病例报告表的设计培训课件.ppt

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Form,，,CRF,）,CRF,的,设计优劣,及,填写质量,将直接影响着,临床试验,资料收集的,完整性,和,准确性,，甚至导致临床试验的失败。,中国,2003,药物临床试验质量管理规范,GCP,对,CRF,的定义是：,按照试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名研究对象在研究过程中的数据,。,人用药品注册技术国际协调组织（,ICH,）的,GCP,对,CRF,的定义是：,CRF,是一种印刷的、可视的或者电子版的文件，用于记录并向申办者报告每个受试者的所有试验方案要求的信息,。,1.CRF,的定义和功能,1.CRF,的定义和功能,是临床研究中收集、记录和保存数据资料的重要载体,是研究方案的准确体现,方便记录和计算机整理、分析,是研究统计、总结、报批的重要依据,是今后申办者和临床研究人员惟一能够有权保留的试验数据资料,2.CRF,的种类,目前使用的,CRF,主要有两种：,书面,CRF,；,电子,CRF,（,e-CRF,）,书面,CRF,板式：书式,(Book type),、分册书式和就诊分册式,(Visit type),。,书式,CRF,：,按照项目内容与时间顺序排列，每位受试者一册；,分册书式,CRF,：分册形式多样，最常用的是,按就诊时点分册,，每册,CRF,完成后，监查员即可进行原始资料的核对（,Source Data Verification,SDV,），然后回收该册,CRF,交付数据管理部门；其次是,按使用者分册,；,按评价时期分册,；,按有效性项目、安全性项目、背景资料等项目来分册,。,就诊分册式,CRF,：国外常用，具有获取数据速度快，能够及时发现并今早纠正试验中存在的问题，更有利于数据质量管理，特别适用于较长期的临床试验。但存在印刷成本增加、工作程序复杂化、占用大量存储空间等问题。,书面,CRF,就诊分册式,CRF,书面,CRF,e-CRF,e-CRF,是随着,电子数据获取系统,(Electronic data capture,，,EDC),的普及而得到使用。通常人们将,e-CRF,与,EDC,相提并论，其实两者是有区别的。,EDC,是为申办者收集电子的临床试验数据的一项技术，而临床数据交换标准协会,（,Clinical Data Interchange Standards Consortium,，,CD ISC,）,对,e-CRF,的定义为：根据试验方案设计的，可用于稽查的电子记录，用来记录试验方案要求的每位受试者的信息，向申办者报告；,CRF,中的数据项与他们关联的注释、注解与签名形成电子化的链接，,e-CRF,具有一些特殊的要素、电子逻辑检查及其他特殊功能。,随着国家政策的严厉，在临床研究中使用即时、等级划分、即时锁定的多方控制系统或平台会给申办者、研究者、统计人以快捷方便的工作便利，实时分享数据，中心数据录入的同时CRA就监察和提疑问，保证了数据的质量、缩短了试验周期。,有利于采集海量医疗信息、分析、总结临床数据。,合同研究组织,(Contract Research Organization,CRO,)是一种学术性或商业性的科学机构。,药品研究注册单位的代表-监查员,（Monitor，也称临床研究助理,CRA,）,e-CRF,3.CRF,的设计原则,CRF,设计应与方案设计、数据库设计大致同步，以便从不同角度审视试验设计与数据管理，保证方案中有关数据收集内容的合理可行，保证收集的数据正确地映射到用于统计分析的数据库中。,CRF,设计的要求有以下五个方面：,必须遵循临床试验方案,易于理解、易于填写,便于录入和适于统计分析,便于存档与读取,与方案和数据库保持一致,必须遵循临床试验方案,临床试验方案中所涉及的问题必须体现在,CRF,中，无关信息一定不要出现在,CRF,中。,主要内容：,包括研究对象的特征，诊断、纳入、排除标准，干预措施和对照处理信息以及相关的结局指标，研究者也可将患者的知情同意书一并纳人,CRF,中。,CRF,项目：,既不能太多，也不能太少，更不可重复信息或遗漏信息，如“出生日期”和“年龄”，实际上有“年龄”或“出生日期”某个变量即可。“出生日期”应标注公历日期，提醒研究者不是“阴历”的出生日期。,保护患者隐私：,CRF,上通常不得出现受试者的姓名，受试者姓名一栏常用拼音首字母缩写表示，患者的电话、通讯地址等联系方式也不能收集，从而影响临床试验的随访质量。,易于理解、易于填写,在,CRF,设计时，问题要表达清晰，无歧义，容易理解，易于回答。,格式和顺序,要符合医生的诊疗习惯和临床试验流程，以便于研究人员填写，如观察指标中涉及望、闻、问、切的项目，则,CRF,中的条目也应按这个顺序进行设计；,要考虑,不同使用者,（研究者、临床研究协调员、监查员、数据管理员、统计学家等）的语言、专业、文化背景，尽可能达到对,CRF,的理解趋于一致，从而得出可靠、一致的数据；必要时拟定一份,CRF,完成指南使用者参考。,尽量避免意义不明确的问题，如“你,经常,头痛吗？”应将“经常”进行量化，应修改为“你通常一周有几天头痛？”，便于作答。,对于某些,难以具体定义程度的指标,，可设计为刻度尺，如受试者症状的改善程度、对治疗的满意度等。,便于录入和适于统计分析,CRF,的设计要尽量客观化、量化和编码，尽量减少文字描述，以方便数据录入和统计分析。在编码时，需充分考虑到编码的一贯性、合理性。,便于录入和适于统计分析,序号,有关危险因素,变量名,赋值说明,1,性别,X1,男,=1,，女,=2,2,年龄,X2,30=1,，,30,=2,，,40,=3,，,50,=4,，,60,=5,，,70,=6,，,80,=5,3,文化程度,X3,小学及以下,=1,，初中、中专及高中,=2,，大专、本科及以上,=3,4,吸烟,X4,不吸,=0,，,1,10=1,，,1019=2,，,20,29=3,，,30,及以上,=4,5,饮酒,X5,不饮酒,=0,，,1.5,斤,/,月,=2,，,1.5,3,斤,/,月,=2,，,1,斤以上,/,周,=3,，半斤以上,/,每天,=4,6,食用肉类频率,X6,每天,=1,，,3,5,天,/,周,=2,，,1,2,天,/,周,=3,，,1,3,天,/,月,=4,，不吃,=5,7,食用禽肉类频率,X7,每天,=1,，,3,5,天,/,周,=2,，,1,2,天,/,周,=3,，,1,3,天,/,月,=4,，不吃,=5,8,食用水产类频率,X8,每天,=1,，,3,5,天,/,周,=2,，,1,2,天,/,周,=3,，,1,3,天,/,月,=4,，不吃,=5,9,食用蔬菜频率,X9,每天,=1,，,3,5,天,/,周,=2,，,1,2,天,/,周,=3,，,1,3,天,/,月,=4,，不吃,=5,10,食用水果频率,X10,每天,=1,，,3,5,天,/,周,=2,，,1,2,天,/,周,=3,，,1,3,天,/,月,=4,，不吃,=5,11,食用奶制品频率,X11,每天,=1,，,3,5,天,/,周,=2,，,1,2,天,/,周,=3,，,1,3,天,/,月,=4,，不吃,=5,便于录入和适于统计分析,序号,有关危险因素,变量名,赋值说明,12,运动量,X12,达到运动量,=1,，未达到运动量,=2,13,自述糖尿病,X13,否,=0,，是,=1,14,高血压家族史,X14,否,=0,，是,=1,15,糖尿病家族史,X15,否,=0,，是,=1,16,冠心病家族史,X16,否,=0,，是,=1,17,恶性肿瘤家族史,X17,否,=0,，是,=1,18,脑卒中家族史,X18,否,=0,，是,=1,19,高血脂症家族史,X19,否,=0,，是,=1,20,体重指数,X20,小于,18.5,为体重过低,=0,，,18.5,23.9,为体重正常,=1,，,24.0,27.9,为超重,=2,，大于等于,28,为肥胖,=3,21,向心性肥胖,X21,男性,90,，女性,85=0,；男性,90,，女性,85=1,22,每天运动量,X22,每天运动大于,6,千步当量,=1,，,3,千步,6,千步当量,=2,，小于,3,千步当量,=3,便于存档与读取。,在每页或每一回收单元的封面或书脊上标识便于识别的标识符和分册名。,CRF,与方案和数据库保持一致,1,2,3,选择题,赋值,1,2,选择题,单位,赋值,小数点保留,删除,赋值,日 月 年,赋值,赋值,各中心的正常值范围、测量仪器和方法等。,CRF,：年月日顺序,录入数据：日月年顺序,4.CRF,的构成要素,不同的临床试验有各自不同的研究目的，因此各临床试验的,CRF,设计也会不尽相同。通常情况下，一份,CRF,可能包括以下内容：,（,10,）中止试验情况,（,11,）受试者在治疗过程中的合并用药情况,（,12,）试验结束时的详细记录,（,13,）实验室检查报告单、化验单的粘贴栏目,（,14,）临床试验单位填写的部分,(,应有临床试验单位盖章的要求,),（,15,）临床试验质量控制或质量保证人员的签名,（,16,）临床试验监查员的签名。,（,17,）,CRF,填表人的签名及填写日期,(,确认,CRF,填写的完整性,),（,1,）封面,（,2,）填表注意事项,（,3,）临床试验流程,（,4,）纳人,/,排除标准,（,5,）人口学特征,（,6,）确定受试对象的项目,（,7,）疗效,/,安全性观测项目,（,8,）受试者纳入研究前的用药或治疗情况,（,9,）,与干预和对照相关的不良事件,/,不良反应的观测项目,5.CRF,的设计,CRF,终稿,CRF Designer,Reviewers,C,RF Designer,医院,根据研究方案起草CRF,CRF审阅会议,反馈意见,CRF修订,定稿、签章、印刷、派发,CRF,设计和质控的执行者,执行者,执行内容,负责人,与统计人员沟通，设计和审阅,CRF,研究者,根据研究对象的原始记录，将数据正确完整、清晰、及时地载入,CRF,监查员,确认所有数据的记录与报告正确完整，所有病例报告填写正确，病与原始资料一致。所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名并注明日期。每一个研究对象的计量改变、治疗变更、合并用药、间发疾病、失访、检查遗漏等均应确认并记录。核实入选研究对象的退出与失访已在病例报告表中予以说明。核查,CRF,填写方面是否正确、连贯，传递,CRF,，是研究者和数据管理员信息交流的桥梁。,数据管理员,审查,CRF,，及时发现问题，根据,CRF,建立数据库，将,CRF,上的数据如实录入数据库,统计师,确保,CRF,和数据库的相符,5.CRF,的设计,CRF,设计主要包括：,版面布局设计,条目设计。,5.,1,CRF,的版面设计,CRF,版面布局设计,：,按照试验流程排序；,CRF,是清晰可辨的。,打印的字体应足够大；填写栏、框的大小适宜，易于填写与辨认；以编码格式为选项框时，编码在选项框附近的位置（一般位于右下角）、大小既便于录入人员阅读又不影响填写人员的判断等；,数据项在页面上的,布局应层次分明、赏心悦目,。,回答区域与提问尽可能靠近，以避免填写时串行，同时兼顾录入人员的,易读性,，如使回答区域全部在页面左边或右边对齐排列。,5.,2,CRF,的条目设计,CRF,条目设计：应包括以下,10,个方面内容：,（1）数值变量,（2）分类变量,（3）随访时间点,（4）日期,/,时间变量,（5）文本变量,（6）合并用药,（7）不良事件,（8）严重不良事件,（9）完成及提前终止试验表,（10）审核记录或声明,5.,2,CRF,的条目设计,（,1,）数值变量,数值变量用于记录连续变化的实验室检查指标。数值变量一般都有医学参考值范围，在设计,CRF,时，可以根据医学参考值范围事先确定变量的填写长度和小数位数，以便研究者掌握数值变量格式及填写规则，如体重：口口口口,Kg,；身高：口,cm,；收缩压：口,mmHg,，这比采用下划线更能明确该变量的填写方法。,当,多中心研究,时各中心所用的检测设备不同，其数值变量的单位会不同。因此，在设计,CRF,时，可以将多个变量同时列出，供医生选择。,CRF,的填写内容与原始化验单中的信息应一致。,5.,2,CRF,的条目设计,（,2,）分类变量,在设计,CRF,时，尽可能将问题的所有备选答案提供给研究者，处理这类问题一般采用分类变量。,分类变量一般分为两类：单选和多选。单选是在所有备选答案中只存在一种可能，多选则表示可有多个选择项同时成立。单选题只设计一个变量即可，如“结直肠癌原发部位”的设计：,1.,升结肠；,2.,横结肠；,3.,降结肠；,4.,直肠。,对于复合问题应设计成多个变量，如“你是否吸烟喝酒,?,口是，口否”，这个问题往往会让应答者难于回答。因为有的人吸烟但不喝酒，有的人喝酒但不吸烟。因此，应将这道题分解为两道题：“您是否吸烟,?,口是，口否”和“您是否喝酒？口是，口否”。,在每个变量的选项中设置序号，便于录人，且与数据库的值一致，如性别：口,1.,男口,2.,女”，在数据录入时只需录入,1,和,2,。,5.,2,CRF,的条目设计,（,3,）随访时间点,一般有效随访日期，一周随访日期安排允许,7,2天，即59天；两周随访日期安排允许,14,3,天，即,11,17,天；四周随访日期安排允许,28,5天，即,2,3,3,3天；八周随访日期安排允许,56,7,天，即,49,63,天；每半年随访一次，可,1,周内。这种随访时间上允许变动范围称为,时间窗,。,5.,2,CRF,的条目设计,（,4,）日期,/,时间变量,日期,/,时间变量在,CRF,中使用非常频繁，如记录受试者的出生日期、访视日期、发病时间等。人们一般习惯采用“年,/,月,/,日”的格式，但在计算机中主要有“月,/,日,/,年”和,“日,/,月,/,年”,两种格式，因此，在日期变量设计时，一定要标明日期和时间的书写格式。,5.,2,CRF,的条目设计,（,5,）文本变量,文本变量一般用于,开放型问题,，由于文字的统计处理比较困难，而且文字录人也会,给数据库建立带来很多麻烦,，因此，,CRF,的设计尽可能减少开放型问题，减少文字书写，将,CRF,设计成结构化或者半结构化的问题。,5.,2,CRF,的条目设计,（,6,）合并用药,用于判断有无违反合并用药的规定,：药物名称（通用名）、使用时间、剂量。,采用规范的医学术语标准,：统一的医学语言系统（,Unified Medical,、,Language System,，,UMLS,）、系统医学命名法（,Systematized Nomenclature of Human and Veterary Medicine reference,SNO,M,ED,）、美国卫生信息传输标准（Health Level Seven,HL-7,)和国际疾病标准分类编码-10(,International Classification of Diseases:10th revision,ICD-10,)的编码系统。,5.,2,CRF,的条目设计,（,7,）不良事件,需首先填写不良反应：有或无。,内容包括临床症状、体征、实验室检测指标；,尽量采用行业规范的不良事件评价标准，如美国,NCI CT3.0,；,ICH,和,WHO,倡导的主要用于药品不良反应报告的临床医学研究数据编码系统（,Medical Dictionary for Regulatory Activities,，,MedDRA,）；名称、起止日期、严重程度分级和试验研究用药品有无关系（分为有关、可能有关、可能无关、无关、不能判断）、处理措施转归等。,5.,2,CRF,的条目设计,（,8,）严重不良事件,严重不良事件（,Serious adverse event,，,SAE,），如有,SAE,，应填写专门的严重不良事件报告表，向管理部门、申办者、研究负责单位伦理委员会报告并签名、注明日期。,5.,2,CRF,的条目设计,（,9,）完成及提前终止试验表,试验完成情况小结：受试者研究中途退出的原因，如因不良事件而终止，因并发其他疾病而终止，违反研究方案终止，失访和依从性差，受试者主动退出等、退出日期、非选项之外的可在“其他”部分用文字描述清楚。,5.,2,CRF,的条目设计,（,10,）审核记录或声明,试验结束,CRF,完成后的审核及签名。填写,CRF,的研究者,在每一页上签字,，但在,最后页应由主要研究者（,PI,）和监查员对审核承诺签名及日期,。,6,.CRF,设计中的注意事项,CRF,是用于收集完整、准确的临床数据资料，便于研究结束时进行资料的整理和统计分析。因此，,CRF,设计时需注意以下几点：,（,1,）,CRF,设计应与方案设计和数据库设计大致同步,（,2,）所提问题要充分考虑受试者的实际情况,（,3,）问题的顺序应符合临床诊疗逻辑,（,4,）尽量避免关联问题：关联问题容易造成漏填或漏录,（,5,）设计的,CRF,在使用前宜作小样本的验证,（,6,）便于存档与查找,（,7,）,CRF,与电子数据库对应,6,.CRF,设计中的注意事项,（,1,）,CRF,设计应与方案设计和数据库设计大致同步,三者设计大致同步便以从不同角度审视试验设计与数据管理，确保方案中数据资料的收集是合理的和可行的，收集的数据能够正确地映射到数据库中。因此，,CRF,设计时，必须有生物统计学者的参与和配合，充分考虑,CRF,的数据录人、统计的需要,。,6,.CRF,设计中的注意事项,（,2,）所提问题要充分考虑受试者的实际情况,在临床试验中常常需要了解患者的家族史，如“患者是否有家族史？答案只有“是”或“否”两种情况。由于有些患者不知道是否有家族史，因此，问题选项中应设置“不清楚”。,6,.CRF,设计中的注意事项,（,3,）问题的顺序应符合临床诊疗逻辑,CRF,中的各项问题应与临床试验中的检查次序保持一致。对于不同随访阶段所做的检查，应列在不同随访日期的页面上，并且每页的页末需要准确填写日期，便于盲态审核时对于时间窗的判断。,6,.CRF,设计中的注意事项,（,4,）尽量避免关联问题,关联问题容易造成漏填或漏录。如“受试者曾做过心脏手术吗？”（主要问题）如果回答“是”，则请回答下一个问题“做过的手术名称？”（从属问题），通常很少有人对主要问题回答“是”，就会造成填写人员或者录入人员的遗漏或漏录。,6,.CRF,设计中的注意事项,（,5,）设计的,CRF,在使用前宜作小样本的验证,以便及时发现问题，补充修正；还应对记录,CRF,的研究者和观察者进行统一培训。,6,.CRF,设计中的注意事项,（,6,）便于存档与查找,CRF应设计自带复印、一式三联（临床试验）或两联（耐受性试验、药代动力学或生物等效性研究）。若临床试验实施中发现CRF有错误、遗漏之处，应及时制定修改页，并通知各中心研究者进行修正、补充,，使用无碳复写纸。,上联返回给申办者保存，中联则给数据管理人员，底联保留在研究基地的,。,因此，,CRF,最好装订成活页，便于随时进行数据管理。对于分次回收的就诊分册式,CRF,，在每页或每一回收单元的封面和,/,或书脊上有便于识别的标识符和分册名，以便于存档与查找。,6,.CRF,设计中的注意事项,（,7,）,CRF,与电子数据库对应,6,.CRF,设计中的注意事项,临床研究是研究人员完成,CRF,的过程，因此，,CRF,的良好设计可提高研究人员填写,CRF,质量，获得正确、有效数据；能提高手工核查、数据录入、程序核查等数据管理的速度，减少疑问报告，提高完整率；还能提高统计分析的效率，减少错误的发生。因此，,CRF,是保证获得高质量临床试验的前提。,如果,CRF,设计不合理、填写混乱，各种数据将无法统计，即使是一个好药或一个十分漂亮的试验方案，也不能得出科学、可靠的结论来，这样不仅使一个好药失去了上市的机会，还浪费了很多资源和人力物力。,各个国家包括国际组织对,CRF,在设计形式上没有一致的要求，但总的原则是一致的，即要符合临床研究的各种需要。,相关网站,中医临床基础医学研究所：,北京首科中医研究院：,E6(R1),：良好临床规范指南,ICH M2 ESTRI,：临床试验数据的电子标准,eCTD,：电子通用技术文件,SCDM,：临床数据管理团队,GCDMP,：良好临床数据管理规范,PEACH,：临床研究中的计算机化系统,临床实验鼠据标准的国际,ALCOA+,原则,21 CFR part 11,：电子记录和电子签名（,ERES,）,临床试验数据国际规范及质量要求,桃李无言 下自成蹊,Thank You For Your Attentions.,