肺癌（内科）.ppt

<p>*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肺癌,北京大学第一医院呼吸内科,聂立功,发病率和病因,在世界范围内，肺癌占人类肿瘤死亡率的首位，肺癌发病率的上升与吸烟有密切关系，尽管经过许多年的研究，但是肺癌的,5,年存活率仍不容乐观的保持在,8,14,。,发病率,世界范围：在,1990,年，新发生肺癌的人数,1,040,000,，男性,772,000,，女性,265,000,。占每年新发生肿瘤人数的,13,。,美国：,1999,年新诊断为恶性肿瘤的人数是,1,200,000,，肺癌占,14,（,171,600,）。,中国恶性肿瘤的死亡率,He J,et al.Major causes of death among men and women in China.NEJM2005,353:1124,城市与农村疾病死亡率的差别,He J,et al.Major causes of death among men and women in China.NEJM2005,353:1124,疾病死亡率的地域差别,He J,et al.Major causes of death among men and women in China.NEJM2005,353:1124,死亡率和存活率,世界范围：在,1990,年死于肺癌的人数是,921,000,，占恶性肿瘤死亡率的,18,。,美国：在,1999,年死于恶性肿瘤的人数是,563,100,，而肺癌占,28,。,中国肺癌流行病学回顾,中国肺癌流行病学回顾,26.9%,38.4%,30.5%,2000-2005,年肺癌患者数,Yang et al,2005,患者数,中国肺癌流行病学回顾,2000-2005,年肺癌发病率,14.0%,19.9%,Per 100,000,Yang et al,2005,*,ASR:Age-standardized incidence rate(per 100,000)using world standard population,中国肺癌流行病学回顾,2000-2005,年癌症发病率排名,Rank,Male(ASR*),2000,Rank,Male(ASR*),2005,1,Lung,43.0,1,Lung,49.0,2,Stomach,41.9,2,Liver,40.0,3,Liver,38.9,3,Stomach,37.1,4,Esophagus,27.6,4,Esophagus,24.0,5,Colon/rectum,14.0,5,Colon/rectum,15.0,Yang et al,2005,Rank,Female(ASR*),2000,Rank,Female(ASR*),2005,1,Breast,19.9,1,Breast,24.8,2,Stomach,19.5,2,Lung,22.9,3,Lung,19.2,3,Stomach,17.4,4,Liver,14.5,4,Liver,15.3,5,Esophagus,12.1,5,Esophagus,9.7,*,ASR:Age-standardized incidence rate(per 100,000)using world standard population,中国肺癌流行病学回顾,Cumulative Risk:(up to 74 years of age)were calculated to give the net risk(as a percentage)which an individual would have of developing the cancer in question before the age of 75 in the absence of other causes of death,肺癌成为累积危险性最高的癌症,Male,Cumulative Risk,2000,Male,Cumulative Risk,2005,1,Lung,5.1,1,Lung,5.7,2,Stomach,4.9,2,Liver,4.3,3,Liver,4.2,2,Stomach,4.3,4,Esophagus,3.3,4,Esophagus,2.9,5,Colon/rectum,1.6,5,Colon/rectum,1.7,Female,Cumulative Risk,2000,Female,Cumulative Risk,2005,1,Stomach,2.3,1,Lung,2.6,2,Lung,2.2,2,Breast,2.3,3,Breast,1.9,3,Stomach,2.0,4,Liver,1.6,4,Liver,1.7,5,Esophagus,1.4,5,Esophagus,1.2,Yang et al,2005,中国肺癌流行病学回顾,Yang et al,2005,按年龄组的肺癌发病率与死亡率,肿瘤原发部位,新患病人数,死亡人数,肺,171,600,158,900,结肠,129,400,56,600,乳腺,176,300,43,700,前列腺,179,300,37,000,1999,年美国,4,种恶性肿瘤的发病率和死亡率,危险因素,肺癌的病因分为可更改的和不可更改的危险因素。不可更改的危险因素包括性别、种族及遗传倾向；可更改危险因素包括吸烟、环境中的烟草、职业中的致癌因素、空气污染以及饮食。肺部疾病同样可以增加肺癌的危险性。,不可更改的危险因素,性别：男性,女性，不吸烟的女性发生肺癌的危险性比不吸烟男性高,2,7,倍。,种族：非裔美国男性发病率最高，土著美国人肺癌发生率较低。,遗传倾向：吸烟者中有,10,15,发生肺癌。,可更改的危险因素,吸烟：吸烟是肺癌首要致病因素，男性中有,85,的肺癌是由吸烟所致。,环境中的烟草：,职业性接触：,空气污染：,饮食：,肺部病变：,肺癌的病理学,起源：肺癌起源于支气管树或肺泡表面（,II,型细胞）的多能细胞株。,分型：传统上分为四大主要类型，即鳞癌、腺癌、大细胞癌和小细胞癌。,Histological type,Variant,Squamous,-cell ca(SCC),Papillary,Clear-cell,Small-cell,Basaloid,Adenocarcinoma,Bronchioloalveolar,mucinous,nonmucinous,mixed,or indeterminate,Acinar,Papillary,Solid,adenocarcinoma,with,mucin,Rare variants,Adenosquamous,ca,Large-cell ca(LCC),Large-cell,neuroendocrine,ca,Basaloid,ca,Lymphoepithelioma,-like ca,Clear-cell ca,LCC with,rhabdoid,features,Small-cell ca,Ca with,pleomorphic,sarcomatoid,or,sarcomatous,elements,Ca with spindle and/or giant cells,Pleomorphic,ca,Spindle-cell ca,Giant-cell ca,Carcinosarcoma,Pulmonary,blastoma,Others,Carcinoid,tumor,Typical,carcinoid,Atypical,carcinoid,Ca of salivary-gland type,Mucoepidermoid,ca,Adenoid cystic ca,Others,Unclassified ca,肺癌的组织学分类（,WHO1999,）,临床分型,小细胞肺癌（,Small-cell-lung cancer,SCLC,）：生物学行为与其他上皮细胞癌显著不同。,非小细胞肺癌（,Non-small cell lung cancer,NSCLC,）：包括除小细胞肺癌以外的其他上皮癌。,解剖学分型,中心型肺癌：生长在段以上的较大支气管，约占,60,，以鳞癌及未分化癌较多。,外围型肺癌：生长在段和段以下支气管，约占,40,，以腺癌多见。,肺癌的分子生物学,通过对高危人群痰液及肺泡灌洗液的分子生物学筛查，可以做到早期诊断。,对,I,期和,II,期的,NSCLC,患者，预测复发的危险性。,对局部晚期或转移的,NSCLC,患者选择最佳治疗方案。,疾病复发的检测。,基因替代治疗。,肺癌的发生,肺癌的发生是遗传特性和环境影响因素之间相互作用的结果。,肿瘤发生的一个重要特点是接触致癌物到临床上出现新生物之间的延迟时间（,lag time,）。,涉及到肺癌的发生和发展的基因和基因产物包括控制细胞周期、信号通路、细胞凋亡、血管生成和转移能力等方面。,肺癌中常见的基因改变,基因,类型,功能,发生改变频率,NSCLC,SCLC,Ras,原癌基因,信号传导,2080,0,Myc,原癌基因,转录因子，细胞周期,5,10,15,30,P53,抑癌基因,转录因子，细胞周期,50,75,100,Rb,抑癌基因,转录因子，细胞周期,15,30,90,P16,抑癌基因,细胞周期,10,40,0,10,3pLOH,未知,未知,80,90,HER2/neu,原癌基因,信号传导,30,未做,癌前病变,一系列形态学的改变，如增生、化生、发育不良以及原位癌，临床上隐型肺癌出现之前，在支气管上皮可以出现。,其他尚有遗传特性的改变，包括非随机的染色体丢失，杂合性丢失（,LOH,）。,肿瘤及癌前病变相对应的分子学改变,变化,不典型肺泡增生,腺癌,鳞状上皮化生,鳞状上皮不典型增生,鳞癌,K-,ras,突变,21,35,未做,未做,未做,P-53,过度表达,29,33,未做,未做,未做,P-53,突变,LOH,3,22,0,18,26,3p LOH,17,24,8,9,26,HER2/neu,过度表达,7,30,未做,未做,未做,P16,表达缺失,20,13,未做,未做,未做,9p LOH,11,25,0,5,6,原癌基因（,proto-,oncogenes,）,Ras,家族：有,N-,、,H-,、,K-,ras,，,85,是,12,密码子的异常。,K-,ras,的突变,70,是,G-T,的转换。在,NSCLC,中,K-,ras,突变提示预后较差。,Myc,家族：有,C-,、,N-,、,L-,Myc,。,HER-2/Neu(c-erbB-2),：编码一种跨膜蛋白。,抑癌基因（,tumor suppressor gene,）,P53,：人类位于,17p13,，,50,NSCLC,和,100,的,SCLC,中有,p53,的点突变。主要是在,5,8,号外显子上，,G-T,的改变为主。,248,和,273,密码子是肺癌最常见的突变部位。,Rb,基因：位于,13q14,，,90,SCLC,和,1530%,的,NSCLC,出现,Rb,蛋白的异常或缺乏。,P16,基因：,肺癌分子遗传学的临床应用,诊断：检查痰液中或,BAL,中的,K-,ras,突变。有,12.5%,非肿瘤患者也呈阳性。同时，检测这些基因突变可以鉴别,SCLC,和,NSCLC,。,提示预后：利用多基因的改变结合组织病理学的资料对预测,I,期,NSCLC,患者的预后是有用的，特异性遗传学的改变可以提示对治疗方式的反应。,治疗作用：通过检测遗传特性的改变选择最佳的治疗方法。,肺癌的临床表现,不同组织类型肺癌患者的症状和体征,组织类型,原发灶,胸内扩散,远处转移,副癌综合征,鳞癌,+,+,+,+,大细胞癌,+,+,+,+,小细胞癌,+,+,+,+,腺癌,+,+,+,+,注：,+10%,患者出现此症状；,+10%-25%,患者出现此症状；,+25%-50%,患者出现此症状。,肺癌的症状,中央型肺癌,周围型肺癌,咳嗽,胸痛,痰血,咳嗽,气促（阻塞性）,气促（胸水）,哮鸣,胸痛,发热,纵隔受累部位与症状,受累部位,症状,喉返神经,声音嘶哑,膈神经,膈肌麻痹,上腔静脉,上腔静脉综合征,心包或心肌,心包填塞、心律失常,胸膜,胸水,食管,吞咽困难,胸导管,胸腔积液,由原发肿瘤引起的症状,咳嗽（,45%-75%,）：最常见,咯血（,27%-57%,）：间断咯血或痰中带血,胸闷、气促：支气管狭窄所致,体重下降（,8%-68%,）：,发热：,气促或喘鸣：,肿瘤局部转移引起的症状,胸痛（,1/4-1/2,）：,呼吸困难,咽下困难,声音嘶哑（,2%-18%,）,上腔静脉阻塞综合症,Horner,综合症：肺上沟癌（,Pancoast,瘤）常压迫颈交感神经引起同侧瞳孔缩小、上眼睑下垂、额部少汗等,由肿瘤远处转移引起的症状,转移至脑、,CNS,：,转移至骨骼：,转移至肝：,转移至淋巴结：,非转移性肺外表现,副癌综合征，可随肿瘤的治疗而消退,内分泌紊乱与代谢异常,肺癌可分泌,20,余种生物活性物质和激素，,SCLC,中,26%,有内分泌紊乱，有临床症状仅,5%,库兴氏综合症，类癌综合症，抗利尿激素（,ADH,）分泌增加，促性腺激素（,HCG,）分泌增加,神经肌肉系统表现：见于未分化癌和腺癌,肌无力和多发性肌炎,末梢神经病，肌肉疼痛和感觉异常,小脑变性：共济失调，眩晕，眼球震颤,结缔组织和骨骼系统,肥大性肺骨关节病,黑色棘皮症：腋窝或肢体屈面皮肤增厚，色素沉着,硬皮病,血液系统,血栓性表现：游走性栓塞性静脉炎、心内膜炎,出血性表现：,DIC,、贫血、血小板减少性紫癜,肺癌的,X,线表现（,1,）,中心型肺癌：直接征象有支气管壁增厚、狭窄、中断；肿块、类圆形阴影，边毛糙，有时有分叶；肿瘤增大侵犯邻近血管或淋巴结转移。,间接征象：肿瘤完全或部分阻塞支气管引起，出现限局性肺气肿；阻塞性肺炎；肺不张。,肺癌的,X,线表现（,2,）,外围型肺癌：细支气管肺泡癌为外围型肺癌的一种,肺癌的诊断和鉴别诊断,有下列情况应怀疑肺癌，尤其是,40,岁以上吸烟者（,1,）,刺激性干咳，持续,2-3,周，治疗无效，或原有咳嗽性质改变；,反复咯血，或胸痛者；,同一部位反复出现肺炎；,单侧局限性哮鸣音、或局限性肺气肿、肺不张；,原因不明的四肢关节痛及杵状指（趾）；,怀疑肺癌（,2,）,肺结核经抗结核治疗后阴影无变化或增大；,原因不明的肺脓肿，无中毒症状、无大量脓痰；,血性胸水或胸水在治疗过程中增长迅速；,孤立性圆形病灶和单侧肺门阴影增大。,细胞学检查,细胞学和组织学检查是肺癌诊断和治疗的依据,痰脱落细胞学检查：中心型肺癌阳性率可达,80%,支气管分泌物或灌洗液,胸水,纤维支气管镜检查、激光血卟啉,活体组织检查,对确诊和分型有决定意义,经纤支镜,B,超或,CT,引导下经皮肺活检,淋巴结活检,经胸腔镜或纵隔镜活检,同侧前角肌脂肪垫活检,开胸肺活检,放射性核素扫描,灌注肺扫描：,亲肿瘤扫描：,血清学检查,癌胚抗原（,CEA,）、芳香烃羟化酶（,AHH,）、乳酸脱氢酶（,LDH,）、肺癌单克隆抗体（,McAb,）、神经元特异性烯醇化酶（,NSE,）、,CYFRA21-1,（细胞角蛋白,Cytokeratin,）,鉴别诊断,肺结核,肺炎、炎性假瘤,肺脓疡,肺内良性肿瘤,肺结核,肺结核,肺结核,肺癌,肺癌,肺癌,肺癌的诊断技术,肺结节的评价,定义：单个稀疏的肺部损害，直径小于,3cm,，周围有正常的肺组织包绕。,肺孤立结节的原因：见下表。,肺孤立结节的原因,肺癌：腺癌、鳞癌、大细胞、小细胞,类癌,转移癌：头颈部肿瘤、乳腺癌、肾癌、结肠癌、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤,良性肿瘤：错构瘤、脂肪瘤、纤维瘤,肉芽肿和感染：结核、非结核分支杆菌、隐球菌、,Wegeners,肉芽肿、类风湿结节,其他：淀粉样结节、肺梗塞、,A-V,畸形、支气管源性囊肿、硅肺、纤维化,肺结节恶性的可能性评估,按一般规律，年龄大于,35,岁，肺部的孤立结节约,50,可能是恶性。,结合患者的生活区域，年龄，生活习惯等全面考虑。,影像学的表现：结节大小、密度、周边情况等。,恶性孤立肺结节的危险因素,吸烟,20,包年,年龄,50,岁,有恶性肿瘤的病史,结节有毛刺,结节,2cm,有偏心钙化或没有钙化,没有卫星病灶,结节倍增时间是,20,400,天,有支气管气相,CT,增强,20HU,PET,扫描显示结节对氟去氧葡萄糖（,fluorodeoxyglucose,）的摄取增加,肺癌的分期,对肺癌进行准确的分期，对选择治疗方案和判断患者的预后有重要意义。,非小细胞肺癌,利用,TNM,系统对,NSCLC,进行分期（,T=tumor,，肿瘤，,N=regional lymph nodes,，区域性淋巴结，,M=metastases,，转移），这种分期准确反映了生存率，例如,NSCLC IA,期,5,年生存率是,61,，而,IV,期则为,1,。,TNM,的定义（,1,）,原发肿瘤（,T,）,TX,：隐性癌在支气管肺分泌物中找到癌细胞，但在,X,线或纤支镜检查未发现肿瘤,T0,：无原发癌的证据,TIS,：原位癌,T1,：肿瘤,3cm,，周围为肺组织或脏层胸膜，在纤支镜检查未证实向叶支气管近端侵犯,T2,：肿瘤有下列特点：直径大于,3cm,；侵犯主支气管但距隆突,2cm,以上；侵犯脏层胸膜；或伴有肺不张、阻塞性肺炎，但未累及全肺,T3,：任何大小的肿瘤侵犯下列组织：胸壁（包括肺上沟瘤）、膈肌、纵隔胸膜、心包；位于主支气管但距隆突少于,2cm,，未侵犯隆突；或合并全肺不张或阻塞性肺炎,T4,：任何大小的肿瘤侵犯下列组织：纵隔、心脏、大血管、气管、食道、椎体、隆突；或伴有恶性胸水,或心包积液；或在同一叶中有卫星灶,TNM,的定义（,2,）,淋巴结（,N,）,NX,：无法证实区域性淋巴结的转移情况,N0,：无区域性淋巴结转移,N1,：支气管周围和（或）同侧肺门淋巴结转移或由原发瘤直接侵犯,N2,：同侧纵隔或隆突下淋巴结转移或受侵,N3,：对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧前斜角肌或锁骨上淋巴结转移,转移（,M,）,MX,：无法证实是否有远处转移,M0,：无远处转移,M1,：有远处转移,少见情况：表浅肿瘤只侵犯支气管壁，不论侵犯范围大小，即使侵及主支气管的远端仍 列为,T1,。,伴有肺癌的胸腔积液多数是由肿瘤引起，但有少数病人反复细胞学检查均为阴性，而且并非血性，也不是渗出液，如临床上认为不是肿瘤直接引起的，仍应定为,T1,、,T2,或,T3,。,同侧不同肺叶的转移灶列为,T4,。,修订后的分期,(1997),Stage0,TIS,StageIA,T1,N0,M0,StageIB,T2,N0,M0,StageIIA,T1,N1,M0,StageIIB,T2,N1,M0,StageIIIA,T1-3,N2,M0;T3,N1,M0,StageIIIB,T4,any N,M0;any T,N3,M0,StageIV,AnyT,any N,M1,小细胞肺癌的临床分期,临床分期,病灶范围,局限期,病变位于一侧胸腔，但包括：,1.,有（无）同侧或对侧纵隔或锁骨上淋巴结转移，,2.,有（无）同侧胸腔积液,广泛期,病变超越局限期范围,注：上腔静脉综合征、声带麻痹、食管受压不作为分期要素。符合,T4,的胸腔积液应属于广泛期。,肺癌的治疗,原则：综合治疗，根据肺癌的分期、病理类型、病人的具体的情况而制定具体方案,方法：手术、化疗、放疗、生物治疗、中医中药、支持治疗、其他,SCLC,治疗,全身治疗结合局部治疗,I,期：手术和化疗,II,期：化疗-手术-化疗或手术-化疗,IIIa,期：化疗-手术（或放疗）,IIIb,期：化疗为主，争取放疗,IV,期：化疗,NSCLC,治疗,原则：对放化疗不敏感以手术为主,I,、,II,期及部分,III,期，首选手术，术后放疗或化疗,不能手术的病人先化疗、放疗以争取手术,广泛转移的病人化疗，胸腔内注射,局部晚期非小细胞肺癌的联合治疗评价,III,期,NSCLC,的放疗,III,期,NSCLC,的外科治疗,对,III,期,NSCLC,进行外科加放疗,III,期,NSCLC,诱导化疗加放疗与单独放疗的比较,诱导化疗、放疗和外科治疗的,II,期研究,诱导化疗和外科治疗的,III,期研究,IV,期,NSCLC,的治疗,历史回顾,对,IV,期,NSCLC,患者进行了化疗与支持疗法的对比，结果显示效果有限，大约延长中位生存期,6,周，,1,年存活率提高,10,。,铂类的应用：这些研究的结论是顺铂大于,60mg,并不能改善,IV,期,NSCLC,的生存期。,诺维本顺铂与其它方案的对比研究,作者,方案,病人数,有效率,中位生存期,1,年生存期,LeChvalier,等,诺维本,-,顺铂,206,30,40,周,40,长春地辛,-,顺铂,200,19,32,周,30,长春地辛,206,14,31,周,32,Wozniak A,等,诺维本,-,顺铂,206,26,8,个月,36,顺铂,209,12,6,个月,20,紫杉醇顺铂与其它方案的比较,作者,方案,病人数,有效率,中位生存期,1,年生存率,Giaccone,等,紫杉醇,-,顺铂,155,41,9.7,月,43,替尼泊甙,-,顺铂,162,28,9.9,月,41,Gatzemeier,等,紫杉醇,-,顺铂,207,26,8.1,月,顺铂,207,17,8.6,月,Belani,等,紫杉醇,-,顺铂,190,21.6,8.25,月,依托泊甙,-,顺铂,179,14.0,Bonomi,等,紫杉醇,(135mg/m,2,)-,顺铂,25.3,9.5,月,37.4,紫杉醇,(250mg/m,2,)-,顺铂,Filgrastin,27.7,10.1,月,40.3,依托泊甙,-,顺铂,12.4,7.6,月,31.8,为所有病人的中位生存期,Gemcitabine,-,顺铂与其它方案的比较,作者,方案,病人数,有效率,中位生存期,1,年存活率,Sandler,等,Gemcitabine,-,顺铂,260,30.4,9.1,月,39,顺铂,262,11.1,7.6,月,28,Cardenal,等,Gemcitabine,-,顺铂,69,40.6,8.7,月,32,依托泊甙,-,顺铂,66,21.9,7.2,月,26,Crino,等,Gemcitabine,-,顺铂,155,38,8.6,月,33,丝裂霉素,-,顺铂,152,26,9.6,月,34,单一新药化疗与支持治疗的对比研究,作者,治疗,病人数,有效率,中位生存率,1,年存活率,Italian,组,诺维本,76,19.7,28,周,32,支持治疗,78,21,周,14,Ranson,等,紫杉醇,79,16,6.8,月,支持治疗,78,4.8,月,Roszkowski,等,紫杉特尔,137,13.1,6.0,月,25,支持治疗,70,5.7,16,Anderson,等,Gemcitabine,150,18.5,5.7,月,25,支持治疗,150,5.9,月,22,</p>