第四十三章 人工合成抗菌药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第四十三章,人工合成抗菌药,第一节 喹诺酮类抗菌药,喹诺酮类（,quinolones）：,是近年发展较快的一类含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药，按合成时间及作用特点通常分为“三代”产品。1962年问世的萘啶酸（,nalidixic,acid）,为第一代产品，因其抗菌谱窄、血药浓度低、易产生耐药性等缺点，现已不用。七十年代发现的第二代产品吡哌酸,（,pipemidic,acid,PPA）,等,。,抗,G,-,杆菌作用较强，产生耐药性较少，分布广，组织浓度高，不易被代谢，不良反应少，可用于泌尿系统感染，但对肾脏有一定毒性。1979年合成第三代喹诺酮类（称氟喹诺酮类,fluoroquinolones,），,临床应用的有：诺氟沙星（,norfloxacin,NFLX,氟哌酸）、培氟沙星（,pefloxacin,PELX,甲氟哌酸）、环丙沙星（,ciprofloxacin,CPLX,环丙氟哌酸）、依诺沙星（,enoxacin,ENX,氟啶酸）、氧氟沙星（,ofloxacin,OFLX,氟嗪酸）、洛美沙星（,lomefloxacin,LFLX）,及氟罗沙星（,fleroxacin,）,等，,具有抗菌谱广、抗菌作用强、使用方便，毒副作用低及易于制造等优点，因而受到广泛重视，成为发展最迅速的抗菌药物之一。,体外抗菌活性环丙沙星的抗菌作用最强。,氟喹诺酮类药理学共同特性：,抗菌谱广，对包括绿脓杆菌在内的,G,-,杆菌、,G,+,菌、淋球菌均有强大的杀菌作用；,细菌对本类药物与其他药物间无交叉耐药性，故可作为青霉素和头孢菌素等常用抗生素治疗全身感染的替换药物，在临床上具有相当重要的地位；,口服吸收良好，分布广，组织浓度高；,适用于敏感菌所致的尿路感染、胃肠道感染、呼吸道感染、前列腺炎、性传播疾病、胆道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、外科、妇科、眼科和耳鼻喉科感染。,不良反应少，主要是消化道症状，偶见中枢反应，少数可有过敏及肝脏损害。,【抗菌机制】,通过抑制细菌的,DNA,螺旋酶（,DNA,gyrase,）,而影响,DNA,的合成和复制，导致细菌死亡。,DNA,螺旋酶是由2个,A,亚单位和2个,B,亚单位组成的四聚体（见下图）,，,A,亚单位能切断,DNA,的双链，使另一侧的,DNA,链通过切口并重新连接，这一过程所需的能量有具有,ATP,酶活性,的,B,亚单位催化水解,ATP,供应。喹诺酮抑制,A,亚单位通过形成药物-,DNA-,酶复合物而抑制酶反应，从而阻碍,DNA,复制，导致细菌死亡。,拓扑异构酶,IV：,【,临床应用,】,泌尿生殖道感染：环丙、加替、氧氟首选；,绿脓尿道炎：环丙首选；,呼吸系统感染：,肠道感染与伤寒：首选用于痢疾、沙门氏菌；沙门菌引起的伤寒首选此类外，还有头孢曲松。,【不良反应】,胃肠道,中枢神经系统毒性,皮肤反应及光敏感反应,软骨损害,第二节 磺胺类抗菌药,sulfonamides,磺胺类药（,sulfonamides）,是,人类最早用于治疗全身感染的人工合成的抗菌药，30年代被发现。在临床上现已大部分被抗生素及喹诺酮类药物所代替，但由于其对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）具有疗效良好、使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染药物中仍占一席之地。,【药理学特点】,抗菌谱广；,细菌对本类药物间交叉耐药性；,SD、SMZ,脑膜通透性好，脑脊液浓度高；,有供局部应用的和全身应用的；,主要经过肝脏乙酰化代谢失活，乙酰化物溶解度低，易析出结晶，损害肾脏；,不良反应多，常见有：恶心、呕吐、发热、溶血性贫血、粒细胞减少、肝损害、肾损害。,【抗菌机制】,是通过干扰细菌的叶酸代谢而产生的抗菌作用。,细菌不能利用环境中现成的叶酸，必须利用对氨苯甲酸（,para,-,aminobenzoic,acid,PABA）、,二氢蝶啶和,L-,Glu,在,二氢叶酸合成酶,催化下合成二氢叶酸，再经,二氢叶酸还原酶,的作用形成四氢叶酸。后者是一碳单位转移酶的辅酶，参与嘌呤和嘧啶的合成。磺胺类化学结构与,PABA,相似，能与,PABA,竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸合成，因而抑制细菌的生长繁殖。,磺胺类和,PABA,对,二氢叶酸合成酶的作用是竞争性的，但,PABA,与酶的亲和力比磺胺类约强500015000倍，故含有大量,PABA,的脓液和坏死组织能减弱磺胺类的抑菌作用,【药物特点】,1、全身感染：,磺胺异恶唑,（,SIZ，,菌得清），优点：抗菌力较强，乙酰化率低，尿中不易析出结晶。缺点：排泄快，,T,1/2,短。,磺胺嘧啶（,SD），,优点：,作用较强，与血浆蛋白结合率低，脑脊液中浓度可达血药浓度的4080%，是治疗脑脊髓膜炎的首选药物。缺点：溶解度低在尿中易析出结晶损害肾脏。,磺胺甲基异恶唑（,SMZ，,新诺明），优点：与,SD,相似，,T,1/2,与甲氧苄啶（,TMP）,相近，两药合用不仅血药浓度时程一致，且作用大大增强。缺点：乙酰化率高。,2、肠道感染：（略）,3、局部感染：（略）,第三节 其他合成抗菌药,甲氧苄啶,甲氧苄啶（甲氧苄胺嘧啶，,trimethoprim,TMP），,又称磺胺增效剂。,【抗菌作用及机制】抗菌谱与磺胺类相似而作用更强。抗菌机制是通过抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸（见前图）。与磺胺类合用，可使叶酸的代谢遭到双重阻断，抗菌效果增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用。,呋喃妥因,呋喃唑酮,呋喃妥因（,nitrofurantoin,）,又称呋喃旦啶（,furasantin,），,抗菌谱广，对多数,G,+,、G-,菌都有较强作用，且不易产生耐药性。但,T,1/2,短，血药浓度低不适于全身感染，不良反应多。,呋喃唑酮（,furazolidone,痢特灵），口服吸收少，胃肠道内浓度高。故主要用于痢疾、肠炎等消化道感染，不良反应同前。,抗菌药物的合理应用,抗菌药物是临床应用最广的药物，但滥用现象十分严重，不仅造成经济上的浪费，而且使不良反应与耐药菌株不断增加。耐药菌株的日益严重，常常是治疗失败的主要原因。除此之外，因细菌学诊断错误或其他原因而致选药不当，或剂量与疗程不足，或给药方法不妥，以及联合用药不当等不合理用药都可能是抗感染失败的原因。为此，非常必要提倡合理用药。,抗菌药物的合理应用,一、抗菌药临床应用的基本原则,（一）严格按照适应症选药；,（二）病毒性感染和发热原因不明者不宜用抗菌药；,（三）抗菌药剂量要适当，疗程要足够；,（四）皮肤粘膜等局部感染，应尽量避免应用抗菌药，因易发生过敏反应和耐药性；,抗菌药物的合理应用,（五）预防应用，必须有明确的指征。如：结肠手术前用氨基甙类及甲硝唑杀灭肠道细菌，预防术后感染；心脏病患者拔牙或其他手术前用青霉素预防细菌性心内膜炎；感染病灶切除时用致病菌敏感的抗菌药防止感染扩散；复杂的战伤用青霉素预防气性坏疽；长期应用广谱抗生素防止真菌感染等,。,抗菌药物的合理应用,二、抗菌药的联合应用,（一）联合用药的意义：提高疗效、扩大抗菌范围、减少用药剂量、降低毒性、延缓或减少耐药性的产生。,（二）联合用药的指征：,严重感染，或伴有严重毒血症或休克者，单用一种抗菌药难以控制；,抗菌药物的合理应用,混合感染，单用一种抗菌药难以控制者。如；胃肠穿孔后的腹膜炎；,病因不明而又危及生命的严重感染，宜先扩大抗菌范围进行治疗，同时积极进行细菌学诊断，然后根据诊断调整用药；,一般抗菌药不易进入的部位的感染，如脑膜炎；,容易出现耐药的细菌感染或必须长期治疗的慢性感染。,