索拉非尼在晚期肾癌患者中的生存获益.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,索拉非尼在晚期肾癌患者中的生存获益,抗肿瘤药物要达到的首要目标,肿瘤体积缩小？,FPS,获益？,还是,生存获益？,2,肾细胞癌靶向药物的作用机制,Adapted from Vasudev NS,et al.BMC Med.2012;10:112.,细胞刺激素,(,如生长因子,),肿瘤细胞,贝伐珠单抗,索拉非尼,舒尼替尼,阿昔替尼,帕唑帕尼,替西罗莫司,依维莫司,VEGF,PDGF,内皮细胞,索拉非尼在晚期肾癌治疗中到底地位如何？应该如何评价？,进展期肾细胞癌一线靶向药物,1.Motzer et al.,J Clin Oncol.,2009;27:3584.,2.Sternberg et al.,J Clin Oncol.,2010;28:1061.,3.Sternberg et al.,Eur J Cancer.,2013;49(6):1287-96,4.Motzer.Presented at ESMO 2012 Abstract LBA8PR.,5.ASCO-GU 2013.Abstract 346.,6.Motzer.Presented at ASCO 2012 and 2013.,7.Hudes et al.,N Engl J Med.,2007;356:2271.,8.Escudier et al.,Lancet.,2007;370:2103.,9.Rini et al.,J Clin Oncol.,2009;27:18s(suppl).Abstract LBA5019.,三期随机对照试验中的疗效数据,TIVO-1,研究,Eisen T,et al.37th ESMO Congress.28 September 2 October 2012.Vienna,Austria:Poster 795PD.,Tivozanib,vs.,索拉非尼治疗晚期,RCC,TIVO-1,临床试验,晚期,RCC,患者,N=517,随机,1,：,1,Tivozanib,1.5 mgPO QD,3/1,周方案（,n=260),索拉非尼,400mg PO BID,4,周方案,(n=257),进展后可转换成,Tivozanib,纳入,517,例晚期,RCC,患者（既往接受肾切除手术、,ECOG 0/1,、,1,种系统治疗、未使用过,VEGF-/,mTOR,抑制剂类药物）,主要终点：,PFS,次要终点：,ORR,、安全性、,OS,、,PRO,、,PK,TIVO-1,研究：无进展生存期（,PFS,）,Eisen T,et al.37th ESMO Congress.28 September 2 October 2012.Vienna,Austria:Poster 795PD.,时间（月）,Tivozanib,(n=181),索拉非尼,(n=181),P=0.037,Tivozanib,组中位,PFS,为,12.7,月，索拉非尼组中位,PFS,为,9.1,月,无疾病生存率,TIVO-1,研究：,总生存期（,OS,）,索拉非尼组中位,OS,为,29.3,个月，,Tivozanib,组中位,OS,为,28.8,月,Eisen T,et al.37th ESMO Congress.28 September 2 October 2012.Vienna,Austria:Poster 795PD.,时间（月）,生存率,P=0.105,Tivozanib,(n=181),索拉非尼,(n=181),大家应该也有点累了，稍作休息,大家有疑问的，可以询问和交流,9,TIVO-1,研究引发的思考,索拉非尼仍是一线靶向治疗的重要选择,中位,PFS,可达,9.1,个月,中位,OS,可达,29.3,个月,索拉非尼组,74%,的患者仍可继续二线靶向药物（其中,70%,为,VEGF,抑制剂）,中国肾癌索拉非尼一线疗效总结,中国,vs.,TARGET,索拉非尼组在中国人群中的疗效显著优于,TARGET,人群,1.Sun Y,et al.2008,ASCO meeting;3312-3318,；,2.Zhang H,et al.BMC Cancer.2009 Jul 21;9:249,；,3.Xie XD et al.2011 ASCO,Abstract No:e15046,；,4.Escudier B et al.N Engl J Med 2007;356:125-34.,试验设计,Tanigawa G,et al.Jpn J Clin Oncol 2011;41(11):1265-1270.,日本索拉非尼回顾性临床研究,晚期,RCC,患者,N=159,中位随访时间,9.1,月,2005,年,4,月,-2010,年,7,月被诊断为,RCC,；,134,例患者已行肾切除），每,1-3,个月评估一次,主要观察指标：,有效性,PFS,ORR,安全性,疗效预测因素,Tanigawa G,et al.Jpn J Clin Oncol 2011;41(11):1265-1270.,无进展生存期（,PFS,）,索拉非尼中位,PFS,为,9.0,月,疾病控制率,日本索拉非尼回顾性临床研究总结,时间（月）,无疾病生存率,日本非随机、开放、,II,期研究,Naito S,et al.BJU Int.2011;108:1813-9.,试验设计,主要入组标准：,接受过肾切除术，且至少接受过一种细胞因子治疗失败史,ECOG-PS 0-1,Motzer,评分中度或低度风险,器官功能充分保留,终点评估：,客观有效率,PFS,OS,口服索拉非尼,400mg bid,*,（,n=131,）,日本非随机、开放、,II,期,临床,研究,结果,Naito S,et al.BJU Int.2011;108:1813-9.,生存率,生存率,中位,OS,为,25.3,月,17.8,月,（,TARGET,研究）,TARGET,研究,中位,PFS,为,7.9,月,5.5,月,月,月,舒尼替尼,vs.,索拉非尼一线治疗,mRCC,韩国回顾性临床研究,试验设计,Seong Joon Park et al.Chemotherapy 2012;58:468474.,mRCC,患者,舒尼替尼,50 mg qd 4/2,方案,必要时可调整为,37.5,或,25mg qd,，,2/1,方案,(n=220),索拉非尼,400 mg bid,(n=49),纳入,2005,年,4,月,-2011,年,3,月,Asan,Medical Center,所有接受,VEGF-TKIs,连续治疗、排除根治 术后,/,姑息术后接受,TKI,辅助治疗、不排除在,TKI,治疗前接受过化疗,/,免疫治疗的患者,研究终点：,PFS,、,OS,、,DCR,、安全性耐受性,分组,研究疗效总结,PFS,结果两组疗效相近；,OS,结果索拉非尼组更长，达,25.7,个月,Seong Joon Park et al.Chemotherapy 2012;58:468474.,索拉非尼疗效总结,东亚,vs.,国际研究,索拉非尼一线研究小结,索拉非尼组在中国人群中疗效及生存期显著优于,TARGET,研究,亚洲研究中，索拉非尼作为一线治疗与其它靶向药物相比，无进展生存与总生存基本相当,进展期肾细胞癌二线靶向药物,Escudier,et al.,N Engl J Med.,2007;356:125.,2.,Escudier et al.,J Clin Oncol.,2009;27:3312.,3,.Motzer et al.,J Clin Oncol,.2009;27:3584.,3,.,Motzer,Presented at ESMO 2012.,4,.,Hutson,.Presented at ESMO 2012.Abstract LBA22.,5,.Motzer et al.,Cancer.,2010;116:425665.,三期随机对照试验中的疗效数据,AXIS,研究,Rini,et al.Lancet.2011:doi:10.1016/S0140-6736(11)61613-9.Epub.,Michaelson MD,et al.Slides presented at the 2012 ASCO Annual Meeting;June 16,2012;Chicago,IL.,Motzer R,et al.Presented at the 2012 ESMO Congress:28 September 2 October.Vienna,Austria:Poster 793,.,索拉非尼,400 mg BID,试验设计,mRCC,患者,随机,1:1,阿西替尼起始剂量,5mg BID,7mg BID,可耐受增至,10mg BID,纳入既往接受过,Sun-,Bev-+IFN-,a,Tem,-,或其他细胞因子疗法、,ECOG,分级,1,，同时距离之前系统治疗,2,周,主要终点：,PFS,次要终点：,OS,、,ORR,、,DCR,、安全性耐受性、病情恶化时间、肾特殊症状以及,HROoL,AXIS,研究：,无进展生存期（,PFS,）,无疾病生存率,时间,(,月,),索拉非尼,阿西替尼,阿西替尼 中位,PFS,为,6.7,月；索拉非尼中位,PFS,为,4.7,月,IRC=Independent Review CommitteeRini BI,et al.Lancet 2011;378:1931-9,IRC,评估,Rini BI,et al.Lancet 2011;378:1931-9,AXIS,研究,：,生存分析,阿西替尼（,n=361,）,索拉非尼,(n=362),总,OS,中位,OS,月,(95%CI),阿西替尼,20.1(167,23.4),索拉非尼,19.2(17.5,22.3),P,=0.3744,既往舒尼替尼治疗亚组,OS,阿西替尼,(n=194),索拉非尼,(n=195),中位,OS,月,(95%CI,）,阿西替尼,15.2(12.8,18.3),索拉非尼,16.5(13.7,19.2),P,=0.4902,MSKCC,危险评分亚组,OS,分析,Motzer R,et al.Presented at the 2012 ESMO Congress:28 September 2 October.Vienna,Austria:Poster 793PD.,索拉非尼总体生存期结果更佳或者相当,生存时间（月,),阿西替尼,/,好,100 NE(27.2,NE),0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,阿西替尼,/,中等,134 18.8(14.9,23.8),阿西替尼,/,差,118 10.9(8.6,13.6),索拉非尼,/,差,120 10.0(8.6,12.1),索拉非尼,/,好,101 31.9(24.0,35.0),索拉非尼,/,中等,130 23.9(19.4,34.5),生存分布曲线,INTORSECT,研究,Hutson T,et al.Presented at the 2012 ESMO Congress:28 September 2 October.Vienna,Austria:Poster LBA22.,纳入,mRCC,患者为组织学证实的转移性肾癌被证实疾病进展（,RECIST,标准评价或临床进展）,a,、至少经过舒尼替尼治疗一周期、随机时至少一个可测量病灶、既往未接受除外舒尼替尼的系统治疗,主要研究终点,:,安全性,/,耐受性、,PFS,b,次要研究终点,:,PFS,c,、,肿瘤反应率,(RECIST),、,OS,、,12,24,36,周无进展病人比例、肿瘤反应时间,试验设计,mRCC,患者,n=512,替西罗莫司,25 mg IV QW(n=253),索拉非尼,400mg PO QD BID,(n=259),舒尼替尼,50mg QD 4/2,方案,PD,PD,INTORSECT,研究：,无进展生存期,(PFS),时间（月）,IRC,Independent Review Committee.,替西罗莫司中位,PFS,为,4.28,月；索拉非尼中位,PFS,为,3.91,月,替西罗莫司,索拉非尼,PFS,0,5,10,15,20,25,P,=0.1933,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,Hutson T,et al.Presented at the 2012 ESMO Congress:28 September 2 October.Vienna,Austria:Poster LBA22.,IRC,评估,INTORSECT,研究：,总生存期,(OS),索拉非尼总体生存期更长，有,4.3,个月的优势,Hutson T,et al.Presented at the 2012 ESMO Congress:28 September 2 October.Vienna,Austria:Poster LBA22.,OS,0,10,20,30,40,50,替西罗莫司,索拉非尼,时间（月）,P,=0.014(log-rank),Stratified HR:1.31,(95%CI:1.05,1.63),12.27,16.64,10.13,14.80,13.55,18.72,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,中位,OS,月,95%CI,时间（月）,OS,替西罗莫司,索拉非尼,P,=0.014,替西罗莫司中位,OS,为,12.27,月；索拉非尼中位,OS,为,16.64,月,索拉非尼二线研究小结,索拉非尼在作为对照组的多项国际多中心随机三期临床试验中，作为二线治疗用药，其生存获益均不亚于甚至超过试验组用药患者,索拉非尼在国际试验中体现出,OS,优势,*:,此试验为单侧,P,值,OS,是,肿瘤临床试验中的优选终点数据,生存是最可靠的肿瘤终点，当研究可进行充分,的评价,，,OS,通常是首选,终点,1,无论是从临床和方法论的角度，,OS,都是具有说服力的临床试验结果,2,总,结,多项国际肾癌研究结果显示，索拉非尼在晚期肾癌患者尤其在亚洲人群中临床获益明显,无论作为一线还是二线，索拉非尼在多个国际研究中展现出良好的生存获益，并具有较强的一致性,索拉非尼依然是进展期,RCC,一线和二线治疗的重要选择,