药学导论第4章-药物化学课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第四章 药物化学,第一节 药物化学的性质和任务,一、药物化学的性质,药物,：指对失调的机体呈现有益作用的化学物质，有预防、诊断、缓解和治疗疾病的作用。,二、药物化学的任务,1,、研究药物的化学结构与理化性质间的定性、定量关系,2,、研究药物的化学结构和性质与机体组织、细胞间的相互作用的关系,3,、研究药物的最佳制备方法,4,、研究开发安全、有效的新药,第二节 药物的化学结构与药效关系,构效关系：,指药物的化学结构与生物活性（包括药理与毒理作用）之间的关系。,根据药物在分子水平上的作用方式，可将药物分为两大类：,1,、,结构非特异性药物,：产生某种药效与药物化学结构类型的关系较少，如有全身麻醉药，这类药物化学结构差异很大，主要受其理化性质影响。,2,、,结构特异性药物,：其药效与结构中特点的结构片段密切相关联的，并与体内特点受体结合产生作用，大部分药物属于这种类型,二、药物理化性质对药效的影响,理化性质对结构非特异性药物的活性影响起主导地位，对结构特异性药物也因影响其到达作用部位的能力而影响其活性。理化性质主要影响药物的转运和代谢。是决定药物作用部位浓度药效主要因素之一。理化性质：溶解度、分配系数、解离度、分子极性、表面化学等。其中主要的有：,1,）,溶解度、脂,/,水分配系数,；,2,）,解离度,。,1.,溶解度、脂水分配系数对药效的影响,药 物,一定的水溶性 一定的脂溶性,（亲水性）（亲脂性）,扩散转运 通过脂质生物膜,血液或体液 进入细胞内（至作用部位）,2.,解离度对药物的影响,有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，,以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。,药物以脂溶性的分子通过生物膜，在膜内解离成离子，以离子型起作用。,穿过生物膜需要脂溶性的,分子型,。,与受体结合、相互作用需要,离子型,。,吸收、分布和保持有效浓度，需,混合型,。,三、药物的基本结构对药效的影响,在药物构效关系研究中，将具有相同药理作用药物的化学结构中相同或相似的部分称为相应类型药物的基本结构，即,药物药效结构,。,药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性，是结构特异性药物与受体相互作用，形成复合物而发生药效的必要结构。,五、药物的立体结构对药效的影响,药物的立体结构，即药物分子的特定原子间的距离、手性中心以及取代空间的排列。它的变化将直接影响药物与生物大分子间在结构上的互补性和复合物的形成，从而影响药物的疗效。,定量构效关系所使用的参数,生物活性参数：半数有效量（,ED,50,）、半数致死量（,LD,50,）、半数抑制浓度（,LC,50,）；,结构参数：电性参数，,Hammett,常数（,）、,Taft,常数（,*,）、解离常数（,pK,a,）；,疏水性参数：脂水分配系数（,P,）、疏水性常数（,）,立体参数：立体参数（,Es,）、分子折射率（,MR,）、,Verloop,多维立体参数。,一、药物吸收,药物吸收除受许多生理因素影响外，其化学结构、酸碱性、解离度、脂水分配系数、晶型及颗粒大小等均有显著影响。,胃的,pH,值为1,3,，小肠5,7,，大肠7,8,。碱类吸收随,pH,增大而增加；长链脂肪酸类随,pH,增大而减少，药物的吸收与其解离度和脂水分配系数有关。脂溶性药物易通过表皮角质层和脂蛋白，为被动扩散，无选择性,二、药物分布,给药后药物随血流可逆转运于身体各组织，称为分布。,血液循环和药物分布,血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中心环节。许多脂溶性、未电离药物很易经细胞膜透入血细胞。,蛋白结合和药物分布,与蛋白结合是影响分布、代谢和排泄的重要因素。与血浆蛋白结合后，分子增大，不能通过生物膜，而留在血液中。结合药物不能直接进行代谢转化，可减慢代谢和排泄。,脂质和脂肪中的分布,磷脂及脂肪组织约占体重的,1/44,和,1/7,。高脂溶性中性化合物、含强负电性取代基,(,氧、氮、硫、卤素,),而产生键偶极的化合物，均能在脂质和脂肪中分布。,血脑屏障、胎盘屏障和药物分布,血浆和脑脊液,pH,相差很小，脂溶性物质在屏障两侧可迅速达到同样浓度。新生儿因发育不全，需注意。胎盘仅对高分子化合物起屏障作用。,三、代谢,药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而进行化学变化。,药物代谢常分为两相：,一相代谢：为生物转化反应,(biotransformation reaction),，包括氧化、还原、水解等反应。,二相代谢：为结合反应,(conjugation reaction),，系和内源性物质相结合的反应。,四、药物排泄,药物及其代谢物主要由肾随尿排泄。高极性或高电离的药物分子通常以原型由尿排出。未被代谢的脂溶性药物可由肾小管膜再吸收入血。和蛋白结合的药物不能通过肾小球膜而保留在血中。药物排泄有竞争性。,药物又可经胆汁、肺、唾液、汗和乳汁等排出，其中又以胆汁排泄为主。有些药物结合物随胆汁至小肠，可被肠道菌丛的酶分解，又被小肠吸收回肝，称为肠肝循环。,一、有机药物化学结构修饰的目的,改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度,改善药物理化性质和不良嗅味,有利于药物与受体回酶的相互作用,提高药物疗效，降低毒副作用，适应制剂要求，方便临床应用,具体可表现在以下：,通过结构修饰，使药物在特定部位发生作用,通过结构修饰使药物的稳定性增强,通过结构修饰，改善药物的溶解性能,通过结构修饰调整药物的脂水分配系数,通过药物的结构修饰，延长药物的作用时间，降低药物的毒副作用和消除药物的不良嗅味，还可达到发挥药物的配伍作用的目的,应具有较好的药理作用,修饰后生成的盐类药物应有适宜的,pH,具有良好的溶解性,具有较低的吸潮性和较高的稳定性,成盐试剂应具有来源广泛,价格低廉,生成的盐容易结晶,收率高的特点,成盐修饰一般原则,2,、药物的成酯修饰,羧基修饰有甲醇、乙醇酯或酚酯等。,羟基修饰有磷酸、硫酸等无机酸酯，甲酸、乙酸等脂肪酸酯、丁二酸、邻苯二甲酸等二羧酸单酯和苯甲酸，对乙酰氨基苯甲酸,磺酸苯甲酸酯等。,3,、药物的成酰胺修饰,含有羧基或氨基的药物修饰成酰胺，有助于改善药物的溶解性能，降低药物刺激性等毒副作用，以适应制剂和临产用药的要求。,4,、药物的其他修饰,第六节 新药研究的途径和方法,中心问题：,设计并合成具有预期药理作用的化合物，即研制新药。,新药研发的基本途径和方法，即,新药设计,。,其,基本思路,：在提高筛选命中率、减少合成和筛选工作量的前提下，运用药物的构效关系规律，寻求新的显效结构或结构类型，设计获得高效低毒、便于服用的新药物。,前药,的设计,：前药一般为无活性的化合物，经过体内生物转化，形成有治疗作用的药物。其方法系对有活性的药物进行结构修饰，以提高稳定性、改善吸收和分布、降低毒性副作用以及适用于制剂和服用等，使更好地发挥疗效。,软药,的设计,：有生物活性的药物按预知生效后迅即代谢的途径设计而成的新药称为“,软药,”,挛药的设计,：是两个相同的或不同的药物经共价键连接，形成的新的化合物。,新药设计内容,从代谢速率调节药物的作用时间,可从代谢速率角度进行结构修饰。,从转运规律调节药物的作用部位,跟据药物的转运规律，考虑溶解度、,pKa、,分子大小和结构稳定性等因素进行结构改造，以达到药物进入特定部位的要求。,生物靶点的选择,检测系统的确定,先导化合物的发掘,先导化合物的优化,先导化合物,，又称原型物，即通过各种途径、方法或手段得到的具有某种生物活性的化学结构。,药物设计大致阶段,先导化合物,的发掘 不一定是优良药物,过去是,随机、偶然、一药多筛,近年则以生物活性成分的分离、组合化学方法、大分子设计、代谢过程、生命基础过程以及化合物活性多样性研究分析，拼合得到新的结构类型。,提供具有特定药理作用的新结构类型,线索物质,（在药效学、药动学、药学方面有缺点或不足，存在一些不良反应）,从天然生物活性物质中获得,生命基础过程研究中发现先导物,由药物的临床副作用观察发掘先导物,基于药物的体内生物转化发掘先导物,组合化学的方法产生先导物,基于生物大分子结构和作用机理设计先导物,其他方法,先导化合物的发掘,天然生物活性物质作为先导物,天然生物活性物质来源广泛,植物,动物,微生物,海洋生物,矿物,如：青蒿素（,Artemisinin,）蒿甲醚（,Artemether,）,可卡因（,Cocaine,）普鲁卡因（,Procaine,）,天然生物活性物质作为先导物,天然生物活性物质的特点,新颖的结构类型（分子多样性）,独特的药理活性,资源有限及地域性差异,有效成分含量很低,大多数结构复杂，作用强度不同,青蒿素,Artemisinin,黄花蒿,Artemisia annula,蒿甲醚,Artemether,生物利用度较低,复发率高,青蒿素,生命基础过程研究中发现先导化合物,以生物大分子或复合物为靶点,酶：酶抑制剂,受体：激动剂、拮抗剂,离子通道：阻断剂、开放剂,核酸：反义药物,从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发,基于生物大分子结构或作用机理,5,羟色胺受体激动剂,脑内,5-HT,水平降低会引起偏头痛,变换结构以提高对,5-HT,1,受体选择性激动活性,5-HT,1,激动剂舒马普坦（,Sumatriptan,）用于治疗偏头痛,基于临床副作用观察产生的先导物,磺胺异丙噻二唑,甲苯磺丁脲,治疗糖尿病的药物,Promethazine,异丙嗪（抗过敏药）,Chlorpromazine,氯丙嗪（安定）,Thiazinamium,噻丙胺（支气管扩张）,异丙嗪的镇静作用,基于生物转化发现先导物,抗疟药环氯胍,同时制备含众多分子的化合物库,以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加,与高通量筛选（,high-throughput screening,HTS,）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度,组合化学的方法产生先导物,合理药物设计,（Rational drug design,）,合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法。,Structure-based drug design,Mechanism-based drug design,基于生物大分子结构和作用机理设计先导物,先导化合物的优化,先导物优化的一般方法,生物电子等排原理,前药设计,方式,软药,设计方式,先导物优化的一般方法,剖裂：将先导物剖析成两个或数个亚结构,拼合：合成比先导物或药物结构更复杂的类似物，但仍保留期生物活性,同系物,引入烯键,合环和开环,大基团的引入、去除或置换,改变基团的电性,孪药：两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接,剖裂物简化复杂结构,拼合物,引入烯键,作用相似，时间缩短,拼合物,合环和开环,作用增强,双分子孪药,生物电子等排原理,诱导效应,由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力,共轭效应,分子中存在的,共轭或,p,共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动,总之，由于某些参数的相近或相同，导致了具有相近的生物活性。,前药设计方式,活性药物经化学结构修饰后，转变为无活性的化合物，进入机体后经生物转化之后产生生物活性。,二氢,青蒿素,蒿甲醚,其抗疟作用为青蒿素的,10,20,倍,甲酸酯化,前药的应用,增加脂溶性以改善吸收和分布,提高作用部位特异性,提高化学稳定性,消除不适宜的制剂性质,延长作用时间,增加水溶性,软药设计方式,指一类本身有治疗作用或生物活性的化合物，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性化合物。以减少药物的毒副作用，提高治疗指数和安全性。,软药不同于前药，软药本身是有活性的。在体内产生药理作用后，,经一步酶促反应失活，不会形成有毒的活化中间体，缩短了药物,的体内过程，因而使活性与毒性得以分开，提高了治疗指数。,依碳氯替波诺：新型皮质激素类药物，抗角膜炎和抗过敏。,1997,年美国上市，软药的典型代表。,第七节 药物化学进展,合理药物设计的基本条件,了解疾病的生理基础,一个明显的化学开始点,可测定所需药物的活性,测定药物活性的试验，与治疗作用平行,药物基因组学,以受体为设计靶点,以酶为设计靶点,以离子通道为靶点,以核酸为靶点,高内涵筛选技术,目前有的合理药物设计新方法新途径,2.,应用现代生物技术设计新药,基因工程,细胞工程,发酵工程,酶工程,3.,组合化学,建立分子库，是近年来源于仿生学获取新化合物分子，发现新药的新途径。,4.,计算机辅助药物分子设计,利用计算机对信息的存储和处理能力，分析并获得药物的生物活性与其化学结构之间的规律，从而预测新药的生物活性，合理地指导新药的设计与合成，缩短开发周期，提高成功率。,5.,定量构动关系与药物设计,将药物分子表达为若干个分子结参数（分子结构描述符），然后建立此参数与药动学性质相关联的数学模型，为药物的药动学性质评价和预报提供简捷有效的途径。,药物化学发展趋势,合理药物设计的进一步完善,发掘长效信号分子药物,基因治疗药物的应用,创建新的新药筛选模型,应用组合化学及其它资源获得更多新药,加强陆地和海洋动植物成分的研究,