慢性收缩性心力衰竭治疗建议-戴闺柱等.ppt

中华心血管病学会中华心血管病杂志戴闺柱等慢性收缩性心力衰竭治疗建议心衰的治疗概念有了根本性的改变：l一向认为：慢性心肌衰竭是一不可逆的、终末期过程l目前的观点：慢性衰竭心肌结构和功能的内源性缺陷，可以有真正的生物学的改善Braunwald E,Bristow M.Circulation 2000戴戴闺闺柱柱血液动力学的变化(CO、LVEP)心衰临床症状的基础心衰临床症状的基础 心室重塑(心室结构、功能的变化)心衰发生发展的基础心衰发生发展的基础戴戴闺闺柱柱心室重塑(心肌重塑)是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化。这些变化包括：这些变化包括：l心肌细胞肥大、凋亡：胚胎基因和蛋白的再表达l心肌细胞外基质(ECM)量和组成的变化临床表现为：临床表现为：l心肌肌重、心室容量的增加和心室形状的改变(横径增加球状)Colucci ws 1998戴戴闺闺柱柱 EFFECT OF THERAPY ON MORTALITY IN CHRONIC EFFECT OF THERAPY ON MORTALITY IN CHRONIC HEART FAILURE:LARGE CONTROLLED STUDIES HEART FAILURE:LARGE CONTROLLED STUDIESImproves mortalityImproves mortalityin IHD and IDCMin IHD and IDCMNitrates and hydralazineNitrates and hydralazineACE inhibitors ACE inhibitors CarvedilolCarvedilolBisoprolol(CIBIS II)Bisoprolol(CIBIS II)Metoprolol(MERIT-HF)Metoprolol(MERIT-HF)No effect onNo effect onmortalitymortalityPrazosinePrazosineDigoxinDigoxinAmlodipineAmlodipine(PRAISE II)(PRAISE II)FelodipineFelodipine(V-HeFT III)(V-HeFT III)Increases mortality Increases mortalityMilrinoneMilrinoneAmrinoneAmrinoneVesnarinoneVesnarinoneDobutamineDobutamineEnoximoneEnoximoneIbopamineIbopamineProstaglandin derivativesProstaglandin derivativesFlosequinanFlosequinanXamoterolXamoterolNifedipineNifedipineMoxonidineMoxonidineIHD,ischaemic heart disease;IDCM,idiopathic dilated cardiomyopathy,IHD,ischaemic heart disease;IDCM,idiopathic dilated cardiomyopathy,ACE,angiotensin-converting enzyme,CIBIS,Cardiac Insufficiency BisoproloACE,angiotensin-converting enzyme,CIBIS,Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study;MERIT,Metoprolol Randomized Intervention Trial.l Study;MERIT,Metoprolol Randomized Intervention Trial.戴戴闺闺柱柱Myocardial injuryActivation ofANS,RAASendothelin,AVPinflammatory cytokinesoxidative stressCardiac functionBlockers of ACEaldo,adren,AT1,ETA,TNF-a,receptorsHypertrophy,remodeling,apoptosisAcute(adaptive)戴戴闺闺柱柱神经内分泌细胞因子系统的激活与心肌重塑之间形成恶性循环 阻断神经内分泌细胞因子系统的激活从而阻断恶性循环 是治疗心力衰竭的关键戴戴闺闺柱柱在过去的十年中，心力衰竭治疗的概念有了根本性的转变，就是：从短期的、血液动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略，目的是有利地改变衰竭心脏的生物学性质。Bristow MR,Circulation,2000戴戴闺闺柱柱已列为标准治疗或常规治疗的药物 1.利尿剂 2.ACE抑制剂 3.受体阻滞剂 4.地高辛 13联合应用，或14联合应用戴戴闺闺柱柱 利尿剂 有液体滁留的全部心衰患者 ACE抑制剂 全部心衰患者，除非有禁忌症 受体阻滞剂 无液体滁留、病情稳定的全部心衰患者，除非有禁忌症 地高辛 为缓解症状时加用 戴戴闺闺柱柱 ACE inhibitors are now considered to bea cornerstone in the management of most forms of heart failure and many forms of cardiac hypertrophy Braunwald&BristowBraunwald&BristowCirculation 2000Circulation 2000戴戴闺闺柱柱 ACE抑制剂l所有心衰患者(包括NYHA I级无症状患者)均应给予ACE-I治疗，除非有禁忌症或不能耐受。lACE抑制剂必需无限期的持续应用。l根据临床试验结果，建议应用较大剂量。戴戴闺闺柱柱 病情稳定的全部心衰患者，除非有禁忌症 无液体潴留、近期内未静脉应用正性肌力 药的 NYHA IV 级心衰患者 EF值下降的 NYHA I 级心衰患者 近期心肌梗死的患者受体阻滞剂戴戴闺闺柱柱lACE抑制剂治疗心衰 每治疗74例可防止1例死亡lACE抑制剂合并阻滞剂治疗心衰 每治疗21例可防止1例死亡戴戴闺闺柱柱l所有有症状的心衰患者，有液体潴留者，都必需应用利尿剂。l利尿剂应与ACE抑制剂、阻滞剂合用。l利尿剂应用的目的是消除液体潴留。如未达到目标前发生了低血压或氮质血症，可减慢利尿速度。但只要血压和肾功能仅有轻度变化，仍可继续应用。l利尿剂以最小有效量维持。利尿剂戴戴闺闺柱柱l应用地高辛在于改善心衰患者的临床症状，应与利尿剂、某种ACE拮抗剂和阻滞剂联合应用。l地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者，尽管阻滞剂可能对运动时心室率增加的控制更为有效。l地高辛没有明显的降低心衰患者死亡率的作用，因而不主张早期应用。不推荐应用于NYHA I级患者洋地黄在心力衰竭治疗中的应用戴戴闺闺柱柱单纯的血管扩张剂，由于激活神经内分泌而使：l心衰恶化l增加病死率已被排除在心衰常规治疗之外戴戴闺闺柱柱lV-HeFT I 试验可降低心衰患者死亡率但不降低住院率lV-HeFT II 试验扩血管剂联合应用组：改善LVEF和运动耐量优于依那普利组依那普利组：较扩血管剂联合应用组死亡危险性下降28%l 美国FDA未批准二硝酸异山梨醇合并肼屈嗪用于治疗心力衰竭，不论单用或合用二硝酸异山梨醇合并肼屈嗪戴戴闺闺柱柱ESC心衰指南（2001）戴戴闺闺柱柱l扩血管剂对治疗心衰无特殊作用(level A)，为治疗心绞痛或高血压时可以合并应用l对ACE-I有禁忌症或不能耐受时选用ARB取代l无证据表明，硝酸制剂或肼屈嗪单用有效(加在现代治疗基础上)lV-HeFT试验剂量：肼屈嗪最大剂量300mg二硝酸异山梨醇最大剂量160mg后者单用时极易产生耐药性 ACC/AHA心衰指南（2001）戴戴闺闺柱柱l心衰患者已用地高辛、利尿剂、受体阻滞剂治疗，但不能耐受ACE-I(咳嗽或血管性水肿)，可以ARB取代l心衰患者已用地高辛、利尿剂、受体阻滞剂治疗，但不能耐受ACE-I(低血压或肾功能不全)，可加用硝酸制剂和肼屈嗪联合应用其他药物：(选用于某些病人)醛固酮拮抗剂 AII受体拮抗剂戴戴闺闺柱柱醛固酮受体拮抗剂 临床试验表明，可降低重度心衰患者的死亡率。因而对进行性心衰患者可考虑应用。戴戴闺闺柱柱ARB 在心衰的应用lARB治疗心衰有效，但未证实相当于或是胜于ACE抑制剂l未应用过ACE抑制剂和能耐受ACE抑制剂的病人不宜用ARB取代l可用于不能耐受ACE抑制剂的病人lARB和ACE抑制剂相同，亦能引起低血压，高血钾及恶化肾功能l心衰病人对-阻滞剂有禁忌症时，可以ARB (Val-Heft 试验)和ACE抑制剂合用 戴戴闺闺柱柱未证实有效、不推荐应用的药物：间歇静脉滴注cAMP依赖性 正性肌力药 营养药、激素治疗戴戴闺闺柱柱cAMP正性肌力药的静脉应用l由于缺乏有效的证据，以及考虑到此类药物的毒性，不主张慢性心衰患者长期、间歇静脉滴注此类正性肌力药l对心脏移植前的终末期心力衰竭、心脏手术后心肌抑制所致的急性心力衰竭、以及难治性心力衰竭可考虑短期支持应用35天l推荐剂量：多巴酚丁胺：25mg kg-1 min-1；Milrinone50mg/kg负荷量，继以0.3750.75mg kg-1 min-1戴戴闺闺柱柱应尽量避免应用的药物：大多数钙拮抗剂 大多数抗心律失常药 非类固醇抗炎药戴戴闺闺柱柱钙拮抗剂在心衰治疗中的作用l由于缺乏钙拮抗剂治疗心衰疗效的证据，该类药物不宜用于心衰治疗l考虑用药的安全性，即使用于治疗心绞痛或高血压，在大多数的心衰病人应避免使用钙拮抗剂。在现有供临床应用的钙拮抗剂中，只有氨氯地平和非洛地平有临床试验显示长期用药的安全性，氨氯地平对生存率无不利影响戴戴闺闺柱柱l对慢性心衰患者，并无应用指征l有报告在重度心衰患者，氧疗反使血液动力学恶化氧气疗法戴戴闺闺柱柱l长期卧床的去适应状态对心衰患者不利l应鼓励患者作动态运动l稳定性心衰患者，运动锻炼可提高运动耐量和生活质量，对预后的影响尚不肯定l有认为运动训练可作为一种新的治疗方法运 动戴戴闺闺柱柱所有瓣膜疾病的心衰患者均应对手术治疗作出评定戴戴闺闺柱柱瓣膜性心脏病心力衰竭瓣膜性心脏病患者，主要问题是瓣膜本身有机械性损害，任何内科治疗或药物均不能使其消除或缓解。实验研究表明单纯的心肌细胞牵拉刺激就可促发心肌重塑，因而治疗瓣膜性心脏病的关键就是修复瓣膜损害。戴戴闺闺柱柱国际上较一致的意见是：所有有症状的瓣膜性心脏病心力衰竭(NYHA II级及以上)，以及重度主动脉瓣病变伴有晕厥、心绞痛者，均必需进行介入治疗或手术置换瓣膜，因为有充分证据表明介入或手术治疗是有效和有益的，可提高长期存活率。戴戴闺闺柱柱应用神经内分泌拮抗剂，如ACE抑制剂，受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂，治疗慢性收缩性心力衰竭的长期临床试验，均未将瓣膜性心脏病心力衰竭患者入选在内，因此，没有证据表明，上述治疗可以改变瓣膜性心脏病心力衰竭患者的自然病史或提高存活率，更不能用来替代已有肯定疗效的介入或手术治疗。戴戴闺闺柱柱心力衰竭病人治疗流程图确定慢性收缩性心力衰竭的诊断确定慢性收缩性心力衰竭的诊断(左室心腔增大，左室心腔增大，LVEF40%)LVEF40%)去除或缓解基本病因和诱因去除或缓解基本病因和诱因(瓣膜性心脏病对手术治疗作出评定瓣膜性心脏病对手术治疗作出评定)(冠心病心绞痛或有存活心肌对血运重建作出评定冠心病心绞痛或有存活心肌对血运重建作出评定)判断液体潴留情况判断液体潴留情况有液体潴留的症状和体征无液体潴留的症状和体征利尿剂 ACE抑制剂(NYHA I、II、III、IV级)-阻滞剂(主要为NYHA II、III级)(滴定至病情控制后长期维持)(即肺部罗音消失、水肿消退、体重恒定)地高辛(NYHA II、III、IV级)(用以控制症状)戴戴闺闺柱柱 传统的心衰常规治疗 -强心、利尿、扩血管 已被以 神经内分泌拮抗剂为主的 新的“常规治疗”或“标准治疗”所取代：ACE抑制剂、受体阻滞剂、利尿剂、有时加用地高辛戴戴闺闺柱柱新的标准治疗或常规治疗：“ACE抑制剂加或不加利尿剂；病情稳定的 NYHA、级患者，加用阻滞剂；症状不能控制者加用地高辛”戴戴闺闺柱柱同济医科大学心血管病研究所戴闺柱受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗初始心肌损伤初始心肌损伤心肌梗死血液动力负荷过重炎症继发性介导因素继发性介导因素去甲肾上腺素、血管紧张素机械应激、内皮素炎症性细胞因子、氧化应激心室重塑心室重塑心肌细胞肥大心肌细胞凋亡胚胎基因表型细胞外基质变化疾病进展疾病进展症状并发症死亡戴戴闺闺柱柱l阻滞剂是一很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰的治疗l阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明，治疗初期对心功能有明显的抑制作用，LVEF降低。但长期治疗(3月时)则一致改善心功能，LVEF明显增加l这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种时间依赖性生物学效应。l人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内源性心肌细胞收缩功能的加强戴戴闺闺柱柱美托洛尔提高扩张型心肌病的左心室射血分数*P0.05*P0.0001#P=0.013，与标准治疗比较Hall SA,et al.J Am Coll Cardiol 1995;35:1154-11614035302520左心室射血分数()标准治疗美托洛尔基线第一天第一月第三月*#戴戴闺闺柱柱l受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”，这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，即：修复性策略-改变衰竭心脏的生物学性质。戴戴闺闺柱柱l人体心肌细胞有三种肾上腺素能受体1、2 和 a1l正常人体左或右室，1与2受体之比为：7080/2030%l衰竭心脏，由于1受体选择性下调，2受体占3 5 4 0%，a1受 体 上 调，因 而 最 后 衰竭心脏 1:2:a1受体之比约为2:1:1戴戴闺闺柱柱l慢性心力衰竭时，肾上腺素能受体通路的持续激活对心脏有害l人体衰竭心脏去甲肾上腺素(NE)的浓度已足以产生心肌细胞的损伤l人体衰竭心脏由于NE持续释放增加和再摄取减少使心肌组织贮藏的NE耗竭，导致心肌固定的暴露于致心脏毒性的NE水平戴戴闺闺柱柱lNE刺激心肌细胞肥大和胚胎基因再表达lNE刺激成纤维细胞DNA和蛋白质合成lNE通过1受体产生心肌细胞凋亡l2受体激活对心肌细胞凋亡反可能起保护作用体外试验Cummunnal C等,Circulation 2000戴戴闺闺柱柱l过度表达人体1受体，Gas蛋白的转基因小鼠模型，产生显著的心肌病表型，最终心腔扩大,收缩功能障碍。慢性受体阻滞，可防止心肌病的发展l过度表达人体2受体的转基因小鼠与其它心肌病遗传模型交配的交叉模型使心肌重塑和心力衰竭加速l健康动物仅有轻度1受体过度表达者，就可引起心肌肥厚和心力衰竭戴戴闺闺柱柱l2受体必需有很多倍的表达增加，才能对野生型小鼠的心肌有不良作用。l某些心衰动物模型的实验研究提示，2受体的过度表达，有时反可缓解心肌病Ligett SBLigett SB等等,Circulation 2000,Circulation 2000la1受体的过度表达，虽可引起显著的心肌肥厚，但未见心衰或生存时间缩短的报道Dorn GWDorn GW等等,1999,1999Milano CAMilano CA等等,1994,1994戴戴闺闺柱柱Biological Response Mediated by AdrenergicReceptors in the Human HeartBiological ResponseReceptors MediatedCardiac myocyte growth1,2,a1Positive inotropic response1,2,a1(minimal)Positive chronotropic response1,2 Myocyte toxicity1,2(?1)Myocyte apoptosis1 Bristow MR 2000戴戴闺闺柱柱研究资料已充分表明：l慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑l1受体信号转导的致病性明显大于2、a1受体。1受体通路是最主要的心脏毒性通路l这就是受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础戴戴闺闺柱柱l非选择性1和2受体阻滞剂，如普奈洛尔。由于抑制心肌同时伴有外周阻力增加使心输出量显著减少，耐受性较差。l选择性1受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔。美托 洛尔1/2选择性约75倍；比索洛尔约120倍。此类制 剂因2受体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留，因而耐受性较好。有三类受体阻滞剂戴戴闺闺柱柱l非选择性、a1受体阻滞剂，如卡维地洛，布辛洛尔。卡维地洛1/2选择性约7倍；1/a1选择性约23倍，具有中度血管扩张作用。起始治疗或加量时，易有体位性低血压，多为自限性，或减少利尿剂的剂量即可解决。布辛洛尔是一完全的非选择性受体阻滞剂，1/2约 1.4:1，在人体心肌无内源性拟交感胺作用，具 较弱的扩血管作用。与其它阻滞剂比较，布辛洛 尔使激活的受体失活的拮抗作用较弱。戴戴闺闺柱柱l衰竭心脏肾上腺素能活性增加的主要来源是:心脏神经元衍生的去甲肾上腺素lNE是一种1选择性激动剂NE对人的1受体的选择性为2受体的20倍 为a1受体的10倍l衰竭心脏 1/2/a1 约2:1:1因而：因而：l1肾上腺素能受体通路是最主要的心脏毒性通路l治疗心衰的有益效应是1肾上腺素能受体拮抗的 一类效应(class effect)戴戴闺闺柱柱ln=10135，22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST)l总死亡率的危险比：0.65(95%Cl 0.530.80)l一致降低心衰病人的猝死率 MERIT-HF 41%(P=0.002)CIBIS II 44%(P=0.001)阻滞剂治疗心力衰竭荟萃分析(Brophy JM(Brophy JM等等Ann Intern Med 2001)Ann Intern Med 2001)戴戴闺闺柱柱P=0.001P=0.04P=0.0001P=0.0001P=0.0002P=0.0013.2%7.8%1.7%3.8%11.8%17.3%3.6%6.3%7.2%10.8%3.9%6.6%US 卡维地洛卡维地洛(n=1014)CIBIS-II(n=2647)MERIT-HF(n=3991)总死亡率猝死率总死亡率猝死率卡维地洛安慰剂比索洛尔美托洛尔总死亡率猝死率阻滞剂对心力衰竭患者总死亡率和猝死率的影响戴戴闺闺柱柱 NYHA 分级与死亡形式*One case unclassified死亡率n=103NYHA II其其他他 24%24%心心力力衰竭衰竭12%猝猝死死64%64%其其他他15%15%死亡率n=232*NYHA III心心力力衰竭衰竭26%猝猝死死59%59%死亡率n=27NYHA IV其其他他 11%11%心心力力衰竭衰竭56%猝猝死死33%33%戴戴闺闺柱柱心心力力衰竭衰竭26%l防止、延缓和逆转心肌重塑：临床试验表明长期应用阻滞剂412月后能降低心室肌重、容量、改善心室形状l抗心律失常作用：阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率l抗心肌缺血作用：阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物阻滞剂治疗心衰的有利作用戴戴闺闺柱柱Interactions between betablockers and promoters of congestive heart failure and arrhythmias in CHFSympathetic toneBetablockerEndothelin-1QT-dispersionReninInsulin sensitivity?TNFa aInterleukin-6Oxidative stressApoptosis戴戴闺闺柱柱临床试验结果分析轻、中度心力衰竭安慰剂组平均总死亡率年死亡率射血分数下降MERIT-HF11.0%0.2834%(P=0.006)(n=3991)CIBIS II13.3%0.2834%(P0.0004)(n=2647)US卡维地洛10.0%35%65%(P=0.0001)(n=1094)戴戴闺闺柱柱l争论的焦点：4个US试验中有3个未达到一级终点。虽然死亡率有显著的统计学差异，但随访时间较短；死亡人数较少(n=53)；以及死亡率并非事先设定的一级或二级终点，因而认为死亡率下降的数据并非结论性的。对于US卡维地洛试验数据解释的争论戴戴闺闺柱柱l1997年FDA最后批准卡维地洛作为延迟心衰进程；降低死亡和患病率复合危险的药物。lFDA决定是基于以下的事实：即Mild Heart Failure试验达到了延迟心衰进展的一级终点：全部4个US试验和ANZ试验均达到了预定的二级终点，即死亡和心血管住院的复合危险性。戴戴闺闺柱柱安慰剂组平均总死亡率猝死率 治疗1年减少年死亡率 LVEF 降低降低1例死亡需治疗的病人数COPERNICUS19.7%19.8%35%15(N=2289)(P=0.0014)MERIT-HF亚组19.1%19%39%45%13(n=795)(P=0.0086)(P=0.024)CIBIS亚组16.7%20%31%(n=752)临床试验结果分析重度心力衰竭戴戴闺闺柱柱l阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力作用截然不同：治疗3月，一致改善收缩功能，LVEF增加治疗412月，能逆转心肌重塑(心肌肌重减轻；心室形状趋向正常)l选择性1阻滞剂和非选择性/a阻滞剂逆转心室重塑作用相似l这种时间依赖性的阻滞剂治疗心衰的生物学效应是由于内源性心肌功能的改善，是Beta1阻滞的一类效应(Class effect)临床试验结果分析戴戴闺闺柱柱l入选2708例，NYHA III、IV级患者。黑人占23%l安慰剂组年死亡率17%，高于MERIT-HF(11.0%)CIBIS II(13.3%)，与COPERNICUS(19.7%)相近lNYHA IV级的安慰剂组年死亡率28%，显著高于COPERNICUSl提示BEST试验对象是较重的进行性心衰患者 BEST试验戴戴闺闺柱柱BEST试验结果l总死亡率无显著降低，10%(P=0.13)l二级终点：心血管死亡率降低14%(P=0.04)因心衰恶化的住院率降低22%(P=0.001)l亚组分析：非黑人患者，总死亡率18%(P=0.001)NYHA III级，死亡率有降低趋势，13%(P=0.06)l三个问题：种族差异，对进行性心衰患者的疗效，布新洛尔的药理特性戴戴闺闺柱柱lUS卡维地洛尔试验和COPERNICUS试验中，黑人和非黑人患者同样有效 BEST试验的结果可能是偶然性(Yancy,2001)l1受体多态性的机率有种族差异(Moore JD,1999)因而不能排除这种可能种族差异戴戴闺闺柱柱对进行性心衰患者的疗效lBEST试验中，布新洛尔能显著降低血NE水平l入选时心室受损较重的黑人患者，血NE水平大幅度降低，却有最坏的结果(危险比1.77，95%CI=0.891.53，P=0.27)l入选时心室受损较轻的非黑人患者，血NE水平仅轻度降低，却有较好的效益(危险比0.82，95%CI=0.700.96，P=0.01)戴戴闺闺柱柱对进行性心衰患者的疗效l血NE水平的降低能反映抗交感效益l提示过度强大的抗交感效应对大多数 NYHA IV级患者需要肾上腺素能支持 者可能起有害作用l这类患者存活心肌细胞太少，不大可 能对治疗起反应 戴戴闺闺柱柱布新洛尔的药理特性l布新洛尔有很强的2阻滞和微弱的a1阻滞作用l2受体存在于突触前交感神经，激活后增加NE释放，因而布新洛尔有独特的“溶交感”(Sympatholytic)作用l不同于受体阻滞，“溶交感”作用使衰竭心脏不可逆地丧失了肾上腺素能的支持lBEST试验入选的大部分是进行性心衰患者，很可能是布新洛尔强大的“溶交感”作用对这类患者不利戴戴闺闺柱柱lMOXCON试验：中枢作用的“溶交感”制剂-Moxonidine，降低血NE作用更甚于布新洛尔。结果：Moxonidine组死亡率增加50以上，试验被迫提前中止。(Coats AJS,1999)l卡维地洛尔不同于布新洛尔，在体内并不减少NE释放，可能与其阻滞a2受体有关(Kurz T等，Circulation 2001)戴戴闺闺柱柱lCOPEPNICUS试验入选对象是经过治疗能得到代偿的病人，亦就是还有收缩储备者l综合BEST和COPEPNICUS试验的结果目前还不能将受体阻滞剂扩大应用于“失代偿”的NYHA IV级患者戴戴闺闺柱柱Braunwald E:l阻滞剂成功地用于心衰后，是否可以认为以往的认识:“肾上腺素能神经支持衰竭的心脏”，已有了180度的转变？事实并不尽然。临床试验中，阻滞剂必须从极小量开始；谨慎而缓慢地增加剂量，就是为了避免过快地撤除肾上腺素能的支持而使心衰恶化。戴戴闺闺柱柱l荟萃分析：19项试验：2279例心衰患者，比较美托洛尔与卡维地洛治疗前后LVEF的变化。l结果：卡维地洛增加LVEF优于美托洛尔；美托洛尔改善最大运动耐量优于卡维地洛l结论：卡维地洛改善心功能优于美托洛尔LVEF的比较戴戴闺闺柱柱l入选对象包括不同的人群，不同的药物剂量，不同长短的疗程，测量LVEF的方法也不相同，很难加以比较lLVEF增加是否有益，取决于其来源和机制：正性肌力药，扩血管剂均使LVEF，却增加死亡率只有来源于内源性心肌功能改善的LVEF增加，才真正有益，直接比较美托洛尔与卡维地洛，二种药物对LVEDV程度相似lLVEF是一临床替代指标：远不及临床事件降低的硬指标重要争 议戴戴闺闺柱柱l1肾上腺素能受体信号传递是最主要的心脏毒性通路l阻滞1受体是阻滞剂的一类效应l选择性1阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性/a 阻滞剂卡维地洛，无论是在逆转心室重塑或降低死亡 的危险性方面，均同样有效结 论戴戴闺闺柱柱l选择性1阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性/a阻滞剂均可用于治疗心力衰竭目前的重点：l将循证医学的结论应用于临床实践，将阻滞剂尽可能多地应用于有适应证的病人l选择何种阻滞剂是次要的现阶段：戴戴闺闺柱柱l所有慢性收缩性心衰，NYHA II、III级患者，LVEF3540%，病情稳定者，均必需应用阻滞剂，除非有禁忌症或不能耐受l应告知病人：症状改善常在治疗23月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；副作用常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药。l阻滞剂不能应用于“抢救”急性心衰患者，包括难治性心衰需静脉给药者。lNYHA IV级心衰患者，需待病情稳定(4天内未静脉用药；已无液体潴留并体重恒定)后，在严密监护下由专科医师指导应用。l应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用阻滞剂、地高辛亦可应用阻滞剂在心衰的应用戴戴闺闺柱柱l支气管痉挛性疾病l心动过缓(心率60次/分)lII度及以上房室传导阻滞(除非已按装起搏器)l有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用阻滞剂的禁忌症戴戴闺闺柱柱l起始治疗前病人已无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂已维持在最合适剂量。l阻滞剂必须从极小剂量开始(美托洛尔 12.5mg/日、比索洛尔 1.25mg/日、卡维地洛 3.125mg 一日二次。每24周剂量加倍)。l达最大耐受量或靶剂量后长期维持。不按照病人的治疗反应来确定剂量。阻滞剂的起始和维持治疗戴戴闺闺柱柱阻滞剂的起始剂量和靶剂量戴戴闺闺柱柱起始剂量(mg)靶剂量(mg.day-1)Bisoprolol1.2510(CIBIS II)Metoprolol tartrate5150(MDC)Metoprolol succinate CR12.5/25200(MERIT-HF)Carvedilol3.12550(U.S.Study,COPERNICUS)l低血压：特别是有a阻滞作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的2448小时内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与阻滞剂在每日不同时间应用。一般不将利尿剂减量。l液体潴留和心衰恶化：常在起始治疗35天体重增加，如不处理，12周后常致心衰恶化。应告知病人每日秤体重，如有增加，立即加大利尿剂用量。l心动过缓和房室阻滞：和阻滞剂剂量大小成正比。如：心率55次/分，或出现II、III度房室阻滞，应将阻滞剂减量阻滞剂应用时的监测戴戴闺闺柱柱