糖尿病患者的抗栓治疗.ppt

糖尿病患者的抗栓治疗糖尿病患者的抗栓治疗2007年全球糖尿病发病率年全球糖尿病发病率20072007年全球有年全球有年全球有年全球有2.46亿亿糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者预计预计预计预计20252025年将有年将有年将有年将有3.80亿亿糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者MorrishNJ,etal.Diabetologia.2001;44suppl2:S14-S21MorrishNJ,etal.Diabetologia.2001;44suppl2:S14-S2175%的的糖尿病患者最终死于糖尿病患者最终死于心血管疾病心血管疾病2型糖尿病患者心脑血管疾病死亡率心脑血管疾病心脑血管疾病其他其他0%20%40%60%80%100%伦敦瑞典华沙柏林萨格勒布香港东京哈瓦那俄克拉荷马亚利桑那血栓性疾病血栓性疾病糖尿病患者的头号杀手糖尿病患者的头号杀手预防血栓性疾病、降低死亡率预防血栓性疾病、降低死亡率-糖尿病患者最重要的治疗目标糖尿病患者最重要的治疗目标“无血栓，无事件无血栓，无事件”-阿司匹林阻断血小板聚集阿司匹林阻断血小板聚集阿司匹林阻阿司匹林阻断血栓形成断血栓形成糖尿病患者血小板更易聚集糖尿病患者血小板更易聚集糖尿病血小板血小板TXA2合成合成内皮内皮损伤部位部位 PGI2合成合成血管血管对肾上上腺素敏感性腺素敏感性血小板聚集血小板聚集19891989年，美国内科医师健康研究年，美国内科医师健康研究1998年，高血压最佳治疗研究20052005年，女性健康研究年，女性健康研究19921992年，糖尿病视网膜病变早期年，糖尿病视网膜病变早期治疗研究治疗研究19831983年，年，LewisLewis研究研究19771977年，美国年，美国TIATIA研究研究19851985年，加拿大多中心临床试验年，加拿大多中心临床试验19871987年，欧洲卒中预防研究年，欧洲卒中预防研究19881988年，第二次国际梗死生存研究年，第二次国际梗死生存研究英国医师研究英国医师研究19971997年，国际卒中研究年，国际卒中研究,中国急性中国急性期卒中研究期卒中研究1970s1970s1980s1980s1990s1990s2000s2000s200200多项多项多项多项临床研究临床研究临床研究临床研究 奠定阿司匹林基石地位奠定阿司匹林基石地位奠定阿司匹林基石地位奠定阿司匹林基石地位20072007年，年，CLIPSCLIPS研究，护士健康研究研究，护士健康研究正在进行的研究正在进行的研究SCILENCESCILENCE，ASPREEASPREE，ASCENDASCENDJPPP,ARRIVE,AAAT,POPADADJPPP,ARRIVE,AAAT,POPADADJ-PAD,WARFASAJ-PAD,WARFASAJ-PAD研究：基于亚洲糖尿病人群研究：基于亚洲糖尿病人群一级预防心血管事件的新证据一级预防心血管事件的新证据2008年11月8日新奥尔良，美国心脏协会（AHA）2008年会首次公布同期发表与JAMA杂志EfficacyofLow-DoseAspirinTherapyforthePrimaryPreventionofAtheroscleroticEventsinType2DiabeticPatients:TheJapanesePrimaryPreventionofAtherosclerosisWithAspirinforDiabetes(JPAD)TrialHisaoOgawa,MD,PhD*HisaoOgawa,MD,PhD*DepartmentofCardiovascularMedicineDepartmentofCardiovascularMedicineGraduateSchoolofMedicalSciencesGraduateSchoolofMedicalSciencesKumamotoUniversityKumamotoUniversityKumamoto,JapanKumamoto,Japan*On behalf of all JPAD InvestigatorsClinicalTrials.gov identifier NCT00110448 J-PAD 设计概述设计概述 设计设计:前瞻，随机，开放，对照，终点盲法前瞻，随机，开放，对照，终点盲法(PROBE)(PROBE)Patientsrandomizedtolow-doseaspiringroup(81orPatientsrandomizedtolow-doseaspiringroup(81or100mg/day)ornonaspiringroup100mg/day)ornonaspiringroup Conductedat163institutionsinJapanfromDecemberConductedat163institutionsinJapanfromDecember2002toMay2005withfollow-uptoApril20082002toMay2005withfollow-uptoApril2008 入选标准入选标准:30308585岁的岁的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 排除标准排除标准:Coronary,cerebrovascular,orother:Coronary,cerebrovascular,orotherarterioscleroticdisease,atrialfibrillation,historyofseverearterioscleroticdisease,atrialfibrillation,historyofseveregastricorduodenalulcer,anduseofantiplateletorgastricorduodenalulcer,anduseofantiplateletorantithromboticmedicationantithromboticmedicationJ-PAD 终点终点 主要终点主要终点主要终点主要终点:任何动脉粥样硬化事件，包括猝死，冠脉、脑血任何动脉粥样硬化事件，包括猝死，冠脉、脑血任何动脉粥样硬化事件，包括猝死，冠脉、脑血任何动脉粥样硬化事件，包括猝死，冠脉、脑血管或主动脉源性死亡，非致死性心梗，不稳定心绞痛，新发管或主动脉源性死亡，非致死性心梗，不稳定心绞痛，新发管或主动脉源性死亡，非致死性心梗，不稳定心绞痛，新发管或主动脉源性死亡，非致死性心梗，不稳定心绞痛，新发的运动后心绞痛，非致死性脑梗死或脑出血，的运动后心绞痛，非致死性脑梗死或脑出血，的运动后心绞痛，非致死性脑梗死或脑出血，的运动后心绞痛，非致死性脑梗死或脑出血，TIATIA，非致死性，非致死性，非致死性，非致死性主动脉或外周动脉疾病主动脉或外周动脉疾病主动脉或外周动脉疾病主动脉或外周动脉疾病 次要终点次要终点次要终点次要终点:主要终点的任一事件，主要终点和全因死亡主要终点的任一事件，主要终点和全因死亡主要终点的任一事件，主要终点和全因死亡主要终点的任一事件，主要终点和全因死亡 安全性安全性安全性安全性：消化道事件和所有出血（颅内出血除外）：消化道事件和所有出血（颅内出血除外）：消化道事件和所有出血（颅内出血除外）：消化道事件和所有出血（颅内出血除外）试验流程试验流程筛查2567例例 1262 例随机例随机阿司匹林阿司匹林组1277 例随机例随机安慰安慰剂组2539 例随机分例随机分组9 使用阿司匹林或其他使用阿司匹林或其他抗血小板药物抗血小板药物6 使用阿司匹林使用阿司匹林3例使用其他抗血小板例使用其他抗血小板药物药物1139 例始例始终使用阿司匹使用阿司匹林林123 中途停中途停药1181 完成随访完成随访96 失防失防1165 完成随完成随访97 失防失防1262 例例纳入入疗效及安全效及安全性分析性分析1277例纳入疗效及安全性例纳入疗效及安全性分析分析28 Excluded6 Withdrew consent10 History of atherosclerotic disease10 Aged 85 years1 No diabetes1 Receiving warfarin基线资料基线资料CharacteristicCharacteristicCharacteristicCharacteristicAspirin GroupAspirin GroupAspirin GroupAspirin Group (n=1262)(n=1262)(n=1262)(n=1262)Nonaspirin GroupNonaspirin GroupNonaspirin GroupNonaspirin Group(n=1277)(n=1277)(n=1277)(n=1277)Age(y)*Age(y)*Age(y)*Age(y)*65 65 65 65 10 10 10 1064 64 64 64 10 10 10 10 Male,n(%)Male,n(%)Male,n(%)Male,n(%)706(56)706(56)706(56)706(56)681(53)681(53)681(53)681(53)Current smoker,n(%)Current smoker,n(%)Current smoker,n(%)Current smoker,n(%)289(23)289(23)289(23)289(23)248(19)248(19)248(19)248(19)Body mass index(kg/m Body mass index(kg/m Body mass index(kg/m Body mass index(kg/m2 2 2 2)*)*)*)*24 24 24 24 4 4 4 424 24 24 24 4 4 4 4 Hypertension,n(%)Hypertension,n(%)Hypertension,n(%)Hypertension,n(%)742(59)742(59)742(59)742(59)731(57)731(57)731(57)731(57)Dyslipidemia,n(%)Dyslipidemia,n(%)Dyslipidemia,n(%)Dyslipidemia,n(%)680(54)680(54)680(54)680(54)665(52)665(52)665(52)665(52)Duration of diabetes(y),median Duration of diabetes(y),median Duration of diabetes(y),median Duration of diabetes(y),median(IQR)(IQR)(IQR)(IQR)7.3(2.8-12.3)7.3(2.8-12.3)7.3(2.8-12.3)7.3(2.8-12.3)6.7(3.0-12.5)6.7(3.0-12.5)6.7(3.0-12.5)6.7(3.0-12.5)Systolic blood pressure(mm Hg)*Systolic blood pressure(mm Hg)*Systolic blood pressure(mm Hg)*Systolic blood pressure(mm Hg)*136 136 136 136 15 15 15 15134 134 134 134 15 15 15 15 Diastolic blood pressure(mm Hg)*Diastolic blood pressure(mm Hg)*Diastolic blood pressure(mm Hg)*Diastolic blood pressure(mm Hg)*77 77 77 77 9 9 9 976 76 76 76 9 9 9 9*Mean*MeanSD.SD.012345Years安慰安慰剂组阿司匹林阿司匹林组Log-Rank Test,P=0.16HR(95%CI):0.80(0.581.10)%086241277122011651117813135Nonaspirin Group(n)1262121011591095806140Aspirin Group(n)主要终点主要终点:动脉粥样硬化事件动脉粥样硬化事件阿司匹林组事件阿司匹林组事件降低降低20，但未达显著性差异，但未达显著性差异1277122011651117813135安慰安慰剂组(n)1262121011591095806140阿司匹林阿司匹林组(n)亚组分析：阿司匹林显著降低亚组分析：阿司匹林显著降低致死性心脑血管事件致死性心脑血管事件012345YearsLog-Rank Test,P=0.0037HR(95%CI):0.10(0.010.79)%Non-Aspirin GroupAspirin Group00.20.40.60.81.064461258255339673安慰安慰剂组(n)71968365661945277阿司匹林阿司匹林组(n)主要终点事件主要终点事件6565岁以上人群获益更加显著岁以上人群获益更加显著012345YearsLog-Rank Test,P=0.047HR(95%CI):0.68(0.46-0.99)Nonaspirin GroupAspirin Group%0241086阿司匹林在亚洲人群阿司匹林在亚洲人群安全性良好安全性良好出血性卒中和严重消化道出血：阿司匹林组出血性卒中和严重消化道出血：阿司匹林组出血性卒中和严重消化道出血：阿司匹林组出血性卒中和严重消化道出血：阿司匹林组（1010例）和安慰剂组（例）和安慰剂组（例）和安慰剂组（例）和安慰剂组（7 7例）无显著性差异例）无显著性差异例）无显著性差异例）无显著性差异 阿司匹林组阿司匹林组阿司匹林组阿司匹林组4 4例严重消化道出血需要输血例严重消化道出血需要输血例严重消化道出血需要输血例严重消化道出血需要输血 阿司匹林组阿司匹林组阿司匹林组阿司匹林组6 6例颅内出血（例颅内出血（例颅内出血（例颅内出血（1 1例死亡）例死亡）例死亡）例死亡），安慰剂组，安慰剂组，安慰剂组，安慰剂组 7 7例颅内出血（例颅内出血（例颅内出血（例颅内出血（4 4例死亡）例死亡）例死亡）例死亡）结结 论论JPADwasthelargestprimarypreventiontrialofaspirinintype2diabetesAlthoughtheeffectoflow-doseaspirinwasnotstatisticallysignificantfortheprimaryendpoint,asignificanteffectwasdemonstratedonfatalcoronaryandfatalcerebrovascularevents.Thetrialalsosuggeststhatlow-doseaspirinmightreducetotaleventsinolderpatients.JPADsupportsthesafetyofusinglow-doseaspirininAsiadiabeticsforprimarypreventionJ-PADJ-PAD给我们的提示给我们的提示阿司匹林显著降低阿司匹林显著降低2型糖尿病患者致死性心脑血管事件型糖尿病患者致死性心脑血管事件小剂量阿司匹林对亚洲糖尿病人群安全性良好小剂量阿司匹林对亚洲糖尿病人群安全性良好100mg/d对亚洲糖尿病一级预防心血管疾病是合适剂量对亚洲糖尿病一级预防心血管疾病是合适剂量阿司匹林证据回顾阿司匹林证据回顾 二级预防二级预防287项随机对照研究的荟萃分析135,000例抗血小板治疗与安慰剂比较*77,000例不同抗血小板治疗方案的比较观察终点：各种心脑血管事件*2/32/3试验为阿司匹林试验为阿司匹林 BMJBMJ2002;324:71862002;324:7186ATC荟萃分析结论荟萃分析结论Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:71-86Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:71-86阿司匹林使严重血管事件风险下降约阿司匹林使严重血管事件风险下降约1/4阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约1/3阿司匹林使非致死性卒中风险下降约阿司匹林使非致死性卒中风险下降约1/4阿司匹林使血管性死亡风险下降约阿司匹林使血管性死亡风险下降约1/62008指南推荐指南推荐2008年年ADA指南：指南：对于具有心脑血管疾病病史的糖尿病患者，应用对于具有心脑血管疾病病史的糖尿病患者，应用阿司匹林阿司匹林75-162mg/d75-162mg/d二级预防心血管疾病二级预防心血管疾病（A A）2008年中华医学会糖尿病分会指南：年中华医学会糖尿病分会指南：具有心血管疾病病史的糖尿病患者应用阿司匹林具有心血管疾病病史的糖尿病患者应用阿司匹林75-162mg/75-162mg/日作为二级预防措施。日作为二级预防措施。1988197819892005v阿司匹林不增加糖尿病患者眼部阿司匹林不增加糖尿病患者眼部出血出血ChewEY;ArchivesofOphthalmology,1995.113玻璃体/视网膜前出血发生率%0201030403032P=0.48安慰剂阿司匹林3711例糖尿病性视网膜、玻璃体病变患者阿司匹林325mgbidvs安慰剂，随访5年以上2008ADA指南一级预防推荐指南一级预防推荐1 1型及型及型及型及2 2型糖尿病伴以下任一高危因素者，应用型糖尿病伴以下任一高危因素者，应用型糖尿病伴以下任一高危因素者，应用型糖尿病伴以下任一高危因素者，应用阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林75162mg/d75162mg/d一级预防一级预防一级预防一级预防(A)(A)吸烟吸烟吸烟吸烟 高血压（高血压（高血压（高血压（130/80mmHg130/80mmHg130/80mmHg130/80mmHg）微量或明显蛋白尿微量或明显蛋白尿微量或明显蛋白尿微量或明显蛋白尿 年龄年龄年龄年龄40404040岁岁岁岁 肥胖肥胖肥胖肥胖 血脂异常血脂异常血脂异常血脂异常 冠心病家族史冠心病家族史冠心病家族史冠心病家族史对对对对1 1型糖尿病使用阿司匹林一级预防型糖尿病使用阿司匹林一级预防型糖尿病使用阿司匹林一级预防型糖尿病使用阿司匹林一级预防CVDCVD的推荐由的推荐由的推荐由的推荐由20072007年的年的年的年的C级证据提高级证据提高级证据提高级证据提高到到到到A级级级级考虑到绝大部分糖尿病患者均存在心血管考虑到绝大部分糖尿病患者均存在心血管考虑到绝大部分糖尿病患者均存在心血管考虑到绝大部分糖尿病患者均存在心血管 危险因素，如无禁忌症，危险因素，如无禁忌症，危险因素，如无禁忌症，危险因素，如无禁忌症，3030岁以上糖尿岁以上糖尿岁以上糖尿岁以上糖尿 病患者绝大部分应考虑使用阿司匹林病患者绝大部分应考虑使用阿司匹林病患者绝大部分应考虑使用阿司匹林病患者绝大部分应考虑使用阿司匹林 30304040岁岁岁岁糖尿病患者合并任一危险因素糖尿病患者合并任一危险因素糖尿病患者合并任一危险因素糖尿病患者合并任一危险因素 推荐使用阿司匹林推荐使用阿司匹林推荐使用阿司匹林推荐使用阿司匹林ADA指南一级预防含义指南一级预防含义4040岁以上岁以上岁以上岁以上糖尿病患者推荐使用阿司匹林糖尿病患者推荐使用阿司匹林糖尿病患者推荐使用阿司匹林糖尿病患者推荐使用阿司匹林2008ADA指南心亮点指南心亮点对伴有视网膜病变的糖尿病患者，指南新增加推荐：对伴有视网膜病变的糖尿病患者，指南新增加推荐：对伴有视网膜病变的糖尿病患者，指南新增加推荐：对伴有视网膜病变的糖尿病患者，指南新增加推荐：阿司匹林不会增加视网膜出血的危险，视网膜病变不阿司匹林不会增加视网膜出血的危险，视网膜病变不阿司匹林不会增加视网膜出血的危险，视网膜病变不阿司匹林不会增加视网膜出血的危险，视网膜病变不是阿司匹林治疗的禁忌症（是阿司匹林治疗的禁忌症（是阿司匹林治疗的禁忌症（是阿司匹林治疗的禁忌症（A A）何时选用其他抗血小板药物？何时选用其他抗血小板药物？糖尿病患者如有下列不适于应用阿司匹林的因素，且为心血管疾糖尿病患者如有下列不适于应用阿司匹林的因素，且为心血管疾糖尿病患者如有下列不适于应用阿司匹林的因素，且为心血管疾糖尿病患者如有下列不适于应用阿司匹林的因素，且为心血管疾病高危患者，可考虑其他抗血小板药物替代治疗病高危患者，可考虑其他抗血小板药物替代治疗病高危患者，可考虑其他抗血小板药物替代治疗病高危患者，可考虑其他抗血小板药物替代治疗（E E）阿司匹林过敏阿司匹林过敏阿司匹林过敏阿司匹林过敏 出血倾向出血倾向出血倾向出血倾向 近期胃肠道出血近期胃肠道出血近期胃肠道出血近期胃肠道出血 活动性肝病活动性肝病活动性肝病活动性肝病 抗凝治疗者抗凝治疗者抗凝治疗者抗凝治疗者在阿司匹林基础上加用其他抗血小板药物，如氯吡格雷，仅限于在阿司匹林基础上加用其他抗血小板药物，如氯吡格雷，仅限于在阿司匹林基础上加用其他抗血小板药物，如氯吡格雷，仅限于在阿司匹林基础上加用其他抗血小板药物，如氯吡格雷，仅限于严重和进展性冠心病患者严重和进展性冠心病患者严重和进展性冠心病患者严重和进展性冠心病患者（C C）中国新指南中国新指南-单独的章节单独的章节心血管风险增加的糖尿病患者，包括年龄超过心血管风险增加的糖尿病患者，包括年龄超过心血管风险增加的糖尿病患者，包括年龄超过心血管风险增加的糖尿病患者，包括年龄超过4040岁或合并以下任何一岁或合并以下任何一岁或合并以下任何一岁或合并以下任何一项危险因素者，应用阿司匹林项危险因素者，应用阿司匹林项危险因素者，应用阿司匹林项危险因素者，应用阿司匹林75-162mg/75-162mg/天作为一级预防措施：天作为一级预防措施：天作为一级预防措施：天作为一级预防措施：年龄年龄年龄年龄40404040岁岁岁岁 血脂异常血脂异常血脂异常血脂异常 心血管疾病家族史心血管疾病家族史心血管疾病家族史心血管疾病家族史 吸烟吸烟吸烟吸烟 高血压（高血压（高血压（高血压（130/80mmHg130/80mmHg130/80mmHg130/80mmHg）微量或明显蛋白尿微量或明显蛋白尿微量或明显蛋白尿微量或明显蛋白尿 30-4030-4030-4030-40岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，应岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，应岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，应岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，应考虑应用阿司匹林治疗。考虑应用阿司匹林治疗。考虑应用阿司匹林治疗。考虑应用阿司匹林治疗。拜阿司匹灵拜阿司匹灵:胃内不溶解，更多获益胃内不溶解，更多获益酸性环境酸性环境中中溶出率为溶出率为0拜阿司匹灵仿制品阿司匹林1仿制品阿司匹林2仿制品仿制品阿司匹林阿司匹林3 3%体外酸性环境中的溶出率中国临床药学杂志，2001年第10卷第5期。6种市售阿司匹林肠溶片的体外溶出试验比较拜阿司匹灵拜阿司匹灵100mg100mg上市后临床监测研究上市后临床监测研究拜阿司匹灵上市后研究拜阿司匹灵上市后研究 -依从性高依从性高理想与现实的差距理想与现实的差距广州广州9家三甲医院内分泌科调查家三甲医院内分泌科调查总共总共991例例2型糖尿病患者型糖尿病患者 平均年龄平均年龄59.710.9岁岁病程病程6.966.1年年 阿司匹林使用比例为阿司匹林使用比例为27.7%小小 结结 J-PAD J-PAD：阿司匹林一级预防糖尿病患者：阿司匹林一级预防糖尿病患者：阿司匹林一级预防糖尿病患者：阿司匹林一级预防糖尿病患者CVDCVD的新证据的新证据的新证据的新证据心血管疾病是糖尿病患者首要死亡原因和治疗目标心血管疾病是糖尿病患者首要死亡原因和治疗目标心血管疾病是糖尿病患者首要死亡原因和治疗目标心血管疾病是糖尿病患者首要死亡原因和治疗目标40岁以上岁以上糖尿病患者、糖尿病患者、3040岁岁合并任一危险因素合并任一危险因素的糖尿病患者推荐使用阿司匹林的糖尿病患者推荐使用阿司匹林 拜拜阿司匹灵精确肠溶，更多获益阿司匹灵精确肠溶，更多获益阿司匹灵精确肠溶，更多获益阿司匹灵精确肠溶，更多获益