第三十八章 抗菌药物概论.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三十八章,抗 菌 药 物 概 论,药理教研室 吴尚魁,授课要点,1.,抗菌谱、抗菌活性、化疗指数、抗生素后效,应、耐药性。,2.,抗菌药物的作用机制,抗菌药联合应用的目的是什么？,抗菌药合理应用,概述,一、抗菌药，病原体，机体三者之间的关系。,药物,机体,病原体,致病作用,防御功能,体内过程,不良反应,抑制或杀灭,抗药性,二、抗菌药分类,1.,按化学结构分,（,1,）,内酰胺类：青霉素类，头孢菌素类。,（,2,）氨基糖苷类：链霉素，庆大霉素,.,（,3,）大环内酯类：红霉素，阿奇霉素等。,（,4,）多酞类：多黏菌素，万古霉素。,（,5,）多烯类：制霉菌素，两性霉素,B,。,（,6,）,芳香族类：氯霉素。,（,7,）喹诺酮类：诺氟沙星，环丙沙星。,（,8,）磺胺类：磺胺嘧啶等。,2.,按对微生物作用方式分,类（繁殖期杀菌药）,内酰胺类，万古霉素，喹诺酮类。,类（静止期杀菌药）,氨基糖苷类，多黏菌素，杆菌酞。,类（速效抑菌药）,大环内酯类，四环素类，氯霉素，,林可霉素及克林霉素。,类（慢效抑菌药）,磺胺类。,4.,按抗菌谱分,（,1,）主要作用于,G,+,菌,青霉素，大环内酯类等。,（,2,）主要作用于,G,-,菌,氨基糖苷类，多黏菌素类。,（,3,）广谱抗菌药,四环素类，喹诺酮类等。,（,4,）抗真菌药,制霉菌素，灰黄霉素，克霉唑等。,（,5,）抗结核杆菌药,异烟肼，利福平，链霉素等。,5.,按作用原理分,（,1,）抑制细菌细胞壁合成,青霉素类，头孢菌素类，万古霉素。,（,2,）抑制蛋白质合成,氯霉素，林可霉素，四环素类，大环内酯类，,氨基糖苷类。,（,3,）抗代谢类,磺胺类。,（,4,）影响胞浆膜通透性,多黏菌素，制霉菌素，两性霉素,B,。,第一节,抗菌药物的常用术语,一、抗菌药,对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物即为抗菌,药，常用的抗菌药有三类。,1.,抗生素：,指微生物在生长代谢过程中产生的能,抑制或杀灭他种生物的化学物质。,2.,抗生素半合成品,以微生物生物合成的抗生素为基础，对其结构,进行改造所获得的新的化合物。,如：,氨苄西林，头孢唑林，利福平。,3.,人工合成的抗菌药,如：,磺胺类药物，喹诺酮类药物。,二、抗菌谱,抗菌药物的抗菌范围。抗菌范围小的称窄谱,抗菌药；抗菌范围广者称广谱抗菌药。,三、抗菌活性,（药物抑制或杀灭微生物的能力）,1.,体外抗菌实验,对一些严重感染常作体外抗菌实验，检测细菌对,药物敏感性，在临床用药中具有重要意义。,2.,最低抑菌浓度（,M I C),能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。,3.,最低杀菌浓度（,M B C),能杀灭培养基内细菌最低浓度。,4.,意义,MIC,和,MBC,值低表示细菌对该药敏感，值高,表示细菌对药物敏感性差或耐药。,一般说来，抗菌药物在组织体液浓度为血药浓,度的,1/2,1/10,，因此使感染灶内药物浓度达到,有效杀菌或抑菌水平，血药浓度应为,MIC,和,MBC,的,2,10,倍。通常各种抗菌药用常规剂量,后血药浓度是已知的，而药物对细菌的,MIC,和,MBC,各不相同，因此根据药物敏感实验结果，,选用相应的抗菌药物保证疗效，在临床用药中,具有很重要的意义。,四、抑菌药和杀菌药,1.,抑菌药,具有抑制微生物生长繁殖的药物,2.,杀菌药,具有杀灭微生物生长繁殖的药物,五、化学治疗（简称化疗）,用于细菌或其它微生物（衣原体、支原,体、螺旋体、立克次体、真菌）、寄生,虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。,LD,50,ED,50,或,LD,5,ED,95,六、化疗指数,作为理想的化学治疗药物应该具备以下几点：,1.,对病原微生物有高度选择性。,2.,对机体无毒或毒性很小。,3.,促进机体防御功能。,研究化学治疗药物时，常用化疗指数来衡量药物,的价值。,意义：,指数大，药物毒性,？,，疗效,？,临床价值可能较高。但是化疗指数高,的药物并不绝对安全,？,化疗指数,=,七、抗生素后作用（,post-antibiotic effect,PAE,）,1.,概念,指细菌与抗生素短暂接触后（,1h,），将抗生素除,去（或抗生素浓度下降，低于,MIC,），,细菌生长,仍受到持续抑制的效应。,用小时（,h,）,表示。,2.,产生机制,可能是细菌与抗生素接触短时间后，部分细菌被,杀死，多数细菌受到损伤，虽未致死但生长受到,明显抑制，即使将抗生素除去，细菌仍需有一段,恢复时间，才能恢复酶的功能，恢复蛋白质合成,的功能，因而仍处于受抑制的状态。,3.,评价,（,1,）,PAE,反映了抗生素消除或大大低,MIC,时，细菌,生长仍受到抑制，是一种外加的抗菌效果，这,对于抗菌药物的给药方案起到重要作用，是确,定抗菌药物剂量与用药间隔的依据。,（,2,）,对于具有明显,PAE,的药物最佳给药间隔为血药,浓度超过,MIC,的时间加上,PAE,的时间，既不影,响疗效，又能保证血浆药物浓度总在要求范围,之内，不仅可以减少药物用量，还可以降低药,物不良反应，减少给药次数。,第二节 抗菌药物的作用机制,1.,抑制细菌细胞壁合成：青霉素类。,细胞壁位于细菌最外层，厚而坚韧，保护和维持细,菌正常形态，还能抵抗菌体内强大的渗透压。,2.,影响胞浆膜通透性：如多黏菌素,细菌胞浆膜主要是由类脂质和蛋白质分子构成的一,种半透膜，具有渗透屏障和运输物质的功能。,3.,抑制细菌蛋白质合成：如氨基糖苷类抗生素。,4.,抗代谢药（影响核酸和叶酸代谢）,（,1,）抗叶酸代谢药：磺胺类,（,2,）抑制核酸代谢：喹诺酮类,第三节 细菌耐药性（抗药性）,一、耐药性,细菌耐药性是细菌产生对抗生素不敏感的现象，,使药物疗效降低或无效。,二、分类,1.,固有耐药性：,由细菌染色体基因决定，代代相传,的天然耐药性。如肠道,G,-,阴性杆菌对青霉素,G,天,然耐药，链球菌对氨基糖苷类天然耐药。,2.,获得耐药性：,指细菌接触抗菌药后，改变代谢途,径等，使自身对抗菌药具有不被杀灭的抵抗力。,三、产生机制,敏感细菌接触抗菌药后，通过质粒介导或染色体,介导发生变异而获得耐药性，这种对抗菌药的获,得耐药性发生机制有以下四种情况：,1.,产生灭活酶，灭活抗菌药。,-,内酰胺酶,可灭活青霉素和头孢菌素。,钝化酶,灭活氨基糖苷类抗生素。,2.,改变细菌外膜通透性，药物不易进入菌体。,3.,细菌体内靶位结构的改变。,4.,其他,如细菌对磺胺药，改变代谢途径产生较多的,PABA,。,某些细菌可将进入菌体的药物泵出体外。,四、多重耐药,1.,概念,细菌对多种抗菌药耐药,2.,常见耐药菌,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（,MRSA,）,耐甲氧西林表皮葡萄球菌（,MRSE,）,3.,危害,第四节 抗菌药合理应用,一、抗菌药合理应用的必要性,抗菌药不加控制广泛应用，必然造成耐药性增加，,同时导致不良反应增多，因此,抗菌药合理应用日,益受到重视。,如：,安徽省,2003,年，共收集,523,份不良反应报告，,其中,228,例是应用抗菌类药物引起，占全部总数,的,43%,。马鞍山市,ADR,监测中心,2004,年上半年,共收到,112,份不良反应报告，其中,45,例是由抗菌,药物引起，占全部总数,40%,。中国每年有八万人,死于抗生素滥用！中国已成为世界上滥用抗生素,最严重的国家之一。,滥用抗生素不仅引起不良反应，而且将会破坏体内的正常菌群，使细菌产生耐药性，导致疾病无药可治。,由于细菌对常用抗菌药耐药性不断增加，抗菌药研制单位不断向临床提供各种新抗菌药，,如：,第三、四代头孢菌素，新氟喹诺酮类抗菌药，但不论多新的抗菌药，耐药菌很快产生，可见要想彻底解决细菌耐药性问题是不容易的，更不能单纯依靠开发新抗菌药来解决，,抗菌药使用合理与否对细菌耐药性的产生具有重要影响。,二、抗菌药的合理应用,1.,抗菌药的选择（严格掌握适应证）,（,1,）,必须有明确的诊断，正确的诊断是合,理用药的基础。,（,2,）,了解致病菌、抗菌药、机体之间的关,系，合理选用抗菌药。,（,3,）病毒性感染和发热原因不明者不宜用,2.,抗菌药的预防用药,椐国内外报道，预防用药约占总用量的,3040%,，,相当多用药指征不强，应严格掌握适应证：,（,1,）风湿热患者用青霉素,G,以消灭咽部溶血性链,球菌，防止风湿热发作。,（,2,）防止闭塞性脉管炎患者因截肢术或战伤、复合,外伤导致的气性坏疽。,（,3,）流脑流行期，用磺胺预防。,（,4,）预防结肠或直肠手术前后的需氧菌或厌氧菌,引起的感染。,3.,联合用药,目的：,增强疗效。,减少不良反应,延缓抗药性发生。,适应证：,（,1,）病因不明而急需控制的严重感染,（,2,）单一抗菌药不易控制的严重感染（心内膜炎）,或混合感染,（,3,）易出现耐药的细菌感染（结核病）,（,4,）细菌引起的脑膜炎和骨髓炎,联合用药一般规律,抗菌药分类,类：繁殖期杀菌药：,青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮素类。,类：静止期杀菌药：氨基糖苷类、多粘菌素,类：速效抑菌药：四环素类、氯霉素、,大环内酯类。,类：慢效抑菌药：磺胺类。,一般规律：,类,类 合用 作用加强,类,类 合用 可能发生拮抗,类,类 合用 作用可能加强,类,类 合用 作用加强,类,类 合用 一般无大影响,4.,抗菌药不正确应用可能的原因,（,1,）治疗非适应证的疾病,病毒感染：水痘、腮腺炎、感冒等。,发热待查,（,2,）对抗菌药物药理作用认识不足,脑膜炎：药物必须能通过血脑屏障进入,脑脊液,泌尿道感染：尿中必须达到有效抗菌浓度,胆道炎症：药物必须能进入胆汁,（,3,）用法错误,应用难吸收的药物治疗全身感染；,口服多黏菌素治疗绿脓杆菌败血症；,休克病人皮下或肌注。,（,4,）来自病人及外界压力而应用新药、贵药,造成治疗失败。,新药不一定优于老药；,贵药不一定优于价廉药；,药物评价不能根据新药、老药、价格来,定。,5.,抗生素应用中应注意的几个问题,（,1,）不熟悉细菌对抗生素存在着固有耐药性,*,一位术后重症腹腔感染，术后多次培养均为克,雷白氏肺炎杆菌，主管医生一直用氨苄青霉素，,病情不断恶化。,*,不知道克雷白氏肺炎杆菌对氨苄西林耐药是细,菌固有的耐药性。由于不掌握对克雷白氏菌属,仅有头孢菌素、氨基糖苷类与喹诺酮类等少数,几类抗生素有效，而氨基糖苷类由于血药浓度,低，药物很少抵达感染部位；喹诺酮类当时尚,无全身应用制剂；当时只有头孢菌素可选用，,如能及时认识到这一点，及时换用头孢菌素情,况大不一样。,（,2,）不能很好掌握新、老各类抗生素作用特,点，选药针对性不强,不少人认为抗生素愈新愈好，忽视了治,疗的针对性。如：,1,、,2,、,3,代头孢菌素,临床应用，对革兰阴性杆菌，尤其是产,酶耐药,G,-,杆菌引起的严重感染，头孢菌,素是愈新愈好，,3,代明显优于,1,、,2,代；,但对耐药的金葡菌感染，,3,代不及,1,、,2,代，所以对金葡菌感染头孢菌素不是愈,新愈好,。,（,3,）对抗菌药毒性作用认识不足,2004,年,9,月卫生部资料：,抗菌药不合理应用调查显示我国每,年有,3,万儿童因不恰当使用耳毒性药,物造成儿聋，其中,95%,以上为氨基,糖苷类药物。,药源性死亡病例分析显示：,225,例药源性死亡中，抗菌药引起为,97,例，占,43.1%,（,4,）给药方法、剂量未能按药物特点和控,制感染的实际需要来用药。,一金葡菌感染患者，用氯唑西林,6g,加,入,100,ml,液体内静脉滴注，每日一次，,疗效不佳，而血培养，致病菌对氯唑,西林不耐药，后改为氯唑西林每次,2g,，,加入,100ml,液体内静脉滴注，每日,3,次，,迅速取得疗效。,注意,抗生素不是维生素，乱用有两大害处,：,锻练敌人队伍,破环统一战线,