药物制剂技术第十九章-药物制剂的新剂型-第1节-缓控释制剂.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十九章 药物制剂的新剂型,第一节 缓释制剂与控释制剂,第二节 经皮给药系统,第三节 靶向制剂,2,第一节 缓释制剂与控释制剂,一、缓释、控释制剂的含义与特点,定义：,缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。,控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。,4,药典,中给出的定义,缓释制剂：口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂。,5,药典,中给出的定义,控释制剂：口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂。,6,控释药物与缓释药物的比较,1),控释药物与缓释药物不同：,缓释药物药释速率主要符合一级速率。,控释药物药释速率主要符合零级方程。,2),二种药物体内吸收、分布、代谢排泄平衡及影响因素的假设条件不同。控释剂型更严格，更全面地针对体内诸多影响因素，故更符合药物充分利用规律。,7,控释药物与缓释药物的比较,3),主要目标,:,缓释制剂是延缓释放，而不包括使难溶药物释放加快。,控制制剂是控制药物释放速率，包括使难溶药物释放加快。,4),药释精度,:,缓释制剂对血药浓度和有效持续时间要求不严，比普通制剂稍好，为控释制剂的过渡产物。,控制制剂需严格控制血药浓度和有效持续时间，属精密给药系统，血药受给药系统控制，而不受吸收过程控制。,8,控释药物与缓释药物的比较,5),药释类型,:,缓释制剂包括药剂广，多为不溶解骨架制剂和混杂基质溶解或蚀解型制剂。,控制制剂对药剂要求严格，主要为均匀基质全分散控制溶解型制剂和膜控释，渗透压控释。,6),临床效果,:,缓释制剂的临床疗效低，有效持续时间较控释制剂短且不稳定，不良反应较大。,控制制剂的临床疗效高，有效持续时间长且稳定，不良反应较小。,9,大家应该也有点累了，稍作休息,大家有疑问的，可以询问和交流,10,缓释、控释制剂具有以下特点：,1.,减少半衰期短的药物的服药次数,2.,降低药物的毒副作用,3.,可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效,缓释、控释制剂并不是所有药物都适合，如剂量很大（,lg,）、半衰期很短（,l,小时）、半衰期很长（,24,小时）、不能在小肠下端有效吸收的药物，一般情况下，不适于制成口服缓释制剂。,11,缓释、控释制剂不利的方面：,在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有,20,、,30,、,40,、,60mg,等规格；,缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；,缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂贵。,12,二、缓控释制剂的设计,1.,药物的选择,2.,设计的要求,3.,缓控释材料的选择,13,1.,药物的选择,缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（,t1/2,为,2,8,小时）。,半衰期小于,1,小时或大于,12,小时的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。,其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂。,抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。,14,2.,设计的要求,（,1,）生物利用度（,bioavailability,）：缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂,80,120,的范围内。,（,2,）峰浓度与谷浓度之比：缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。,15,2.,设计的要求,（,3,）剂量的计算,关于缓释、控释制剂的剂量，一般根据普通制剂的用法和剂量，例如某药普通制剂，每日,2,次，每次,20mg,，若改为缓释、控释制剂，可以每日,1,次，每次,40mg,。,这是根据经验考虑，也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及因素很多，如人种等因素。,16,3.,缓控释材料的选择,骨架型阻滞材料,包衣阻滞材料,增稠剂,水溶性高分子材料,不溶性高分子材料,肠溶性高分子材料,溶蚀性骨架材料,亲水凝胶骨架材料,不溶性骨架材料,脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠,明胶、,PVP,、,CMC,、,PVA,CAP,、,Eurdragit L,、,S,、,HPMCP,、,HPMCAS,EC,EC,、,EVA,、聚甲基丙烯酸酯,MC,、,CMCNa,、,HPMC,、,PVP,、,Carbopol,、,Chitosan,其它,增塑剂、致孔剂,17,三、缓控释制剂的分类,1.,包衣型缓控释制剂,2.,骨架型缓控释制剂,3.,渗透泵缓控释制剂,18,1.,包衣型缓控释制剂,包衣型缓控释制剂是指用一种或几种包衣材料对药物颗粒、小丸和片剂的表面进行包衣，使药物以恒定的或接近恒定的速率通过包衣膜释放出来，达到缓控释目的。,如颗粒包上不同厚度、不同释药性能的包衣材料，再制成片剂。,未包衣颗粒迅速释药，达到血药浓度,包衣颗粒按要求缓慢释药，维持血药浓度,19,1.,包衣型缓控释制剂,包衣型缓控释制剂根据衣料性质可分为：,（,1,）蜡质包衣材料,（,2,）微孔包衣材料,（,3,）胃溶性包衣材料,（,4,）肠溶性包衣材料,20,1.,包衣型缓控释制剂,（,1,）蜡质包衣材料,常用：鲸蜡、硬脂酸、氢化植物油和巴西棕榈蜡等。,主要用于各种含药颗粒或小丸，以不同程度的包衣来获得不同的释药速率。,将颗粒以及小丸进一步压成片剂,21,1.,包衣型缓控释制剂,（,2,）微孔包衣材料,常用：乙基纤维素、醋酸纤维素等不溶性材料。,加入致孔剂如微粉化糖粉、聚乙二醇，可调节释药速率,22,1.,包衣型缓控释制剂,（,3,）胃溶性包衣材料,常用：羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等。,如：羟丙甲纤维素遇水迅速水化形成高黏型凝胶层，阻滞药物释放。,23,1.,包衣型缓控释制剂,（,4,）肠溶性包衣材料,常用：醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素钛酸酯等。,酸性条件下不溶解，在肠道的碱性条件下可溶。,24,2.,骨架型缓控释制剂,此类缓控释制剂主要研究骨架片。,骨架片是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其它形式的制剂。,主要分为：,（,1,）亲水凝胶骨架片,（,2,）溶蚀性骨架片,（,3,）不溶性骨架片,25,2.,骨架型缓控释制剂,（,1,）亲水凝胶骨架片,主要以亲水性高分子材料为骨架材料，加入乳糖等稀释剂制成。,亲水凝胶骨架缓释片释药过程大致包括三个阶段：,亲水凝胶骨架片遇消化液表面润湿形成凝胶层，,表面药物向凝胶层扩散,；,凝胶层继续水化，骨架溶胀，,凝胶层增厚延缓药物释放,；,26,2.,骨架型缓控释制剂,（,1,）亲水凝胶骨架片,骨架溶蚀，,水分向片芯渗透至骨架完全溶蚀,，药物释放。,亲水凝胶骨架缓释片的释药行为与亲水凝胶骨架的相转变、凝胶层形成、结构区域及其前沿移动密切相关。,27,2.,骨架型缓控释制剂,（,1,）亲水凝胶骨架片,亲水凝胶骨架材料是目前应用最多的一种缓释材料类型,种类有,:,纤维素衍生物,:,甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、,HPMC,、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等。,非纤维素多糖,:,壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖等。,28,2.,骨架型缓控释制剂,（,1,）亲水凝胶骨架片,天然胶,:,果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶、爪耳树胶和西黄蓍胶等。,高分子聚合物：乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物、,PVA,、,PVP,等,29,2.,骨架型缓控释制剂,（,2,）溶蚀性骨架片,指以,惰性脂肪或蜡类,等物质为骨架材料。,药物借助骨架中的孔洞扩散，或借助骨架材料的逐渐溶蚀而释放。,因骨架不断溶蚀，因此释药面积不断改变，呈一级是要速率，释药过程为溶蚀,-,扩散,-,溶出。,30,2.,骨架型缓控释制剂,（,2,）溶蚀性骨架片,常用溶蚀性骨架材料,有蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇,-,硬脂酸酯和十八烷醇等。,常用的骨架致孔剂,有聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚乙二醇,(1500,、,1400,、,600),和水溶性表面活性剂。,31,2.,骨架型缓控释制剂,（,3,）不溶性骨架片,指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物、无毒塑料等骨架材料混合压制成的片剂。,如乙基纤维素,(EC),、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。,为了调节释药速率可在处方中加入电解质,(,如氯化钠、硫酸钠等,),、糖类,(,如乳糖、果糖、蔗糖等,),和亲水凝胶,(,如羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠或西黄蓍胶等,),。这些物质不仅可单用作亲水性药物骨架,也可与亲水性辅料或致孔剂合用,32,3.,渗透泵缓控释制剂,渗透泵型控释制剂作为缓控释制剂的典型代表，是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种制剂技术。,目前上市的渗透泵制剂涵盖平喘、降血糖、抗过敏和心血管病治疗等几类药物,按照结构特点，可以将口服渗透泵制剂分为,2,类：,单室渗透泵,和,多室渗透泵,。,33,3.,渗透泵缓控释制剂,单室渗透泵,一般用于易水溶性药物，由片芯和包衣膜,2,部分组成：,片芯,是由药物和具有高渗透性物质组成,包衣膜,多是由醋酸纤维素或乙基纤维素等高分子材料形成的刚性半透膜，半透膜上通常用激光打一小孔作为药物输出的通道。,使用时，外环境的水穿过半透膜，被片芯中的高渗性物质吸收，从而产生高渗透压，在压力差的作用下，药物混悬液或溶液被挤出释药孔，从而达到释药目的。,34,3.,渗透泵缓控释制剂,多室渗透泵多用于难溶性药物，一般至少由,2,室组成：药室和动力室。,药室,是由药物和可溶性辅料或药物的混悬液组成；,动力室,是由遇水可膨胀的促渗透聚合物及渗透压活性物质材料组成。,使用时，水分由半透膜进入到动力室，使得聚合物吸水膨胀，进而将药物混悬液推出释药孔。,35,四、缓控释制剂常见种类,1.,骨架型缓控释制剂,（,1,）亲水凝胶骨架片：这类骨架片主要骨架材料为羟丙甲纤维素其规格应在,4000 cpas,（粘度单位）以上，常用的,HPMC,为,k4M(4000cpa s),和,kl5M(15000cpas),，,HPMC,遇水后形成凝胶，,水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度,，而,水中溶解度小的药物释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定,，不管哪种释放机制，凝胶最后完全溶解，药物全部释放，故生物利用度高,。,36,四、缓控释制剂常见种类,1.,骨架型缓控释制剂,（,2,）蜡质骨架片：这类片剂由不溶解但可溶蚀的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酯、甘油三醇等。,这类骨架片是,通过孔道扩散与蚀解控制释放,，,部分药物被不穿透水的蜡质包裹可加入表面活性剂以促进其释放,，通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或硬脂酸结合使用，熔点过低或太软的材料不易制成物理性能优良的片子。,37,四、缓控释制剂常见种类,1.,骨架型缓控释制剂,（,3,）不溶性骨架片：不溶性骨架片的材料有 聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸,-,丙烯酸甲醋共聚物，乙基纤维索等。,此等片子药物释放后整体从粪便排出，在胃肠 中不崩解。,控释限速步骤是液体穿透骨架，药物溶解后从骨架的沟槽中扩散出来，响应孔道扩散为限速步骤。,其生物利用度取决于药物与缓释聚合物的比例，这类骨架片现应用不多,。,38,四、缓控释制剂常见种类,1.,骨架型缓控释制剂,（,4,）骨架型小丸：采用骨架型材料与药物混合，或再加入一些其他成型辅料如乳糖等。调节释药速率的辅料如,PEG,类、表面活性剂等，经用适当方法制成的小丸，即为骨架型小丸。,骨加型材料与骨架片所采用的材料相同，同样有三种不同类型的骨架型小丸，亲水凝胶形成的骨架型小丸，常可通过包衣获得更好的缓、控释效果。,39,四、缓控释制剂常见种类,1.,骨架型缓控释制剂,（,5,）缓控释微囊：缓控释微囊即选择不同的包囊材料和控制包囊厚度等方法来控制药物向体液扩散的速度，从而达到缓释延效的目的。,缓控释微囊可掩蔽某些药物的不良气味，显著减少药物对胃肠道的不良反应。,40,四、缓控释制剂常见种类,1.,骨架型缓控释制剂,（,6,）胃内滞留片：胃内滞留片系指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道释放时间，改善药物吸收，提高药物生物利用度的片剂，它一般可在胃内滞留达,5,6,小时。,此类片剂由药物和一种或多种亲水胶体及其它辅料制成，又称胃内漂浮片，实际上是一种不崩解的亲水性骨架片,。,41,四、缓控释制剂常见种类,1.,骨架型缓控释制剂,（,7,）胃内粘浮胶囊：系指该胶囊的特殊处方中含有水凝胶，在胃液中胶状团块膨胀，缓慢地将药物释至胃肠道，该制剂可在胃中滞留,4,10,小时，往需每日服用,3,次,5mg,的普通安定片，改用此种含,15mg,安定的缓释胶囊，每日仅服,1,次而维持的有效血药浓度曲线更平缓。,42,四、缓控释制剂常见种类,1.,骨架型缓控释制剂,（,8,）生物粘附片：系指有生物粘附性的能粘附于粘膜并吸收药物达到治疗目的的片状制剂。,生物粘附片是由具有生物粘附性的聚合物与药物混合组成片芯，然后由此聚合物围成外周，再加覆盖层而形成。,43,四、缓控释制剂常见种类,2.,膜控型缓、控释制剂,（,1,）微孔膜控释制剂：通常是胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤维素、乙烯,-,醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等作为衣膜材料，在其包液 中加入少量致孔剂的物质,。,（,2,）肠溶膜控释片：将片芯用不溶于肠液的聚合物,(,如乙基纤维素,),和肠溶性聚合物,(,如苯二 甲酸羟丙基纤维素的混合物,),包衣，在肠道内，苯二甲酸羟丙基纤维素被肠液溶解，剩下乙基纤维素微孔膜，控制药物释放。,44,四、缓控释制剂常见种类,2.,膜控型缓、控释制剂,（,3,）膜控释小片：是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约为,3mm,，有缓释膜包衣后，装入硬胶囊使用，每粒胶囊可装入几片或,20,片不等,。,（,4,）膜控释小丸：是由丸芯与芯外包裹的控释薄膜衣两部分组成。,45,四、缓控释制剂常见种类,3.,渗透泵控释制剂,渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成，以半渗透性聚合膜材料将片芯包衣后，膜内的水易溶颗粒和药液使水渗入片芯,(,膜内外存在着渗透压差,),，由于容积限制，膜的张力使药液通过膜上的一释药小孔将药液释出膜外。,46,四、缓控释制剂常见种类,4.,植人型缓、控释制剂,主要为皮下植入剂，用皮下植入方式给药，药物很容易到达体循环，因而其生物利用度高；另外，应用控释给药方式，给药剂量比较小，释药速率比较均匀且常常吸收慢，成为吸收限速过程，故血药水平比较平稳且持续时间可长选数月甚至数年,。,47,四、缓控释制剂常见种类,5.,透皮给药系统,透皮给药系统是指经皮给药肤敷贴方式用药，药物由皮肤吸收进入血液循环并达到有效的血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。,与常用普通剂型比较,S,具有一系列优点：避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活，提高了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用；延长作用时间，减少用药次数。改善患者用药顺应性；患者可以自主用药，减少个体间差异和个体内差异。,48,五、缓控释原理,溶 出,扩 散,溶 蚀,渗 透 压,离 子 交 换,49,(,一,),溶 出,根据溶出规律,有下列方,Noyes-whitney,方程：,dC/dt=kSCs,1.,制成溶解度小的盐可酯：如：睾丸素丙酸酯,2.,与高分子结合成难溶性盐 如：丙咪嗪鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素,3.,控制粒子大小 如：长效胰岛素。,50,(,二,),扩 散,以扩散为主的缓、控释制剂，药物将首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。,水不溶性包衣膜,含水性孔道的包衣膜,骨架型的药物扩散,51,不溶性膜,基质,图 水不溶性包衣膜,52,图,部分水溶性包衣膜,53,骨架材料,可溶性,包衣膜,图,水不溶性骨架片,54,(,三,),溶 蚀,利用溶蚀原理制成的缓控释制剂主要是一些骨架片。,骨架片有生物溶蚀型、亲水凝胶型、膨胀型等等。,溶蚀实际上是与溶出、扩散等原理结合在一起的。,55,不溶性 溶蚀性 水凝胶,图 三种不同骨架片的释药过程示意图,56,(,四,),渗透压原理,渗透泵片片芯由水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性聚合物包衣，成为半透膜壳。一端壳顶用适当方法（如：激光）打一细孔，水透过半透膜进入芯片，而药物由细孔持续流出。,药 物 释 出,半透膜,水,57,图,7,渗透泵片,58,单室渗透泵片,59,双室渗透泵片,60,(,五,),离子交换作用,由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合到树脂上。通过离子交换，药物可释放出来。,只有解离型的药物才适合做成树脂。,树脂,药物,X,树脂,X,药物,树脂,药物,Y,+,树脂,Y,+,药物,61,