胰岛素治疗中特殊问题.pptx

|,Titelmasterformat durch Klicken bearbeiten,Textmasterformate durch Klicken bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,|,|,|,Titelmasterformat durch Klicken bearbeiten,Textmasterformate durch Klicken bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,|,|,Titelmasterformat durch Klicken bearbeiten,Textmasterformate durch Klicken bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,|,|,Titelmasterformat durch Klicken bearbeiten,Textmasterformate durch Klicken bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,|,|,Titelmasterformat durch Klicken bearbeiten,Textmasterformate durch Klicken bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,|,|,Titelmasterformat durch Klicken bearbeiten,Textmasterformate durch Klicken bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,|,|,Titelmasterformat durch Klicken bearbeiten,Textmasterformate durch Klicken bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,|,|,Titelmasterformat durch Klicken bearbeiten,Textmasterformate durch Klicken bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,胰岛素治疗中特殊问题,低血糖就是胰岛素治疗中不可回避得问题,2,严重低血糖发生率每人*年,Edinburgh,系列研究,1993,Tayside,系列研究,2005,VA Pump,研究,1996,VA Coop,研究,1993,2,型糖尿病,严重低血糖发生率每人*年,Utrecht,系列研究,2000,Edinburgh,系列研究,1993,丹麦,-,英国,多中心调查,2005,Tayside,系列研究,1994,SIDS,1994,1,型糖尿病,DCCT,1993,2008 ADA summary,即使自诩更安全得地特胰岛素,也会导致低血糖,3,低血糖事件,/,患者,/,年,6,7,8,9,10,11,HbA,1c,10,20,30,40,50,60,NPH,胰岛素,地特胰岛素,与,NPH,达到相同血糖控制,，,地特胰岛素减少,低血糖风险,Heller S et al、,Diabetologia 2004;47(Suppl、1):A303,一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处,Prof.Philp E Cryer,Robert S.Sherwin,我们可以做什么？,5,了解低血糖得临床表现,6,与血糖水平以及血糖的下降速度有关,可表现为,交感神经兴奋（如心悸、焦虑、出汗、饥饿感等）,中枢神经症状（如神志改变、认知障碍、抽搐和昏迷）,老年患者可表现为行为异常或其他非典型症状,夜间低血糖常因难以发现而得不到及时处理,有些患者屡发低血糖后，可表现为无先兆症状的低血糖昏迷,中国,2,型糖尿病防治指南(,2010,年版),低血糖得诊断标准,7,Whipple,三联征,低血糖的症状和,/,或体征,测定血糖低于正常,应用葡萄糖后症状等缓解,非糖尿病得患者,低血糖症的诊断标准为血糖水平小于,2.8mmol/L,接受药物治疗得糖尿病患者,只要血糖水平,3.9mmol/L,就属低血糖范畴,中国,2,型糖尿病防治指南(,2010,年版),低血糖分类,8,严重低血糖,需要旁人帮助，常有意识障碍，低血糖纠正后神经系统症状明显改善或消失,症状性低血糖,血糖,3.9mmol/L,，且有低血糖症状,无症状性低血糖,血糖,3.9mmol/L,，但无低血糖症状,部分患者出现低血糖症状,但没有检测血糖,称可疑症状性低血糖，也应该及时处理,中国,2,型糖尿病防治指南(,2010,年版),寻找低血糖得发生原因,9,预防低血糖得对策,10,中国,2,型糖尿病防治指南(,2010,年版),个体化得血糖控制目标同样重要,临床史,餐前血糖,(mmol/L),睡前血糖,(mmol/L),无低血糖,3、98、3,4、48、3,对低血糖感知减退,4、48、9,5、68、9,反复低血糖,5、611、1,6、711、1,马学毅主编,、,现代糖尿病诊断治疗学,、2007,年,9,月第,1,版,、,血糖值为外周血快速测定血糖值。,胰岛素治疗时经常低血糖得患者个体化血糖控制目标,低血糖得治疗,12,怀疑低血糖时立即测定血糖水平；无法测定的按低血糖处理,意识清楚,口服,15-20g,糖类食品（葡萄糖为佳）,意识障碍,50%,葡萄糖,20ml,静推，或胰高糖素,0.5-1mg,肌注,每,15,分监测血糖,1,次,血糖,3.9mmol/L,，给予,15g,葡萄糖口服,血糖大于,3.9mmol/L,，但距下次就餐时间超过,1,小时，给予含淀粉或蛋白质食物,血糖,3.0mmol/L,，给予,50%,葡萄糖,60ml,静脉注射,中国,2,型糖尿病防治指南(,2010,年版),大家有疑问的，可以询问和交流,可以互相讨论下，但要小声点,低血糖得治疗(续),14,中国,2,型糖尿病防治指南(,2010,年版),互动问题,-1,下列症状就是低血糖得自主神经反应？,颤抖,心悸,嗜睡,饥饿,出汗,精神错乱,心悸,出汗,嗜睡,心悸,颤抖,饥饿,15,互动问题,-2,胰高血糖素分泌得结果就是？,肝脏葡萄糖产生增加,细胞对葡萄糖得敏感性增加,从胃肠道吸收得葡萄糖下降,通过尿液排出得葡萄糖减少,16,互动问题,-3,治疗轻度至中度低血糖得最合适措施就是？,茶,巧克力,六块饼干,一杯果汁,17,互动问题答案,18,1、d,2、a,3、d,内,容,19,体重增加就是胰岛素治疗中得另一个问题,20,Rosenstock、Diabetologia(2008)51:408416,Michael,Endocrinology&Metabolism Clinics of North America,2007,36,33-44,Hannele,DIABETES CARE,2001,24,758-767,胰岛素治疗中,HbA,1C,每减少,1%,体重得增加值,体重增加与胰岛素治疗得恶性循环,21,T2DM,胰岛素抵抗,胰岛素注射剂量增加,体重增加,肥胖,/,超重,正确看待胰岛素治疗相关得体重增加,22,体重增加得,30%,就是由于非脂肪组织体重增加所造成得,非持续得:在开始得体重增加后会进入一个体重恒定期,有可能,就是因为:,胰岛素治疗开始之前代谢失衡期间得体重 丢失得到了恢复,非肥胖患者中,体重增加水平与血糖改善程度之间存在着显著得相关关系,马学毅主编,、,现代糖尿病诊断治疗学,、2007,年,9,月第,1,版,、,不只胰岛素会导致体重增加,23,UKPDS Group(34)、,Lancet,1998;352:854865、,治疗导致的体重增加,10.0,体重变化,(kg),5.0,-2.5,2.5,0,7.5,0,3,6,9,12,随机后年数,氯磺丙脲,格列本脲,二甲双胍,胰岛素,常规治疗,解决方案,24,体重控制目标,体重指数,24,（,kg/m,2,）,生活方式干预贯穿,T2DM,治疗得始终,超重,/,肥胖患者减少体重的目标是在,3,6,个月减轻,5%,10%,的体重,消瘦患者还应通过营养计划恢复并长期维持理想体重,联合二甲双胍治疗,如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中,中国,2,型糖尿病防治指南(,2010,年版),马学毅主编,、,现代糖尿病诊断治疗学,、2007,年,9,月第,1,版,、,内,容,25,肿瘤就是,2,型糖尿病得主要死因之一,26,ADSS(,亚伯达糖尿病监测系统,),流行病学研究,Lin et al,、,Ann Fam Med 2009,荟萃分析发现糖尿病肿瘤发生风险增加,27,胰腺癌(,Huxley,Br J Cancer,2005,);,N=36,结肠直肠癌(,Larsson,J Natl Can Inst,2005,);,N=15,膀胱癌(,Larsson,Diabetologia 2006,);,N=16,前列腺癌(,Kasper,Cancer Epi 2006,);,N=19,肝癌(,EI-Serag et al,2006,);,N=20,乳腺癌(,Larsson,Int J Can,2007,);,N=20,子宫内膜癌(,Friberg,Diabetologia 2007,);,N=16,非霍奇金淋巴瘤(,Mitri et al,2008,);,N=5,Diabetologia,在线发表得,4,篇文章,使焦点汇聚到胰岛素治疗与肿瘤得关系,28,使用人胰岛素或胰岛素类似物治疗的糖尿病患者恶性肿瘤的风险：队列研究,甘精胰岛素的使用和短期恶性肿瘤的发病率,瑞典基于人群的随访研究,苏格兰甘精胰岛素的使用和肿瘤发病率：苏格兰糖尿病研究流行病学组的研究,降糖药物治疗对,2,型糖尿病肿瘤风险的影响,糖尿病与肿瘤共同得危险因素,成为研究中得混淆因素,29,年龄,种族,超重,/,肥胖,/,体重改变,吸烟,体力活动,饮食,饮酒,血糖,性别,糖尿病,风险,增加,肿瘤,风险,增加,Giovannucci E et al、Diabetes Care 2010;33:1674-85、,不同降糖药物得肿瘤发生风险,30,Currie CJ et al、Diabetologia,2009;,52(9):1766-1777、,回顾性队列研究,UK THIN,:二甲双胍作为参照组,磺脲类、胰岛素治疗都增加肿瘤发生风险,磺脲联合二甲双胍治疗肿瘤发生风险降低(,N=62,809,),二甲双胍降低肿瘤死亡率,胰岛素增加肿瘤死亡率,31,Bowker SL et al、Diabetologia2010Aug;53(8):1631-7,二甲双胍,未使用胰岛素（参照）,3,年,3-11,年,12,年,10309,例新使用二甲双胍和磺脲类得患者,从,1991,年,1,月到,1996,年,12,月,随访,5、4,(,1、9,)年,调整了年龄、性别、慢性病评分后,以单用磺脲类得作为参照组,二甲双胍得肿瘤死亡率风险就是,0、80,根据胰岛素得年用量得胰岛素相关肿瘤死亡风险分别就是,2、22,、,3、33,和,6、4、,BMI,每增加,5kg/m,2,一些肿瘤发生风险显著增加,32,子宫内膜癌,胆囊癌,食管腺癌,肾癌,白血病,甲状腺癌,绝经后乳腺癌,胰腺癌,多发性骨髓瘤,结肠癌,非霍奇金淋巴瘤,肝癌,胃癌,卵巢癌,直肠癌,恶性黑色素瘤,绝经前乳腺癌,肺癌,食管鳞癌,食管腺癌,甲状腺癌,结肠癌,肾癌,肝癌,恶性黑色素瘤,多发性骨髓瘤,直肠癌,胆囊癌,白血病,胰腺癌,非霍奇金淋巴瘤,前列腺癌,胃癌,肺癌,食管鳞癌,Renehan et al,Lancet 2008,肿瘤发生风险随血糖水平升高而升高,33,Yang et al、Diabetes 2010;59:1254-1260,2010,年,ADA/ACS,糖尿病和肿瘤得联合专家声明,尚不清楚糖尿病和肿瘤得相关性就是:,直接得,(,例如,由于高血糖,),与潜在因素相关,(,例如,胰岛素抵抗或高胰岛素血症,),共同危险因素引起,比如肥胖,不清楚糖尿病病程得重要性,长期降糖治疗使这一关系更为复杂,糖尿病患者应该:,摄入健康得饮食和进行体育锻炼,按照年龄,/,性别进行常见肿瘤得合适得筛查,保持良好得血糖控制仍就是先决条件,普通得患者,选择降糖治疗时,对肿瘤风险得考虑不就是有效得标准。,34,Giovannucci E et al、Diabetes Care 2010;33:1674-85、,糖尿病治疗与肿瘤风险,35,Giovannucci E et al、Diabetes Care 2010;33:1674-85、,降低胰岛素水平的治疗与肿瘤风险降低相关,反之亦然,但仍有些问题没有答案,36,联合二甲双胍治疗是否一个不错的选择？,内,容,37,年,胰岛素水平,胰岛素抵抗,B,细胞衰退,250,200,150,100,50,0,相应,B,细,胞功能,(%),临床表现,肥胖,IGTT2DM,血糖控制不佳,10,5,0,5,10,15,20,30,25,糖尿病并发症风险,胰岛素抵抗,肝糖生成外周组织的血糖消耗,胰岛素分泌缺陷,B,细胞功能,胰岛素分泌,IGT=impaired glucose tolerance,Bergenstal RM、In:Int、Textbook of Diabetes Mellitus,third edition:John Wiley 2004:p9951015、,胰岛素抵抗贯穿于,2,型糖尿病全程,大部分,2,型糖尿病患者都存在胰岛素抵抗,39,胰岛素抵抗,&,胰岛素分泌少,(54%),胰岛素抵抗,&,高胰岛素分泌,(29%),胰岛素敏感,&,胰岛素分泌好,(1%),胰岛素敏感,&,胰岛素低分泌,(16%),83%,Haffner SM,et al,、,Circulation,2000;101:975980、,判断就是否存在胰岛素抵抗,病史与体格检查,肥胖,尤其就是中心性肥胖和,IR,有关,超重或肥胖:,BMI25Kg/,中心性腹部脂肪就是,IR,更强大得决定因素,腰臀比(,WHR,):能够反映局部体脂,就是判断临床类型得重要指标,WHR,白种人男性大于,1,女性大于,0、85,被定义为腹部脂肪堆积。,亚洲人男性为,0、95,女性为,0、8,胰岛素治疗反应,内源性或外源性胰岛素得敏感性和反应性降低,实验室检查,40,识别胰岛素抵抗个体得研究,41,41,例,2,型糖尿病患者,以双能,X,线吸收法（,DXEA,）测定全身脂肪百分比（,BF%,）及局部脂肪百分比,同时测定身高、体重，计算体重指数（,BMI,）,测定腰围、臀围，并计算其比值（,WHR,）,以生物电阻抗法体脂测定仪（,TANITA,仪）测定,BF%,以空腹血糖与胰岛素乘积的倒数（取自然对数,LnIAI,）作为,IR,指标,许雯等,、,中国糖尿病杂志,2003,11(2):88-91、,腹型肥胖者胰岛素抵抗明显,42,结,论,2,型糖尿病患者存在腹型肥胖，则胰岛素抵抗明显,BMI,仍是反映胰岛素抵抗的较佳指标,结,果,2,型糖尿病患者腹型肥胖组,LnIAI,明显低于非腹型肥胖组,腹型肥胖组中,BMI,与,LnIAI,相关，相关系数,r=-0.488,，,p=0.021,非腹型肥胖组中各指标与,LnIAI,均不相关,许雯等,、,中国糖尿病杂志,2003,11(2):88-91、,肥胖者就是否可以使用胰岛素治疗？,43,吴贵福等,、,陕西医学杂志,2008,37(10):1412-1413、,初诊的,T2DM,共,43,例,未服用促胰岛索分泌药物,FPG13,.,9 mmol,/,L,年龄,34,.,2,士,15,.,6,岁，病程,4,.,3,士,2,.,1,月,),；,BMI 29,.,5,士,5,.,3kg,/,m,2,；,FPG 18,.,3,士,6mmol,/,L,；,HbA1c(,%,)10,.,8,士,0,.,5,血糖控制平稳后并,FPG13,.,9 mmol,/,L,时行,OGTT,-,INS,释放试验,按糖尿病标准热卡饮食，体力活动相对固定,应用胰岛素治疗,2,3,月，方案根据病人的实际情况而定,每日监测空腹和三餐后,2h,血糖,如,FPG,高检测,10am,和,3pm,的血糖,根据血糖调整胰岛素用量,记录血糖达标的时间胰岛素用量,3,月后停用胰岛素,复查,FPG,、,PBG,、,HbAlc,、,BMI,、腰围,再行,OGTT-INS,释放试验,随诊：停药追踪并监测血糖，并按血糖结果不同处理,(,失败者加用口服降糖药，成功者继续监测血糖,),继续饮食和运动疗法,血糖达标标准：空腹末稍血糖,6,.,5 mmol,/,L,，餐后,2h,血糖,9 mmol,/,L,治疗成功：停胰岛素,1,周内血糖达标,治疗失败：,1,周,3,次以上血糖不达标,治疗后,BMI,和腰围都有下降,44,-3.8%,-9.4%,治疗达标时间,8、1,士,3、6 d,;达标时胰岛素用量,43、3,士,8、6U/d,吴贵福等,、,陕西医学杂志,2008,37(10):1412-1413、,改善了胰岛素得不适当高分泌,45,吴贵福等,、,陕西医学杂志,2008,37(10):1412-1413、,复诊,39,例,其中,32,例成功者仅用饮食和运动,就能达到很好得血糖控制;最长者已,4,年不需用药物,4,例失败者,也仅用,1,种口服降糖药,就能达到良好控制,(,二甲双胍或阿卡波糖,),4,例治疗失败者饮食控制欠严格,且饮食和活动欠规律。,内,容,46,NPH vs、,长效胰岛素类似物,血糖控制无明显差别,甘精胰岛素,vs NPH,地特胰岛素,vs NPH,血糖,HbA1c,0、00%,0、08%(NPH,更佳,),体重,-0、28 kg(,无显著性,),-1、2 kg(,显著,),严重低血糖,无区别,无区别,任何类型低血糖,OR 0、74 95%CI 0、63-0、89,OR 0、5195%CI 0、35-0、76,生活质量,无详细资料,无详细资料,总结,甘精胰岛素与地特胰岛素与,NPH,在血糖控制方面无明显差别,在低血糖发生方面略优于,NPH,47,NICE clinical guidelines 87、,我们可以为减少这个事件支付多少,48,低血糖症状包括：,出汗,疲劳,虚弱,头痛,手抖,饥饿,低血糖,其降低生活质量的程度如何？,我们愿意付出怎样的代价来减少低血糖？,寿命长度,糖尿病并发症,并发症危险因素如,.HbA1c,生存质量,评价生存质量,并发症或不良反应对生存质量造成的影响,质量调整生命年,-QALY,评价有效性的一个普遍性标准而非疾病特异性标准,从药物经济学得角度思考,长效胰岛素类似物,QALYs,费用,NPH,QALYS,费用,费用差值,QALY,差值,ICER=,医药经济学评估经常采用增量成本收益比(,ICER,)来表征评价结果,即:成本差值,/,效果差值,而效果通常采用健康调整生命年(,QALYs,)为指标,欲获得,QALYs,得增加需增加得花费就是多少？,费用支付构成,总费用,开始胰岛素治疗前的教育费用,合并症的治疗，住院费用,胰岛素费用,糖尿病治疗中的年费用,治疗并发症的费用,昂贵得代价,甘精胰岛素,NPH,净值,地特胰岛素,NPH,净值,QALYs,8、258,8、253,0、006,8、259,8、253,0、006,药物费用,7727,5946,1780,8585,5946,2638,总费用,18,778,16,980,1798,19,621,16,980,2,641,每,QALY,得费用,320,029,417,625,52,以一个有合并症,BMI 30 kg/m,2,得男性为例:,使用甘精胰岛素,每增加一个质量调整生命年需,多花费,320,029,使用地特胰岛素,每增加一个质量调整生命年需,多花费,417,625,Health Technology Assessment 2010,Vol 14;No、36、,对,UK,来说哪里就是可接受得阈值,?,而胰岛素类似物得位置又在哪里？,53,Copyright,2009-2010 NICE,阴影下,具有较好成本效益,费用,(),有效性,(QALYs),NICE,阈值,每,QALY,约,20,000,到,30,000,长效胰岛素类似物,长效胰岛素类似物得使用被,UK,指南限定,54,1,患者需要陪护或医护工作者为其注射胰岛素，或,2,患者的生活显著受到反复出现的症状性低血糖的影响，或,3,患者需要在口服降糖药物的同时接受每天两次,NPH,胰岛素注射，或,4,患者不会应用,NPH,胰岛素注射器,NICE clinical guidelines 87、,在国外,其她胰岛素类似物得使用,也受到严格限制,国家,胰岛素类似物使用政策,德国,因,IQWIG,(德国药物评价局)得评审和胰岛素类似物巨大得额外支出,取消了对胰岛素类似物得报销,英国,胰岛素类似物只用于特定得病人,包括:,需要她人帮助注射胰岛素得患者,反复发生症状性低血糖并且生活受到严重影响得患者,澳大利亚,胰岛素类似物得制药公司同意降价之后才予报销,“,像世界上所有国家得公立或私立健康保障体系一样,NHS,必须设定首要保障对象并权衡各种选择。需要关注得问题不就是就是否有选择,而就是如何做出选择。世界上任何一种服务、保障、教育、健康体系都就是如此。”,英国国会健康事务委员会,我们无法负担所有有效得治疗,作为发展中国家,该如何选择？,57,发达国家,发展中国家,人胰岛素还就是胰岛素类似物？,中国沉重得社会经济负担,中国糖尿病社会经济影响研究,、2010,每年得花费超过,1734,亿元,根据,RMS,数据推算，如果全部使用人胰岛素治疗，国家和患者每年将节省支出,20,亿元！,这足够为超过,70,万名患者提供免费胰岛素治疗！,我国医保目录对类似物得报销严格限制,60,分类,编号,中文名称,备注,甲类,339,动物源胰岛素,乙类,340,重组人胰岛素,乙类,341,超短效人胰岛素类似物,限反复发作低血糖得,1,型、脆性糖尿病,乙类,342,长效人胰岛素类似物,限反复发作低血糖或有重度合并症得老,年糖尿病患者,“,备注”栏标有“”的药品，因其组成和适应症类似而进行了归类，所标注的名称为一类药品的统称,其实,人胰岛素有很多优势,61,人胰岛素,人胰岛素与胰岛素类似物疗效相当,人胰岛素,胰岛素类似物,研究数,N,(,类似物,),N,(,人胰岛素,),p,常规,/,预混胰岛素,门冬胰岛素,/,预混,6,615,416,0、17,常规,/,预混胰岛素,赖脯胰岛素,/,预混,11,1540,1553,0、53,62,CADTH,：,Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health,，加拿大药品与卫生技术局,CADTH,分析,：常规,/,预混人胰岛素疗效（包括,HbA1c,降幅）与胰岛素类似物无显著差异,人胰岛素与胰岛素类似物低血糖风险相当,63,低血糖,人胰岛素,对照组,研究数,事件,/N (,人胰岛素,),事件,/N,(类似物),RR,P,值,常规,/,预混,Aspart/Aspart mix,4,150/299,266/498,1、01,0、88,NPH,甘精胰岛素,7,55/1451,29/1415,0、66,0、31,低血糖,实验组,对照组,研究数,样本量,(,人胰岛素,),样本量,(,类似物,),P,值,人胰岛素,速效类似物,5,1315,1302,0、25,人胰岛素,长效类似物,8,CADTH,分析：,Cochrane,荟萃：,结论：常规、预混人胰岛素与胰岛素类似物的低血糖风险无显著差异,人胰岛素得过敏反应远少于胰岛素类似物,近年胰岛素类似物得过敏反应得病例报道,1,Barranco R,Herrero T,Tornero P,et al、Systemic allergic reaction by human insulin analogJ、Allergy,2003,58:536-537,2,HISOYA Y,SHINYA F,HIDENORI K,et al、Insulin allergy;desentitization with crystalline zinc-insulin and steroid taperingJ、Dia Res Clin Pra,2003,61(3):161-166,3,LINDHOLM A,JENSEN A,HOME PD,et al、Immune responses to insulin aspart and biphasic insulin aspart in people with type 1 and type 2 diabetesJ、Diabetes Care,2002,25(5):876-822,4,Takata H,Kumon Y,Osaki F,et al、The hunman insulin analogue aspart is not the almighty solution for insulin allergy、Diabetes Care,2003,26:253-254,5,Dia Res Clin Pra,2003,61(3):161-166,6,Diabetes Care,2002,25(5):876-822,7,Diabetes Care,2003,26(7):2216,