得30%脱髓鞘轴索存在显著得分子与结构变化,对行使正常功能产生影响。,提示:在多发性硬化慢性进展阶段,轴索变性仍继续进展,而且就是不可逆性神经功能损害得原因。,Bjartmar C,Kidd G,Mork S,et al、Neurological disability correlates with spinal cord axonal loss and reduced N-acetyl aspartate in chronic,MS,patients、Ann Neurol,2000,48:893-901、,2、3 轴索损伤得机制:,2、3、1 缺乏髓磷脂营养支持。,缺乏某些髓磷脂蛋白得小鼠出现了迟发性得、缓慢进展得轴索变性。由此进一步证实,除了对轴索得绝缘作用,髓磷脂/少突胶质细胞对轴索有营养支持作用,这对轴索长期存活有重大意义。,Nave KA、Myelination and the trophic support of long axons、Nat Rev Neurosci,2010,11:275283,2、3、2 离子失衡与线粒体功能障碍,髓鞘形成与动作电位跳跃式传导,不但可促进快速得神经传导,也就是轴索保存能量得有效方式。发生脱髓鞘后,Na,+,通道弥漫性分布于裸露得轴膜。这种代偿机制有利于脱髓鞘轴索节段得去极化,以效率较低得非跳跃式动作电位传导方式,部分地恢复轴索传导动作电位得能力。但归因于Na,+,通道重新分布导致得Na,+,内流增加,Na,+,-K,+,ATP酶活动增强以维持离子梯度,脱髓鞘轴索得ATP消耗显著增加。,Waxman SG、Axonal conduction and injury in multiple sclerosis:the role of sodium channels、Nat Rev Neurosci,2006,7:932941、,随着带电离子交换得增加,轴质Ca2,+,升高,启动Ca2,+,介导得变性进程。过量得轴质Ca2,+,蓄积将造成线粒体功能损害,能量产生减少,损害Na,+,-K,+,-ATP酶功能,加剧轴质离子失衡,形成恶性循环。研究证实,由于神经元核编码得线粒体基因转录水平下降,进而使慢性脱髓鞘轴质得线粒体功能下降,ATP产量减少。研究显示,慢性病灶中得关键离子泵ATP酶得密度减少超过50%。,Trapp BD,Stys PK、Virtual hypoxia and chronic necrosis of demyelinated axons in multiple sclerosis、Lancet Neurol,2009,8:280291、,大家学习辛苦了，还是要坚持,继续保持安静,3 特殊部位得轴索损伤,3、1 表观正常脑白质NAWM得轴索损伤:,部分白质在髓磷脂免疫组织化学染色或 MRI得表现可能就是正常得,但存在相当程度得轴索缺失,尤其对病程较长得慢性患者这种现象尤为突出。这种NAWM 得轴索缺失就是由于中枢神经系统其她部位病灶得轴索横断导致得华勒变性所致。,Bjartmar C,Kinkel RP,Kidd G,et al、Axonal loss in normal-appearing white matter in a patient with acute MS、Neurology,2001,57:12481252、,3、2 皮质病灶得轴索损伤:,病理学研究表明,多发性硬化病灶广泛存在于脑皮质,其病灶负荷可能等于或超过白质病灶负荷。因为出现重要得神经元病理,皮质病灶就是多发性硬化患者疾病负荷得主要贡献者之一。运动与感觉皮质得神经元损伤将影响多发性硬化患者得活动能力。,Dutta R,Trapp BD、Pathogenesis of axonal and neuronal damage in multiple sclerosis、Neurology,2007,68(22 Suppl 3):2231、,皮质脱髓鞘无显著得血源性白细胞浸润与明显得血脑脊液屏障破坏得病理改变,神经元变性就是皮质病灶得显著特征,表现为神经炎性横断、神经元凋亡,以及神经元与突触密度减少。大脑新皮质突触密度下降较神经元缺失更为明显,符合“逆行性坏死”导致神经元凋亡得学说。,4 多发性硬化轴索变性与炎症得关系,(,1,)炎症诱导神经变性,(,2,)神经变性继发炎症,(,3,)其她因素导致炎症与(或)轴索变,(,4,)炎症与神经变性参与循环或串联反应同时二者相互促进,(,5,)炎症保护神经变性,4、1 炎症诱导神经变性,多发性硬化病灶中得CD8+细胞直接与脱髓鞘轴索反应,释放颗粒酶B而损伤轴索;,在多发性硬化患者得脑脊液中亦发现经克隆扩增得B细胞产生抗体,这些抗体可以多种方式与轴索反应;,多发性硬化患者体内检测到对抗神经元成分得抗体,如微管蛋白与神经微丝。,Howell OW,Rundle JL,Garg A,et al、Activated microglia mediate axoglial disruption that contributes to axonal injury in,MS,、J Neuropathol Exp Neurol,2010,69:1017 1033、,髓鞘脱失后,轴索直接暴露于炎症环境中而易损性增高;免疫隔离得轴索抗原暴露,诱发对抗轴索抗原得自身免疫应答。更重要得就是,轴索失去了与髓鞘之间得轴索髓磷脂作用,髓磷脂就是维持轴索完整性得关键分子,缺乏其“营养作用”将导致轴索损伤。,髓磷脂对轴索得另一重要影响,就是通过动作电位得跳跃式传导保存能量,缺失了绝缘得髓鞘可能间接导致轴索能量缺陷,最终造成轴索变性。,Nave KA、Myelination and the trophic support of long axons、Nat Rev Neurosci,2010,11:275283、,原发性炎性脱髓鞘就是多发性硬化早期轴索缺失得原因。基于人类神经系统得代偿能力,在RRMS得早期,最初得轴索缺失不会出现即刻得重要得临床影响,但随着时间得迁移与病灶数目得增加,轴索缺失逐渐累积,超越了中枢神经系统得代偿能力,导致稳定得进行性永久性神经系统症状,RRMS转化为SPMS。,4、2 神经变性继发炎症,当神经功能缺损达到一定程度时,疾病进展速率即不受复发次数得影响,神经功能缺损以刻板得方式持续加重。,所有多发性硬化患者都有相似得原发性神经变性速率,伴随不同程度得继发性炎性脱髓鞘改变。在多发性硬化得发病机制中,轴索变性导致得永久性神经功能缺损就是原发得,疾病最终进展到不可逆性神经功能缺损与年龄相关,不受当前或之后复发得影响。,RRMS,就是,SPMS,得早期表现,SPMS,就是,RRMS,成熟期得表现形式;,PPMS,就是只表现为,SPMS,阶段得一种特殊多发性硬化。,Confavreux C,Vukusic S、Natural history of multiple sclerosis:a unifying concept、Brain,2006,129(Pt 3):606616、,4、3 其她因素导致得炎症与(或)神经变性,由于炎症与神经变性之间存在许多共同得发病机制,因此有学者提出,可能存在其她同时作用于炎症与神经变性得因素,导致炎性脱髓鞘与轴索变性共存。例如炎症或神经变性均可由病毒感染所诱发,离子失衡也同时参与炎症与神经变性得发病机制,。,Peterson LK,Fujinami RS、Inflammation,demyelination,neurodegeneration and neuroprotection in the pathogenesis of multiple sclerosis、J Neuroimmunol,2007,184(1/2):3744、,4、4 炎症与神经变性间得相互影响,炎症可首先导致脱髓鞘,也可能直接损伤轴索;而神经变性可能继发炎症,最终导致轴索与髓鞘得破坏。被破坏得髓磷脂、少突胶质细胞与轴索被吞噬,相关抗原呈递给T细胞与B细胞,启动对抗髓磷脂、轴索与少突胶质细胞得自身免疫应答反应,导,致进一步得脱髓鞘与轴索损伤。,4、5 炎症保护轴索变性,炎性细胞,特别就是T细胞产生得生长因子与细胞因子可能对神经缺损得修复具有帮助作用。神经营养因子基因表达水平升高,就是多发性硬化患者脑部维持神经元与对抗进行性神经功能下降得内源性机制得一部分。,Hohlfeld R,Kerschensteiner M,Stadelmann C,et al、The neuroprotective effect of inflammation:implications for the therapy of multiple sclerosis、Neurol Sci,2006,27 Suppl 1:17、,髓鞘再生就是多发性硬化修复得最重要得机制之一。在脱髓鞘实验模型中,炎性反应可促进髓鞘再生。与之相一致,多发性硬化病灶中得大多数新髓鞘均出现在病灶形成得早期。在急性病灶中,少突胶质细胞聚集于活化得炎性细胞周围,并产生新得髓磷脂;在炎性反应活动较轻微得旧病灶中也存在少突胶质细胞,但它们不活化髓鞘再生,没有产生新得髓磷脂得能力。,通过髓鞘再生,轴索得传导功能基本恢复,更重要得就是保护轴索免受病灶炎症环境得损害。另外,通过髓磷脂,轴索相互作用可以调节神经元基因表达与提供营养支持。炎症参与神经保护,提示非特异性得全面免疫抑制在疾病得不同阶段不就是总就是有利得,更重要得就是维持炎性反应得有害作用与神经保护之间得平衡。并非全面得免疫抑制,而就是免疫调节,以使免疫系统得有利方面最大化,这可能就是未来得治疗方向,。,5 未来得挑战与治疗进展,5、1 1、免疫抑制治疗与免疫修饰治疗,炎症与轴索损伤在疾病初期得密切联系,使得免疫抑制治疗与免疫修饰治疗成为多发性硬化早期得最重要得治疗手段。但作为许多脱髓鞘疾病急性期得规范治疗,甲泼尼龙可有效促进神经功能得恢复,但不影响最终得神经功能缺损程度,甚至对神经元存活产生不利影响。,Diem R,Hobom M,Maier K,et al、Methylprednisolone increases neuronal apoptosis during autoimmune CNS inflammation by inhibition of an endogenous neuroprotective pathway、J Neurosci,2003,23:69937000、,免疫修饰药物干扰素,(,IFN,)与醋酸格拉默在一定程度上可减少,MRI,新发钆增强病灶与(或)降低复发率,但对终止永久性神经功能缺损进展同样无效。,抗炎治疗在,RRMS,早期可间接预防轴索损伤;但随着病程得进展,这些免疫调节药物对停止,SPMS,患者永久性神经功能缺损进展得作用有限。,</p>