肿瘤病理生理学基础.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤学,（,Oncology),肿瘤,(tumor),Carcinoma,癌,Sarcoma,肉瘤,Leukemia,白血病,良性,恶性,癌症,(cancer),恶性肿瘤,:,人类死亡的第一或第二元凶,现代医学面临的重要挑战之一,儿童肿瘤发病率在逐渐升高。在,5-10,岁儿童中，恶性肿瘤在造成死亡病种中排名第一位。,提高肿瘤防治水平和寻找治疗肿瘤的新方法已成为科学家和临床医学家所面临的最大挑战。,多因素、多步骤,第一节,肿瘤病因学,Pott P(1775):,Volkman and Bell(1870s):,Rehn(1880s):,Yamagiwa and Ichikawa(1915):,Cook James(1933):,Chemical carcinogen,童年时当过烟囱清扫工的男性患阴囊癌的比率增高,长期与石蜡油和焦油接触的工人易患皮肤癌,接触苯胺的工人发生泌尿道膀胱肿瘤,反复用煤焦油涂擦兔耳成功地诱发了皮肤癌,证明多种化学致癌物,(,Benzopyrene,),与动物肿瘤的关系,一、化学致癌因素,Pott P(1775):,Volkman and Bell(1870s):,Rehn(1880s):,Yamagiwa and Ichikawa(1915):,Cook James(1933):,Chemical carcinogen,direct,indirect,Pro-,carcinogen,-,丙内酯、硫酸二甲酯、氮芥、溶肉瘤素、亚硝酸胺类、二（氯甲）醚等,巴豆油、糖精、,苯巴比妥,多环芳香烃、芳香胺类、亚硝胺、黄曲霉素,进入机体后，无需代谢活化即有致癌作用的化学致癌物,单独作用无致癌作用，但对其它致癌物具有促进作用,进人体内后，必需经过体内代谢活化，才具致癌作用,Indirect Carcinogen,precarcinigen,Proximate carcinigen,Ultimate carcinigen,前致癌物,未经代谢活化的、不活泼的间接致癌物,近致癌物,经代谢转变为化学性质活泼、,寿命极短的致癌物,终致癌物,带正电荷的亲电子物质,Indirect Carcinogen,precarcinigen,Proximate carcinigen,Ultimate carcinigen,Cytochrome P-450(CYP):phase I enzymes,act by adding O atom onto the substrate,inducible by polycyclic aromatic and chlorinated hydrocarbons.,多环芳烃类和氯烃,largely responsible for the metabolic activation and detoxication.,解毒,Phase II enzymes:act on oxidized substrates,Methyltransferases,（甲基转移酶）,acetyltransferases,（乙酰基转移酶）,glutathione transferases,（谷,胱苷肽转移酶）,uridine 5-diphosphoglucuronosyl transferases,5UDP,葡萄糖醛酰基转移酶,Sulfotransferases(,磺基转移酶）,nicotinamide-adenine dinucleotide(NAD)-and nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate(NADP)-dependent alcohol,aldehyde and steroid dehydrogenases,quinone reductases,NADPH diaphorase,（,NADPH,黄递酶）,azo reductases,（偶氮基还原酶）,aldoketoreductases,transaminases,氨基转移酶）,esterases,（酯酶）,and hydrolases,（水裂解酶）,.,Indirect Carcinogen,precarcinigen,Proximate carcinigen,Ultimate carcinigen,carcinogen,DNA adducts,常见的化学致癌物,间接致癌物,1.,多环芳烃 存在于石油、煤焦油中,2.,芳香胺类：乙萘胺、联苯胺,3.,亚硝胺类：腌制的食品,胃肠道癌,4.,真菌毒素：黄曲霉毒素,肝癌,直接致癌物,主要是烷化剂和酰化剂,Metabolic activation,Tobacco-specific,nitrosamines,TSNA,Aromatic amines,DNA damage,detoxication,DNA repair,malignant,代谢激活速率高而代谢解毒率低,或,DNA,修复功能低下的个体肿瘤易感性高,Tobacco,Polycyclic arimatic,hydrocarbon,PAH(,多环芳烃类,二、物理因素,紫外线、电离辐射等,Ellermann and Bang(1905,丹麦,):chicken leukemia,Rous(1911,，美国,):Rous sarcoma virus(RSV),Shope(1933):,Burkitt(1962):virus,lymphoma,Epstein and barr(1964):EB virus,virus carcinogen,DNA,virus,RNA,virus,用无细胞的滤液首次证实病毒与恶性肿瘤有病因学上的关系,用滤液成功地诱发了鸡的肉瘤,将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移植实验，,发生浸润性鳞癌,发现病毒可以引起淋巴瘤,在,Burkitt,淋巴瘤细胞培养液中发现,EB,病毒,三、病毒,DNA,virus,与,动物或人类肿瘤有关的致瘤性,DNA,病毒：,病毒的核心是由,DNA,和蛋白质组成的复合体,DNA,病毒一般没有细胞内同源物,乳,-,多,-,空病毒类,巨细胞病毒类,猴空泡病毒类,乙型肝炎病毒类,EB,病毒,HPV16,、,HPV18,E6,、,E7,基因,病毒的致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，相关的瘤基因多整合至宿主细胞,DNA,上,。,共同特征：,某些,NDA,病毒在染色体上的定位具有倾向性，往往表现为累及多个染色体的位点，可能涉及到染色体的脆性部位和原瘤基因的位点,.,SV40,大,T,抗原基因,X,基因,retrovirus,RNA,LTR,gag,pol,env,LTR,RNA,virus,RNA,provirus,Acutely transforming retroviruses,can rapidly cause tumors within days after injection.These retroviruses can also transform cell cultures to the neoplastic phenotype.,Chronic or weakly oncogenic retroviruses,can cause tissue-specific tumors in susceptible strains of,experimental animals after a latency period of many months.Although weakly oncogenic retroviruses can replicate in vitro,these viruses do not transform cells in culture.,种族分布差异,家族聚集现象,遗传缺陷,遗传因素,流行病学分析,家系分析,细胞遗传学研究,分子遗传学研究,染色体水平,分子,/,基因水平,Retinoblastoma,the most common intraocular cancer in children,Incidence,：,1 of 13,500-25,000 live births,Sites:unilateral(20%hereditary),bilateral(all hereditary),Onset time:Bilateral-12 m,unilateral-18 m,Most(90%):3 y,Chromosomal mechanisms which result in loss of heterozygosity for alleles at the retinoblastoma predisposition(,RB1,)locus,Knudson,：,遗传性肿瘤综合征,具有恶变倾向的癌前病变（多发性、良性）,Li-Fraumeni,综合征：,易发软组织肿瘤、乳腺癌、脑瘤,遗传基础：,P53,基因生殖细胞突变,遗传易感基因,第二节 肿瘤的发病学,一、,癌基因,（,Oncogene),）,O,ncogenes,are essential for human life activity,whose normal function is to control cellular growth and differentiation/apoptosis or,in different terms,cell birth and cell death.Correspondingly,their structural and/or functional alterations lead uncontrolled cellular growth and abnormal differentiation/apoptosis,概念,是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因，它是细胞内总体遗传物质的组成部分,.,癌基因可以分成两大类：一类是,病毒癌基因,，指逆,转录,病毒的基因组里带有可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因，简写成V-On,c,；另一类是,细胞癌基因,，简写成conc，又称原癌基因(proto-oncogene)，这是指正常细胞基因组中，一旦发生突变或被异常激活后可使细胞发生恶性转化的基因。,癌基因又被称为转化基因(transforming gene)，可将已建株的NIH3T3小鼠成,纤维细胞,或其他体外培养的哺乳类细胞，转化成为肿瘤细胞。,目前已识别的原癌基因有100多个。,命名,一般用,3,个斜体小写字母命名，如,src,ras,等，根据最早发现感染动物后能诱发肿瘤的,RNA,病毒的缩写来表示,分类介绍,(1),src,家族：,src,、,abl,、,fgr,、,fes,、,yes,、,fps,、,lck,、,kek,、,fym,、,lym,、,lyn,、,tkl,产物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶,(Tyrosine Protein Kinase),活性，定位于胞膜内面或跨膜分布。,(2),ras,家族：,H-ras,、,K-ras,、,N-ras,编码的蛋白质都是,P21,，位于细胞质膜内面，,P21,可与,GTP,结合，有,GTP,酶活性，是信息传导的“开关”；,(3),myc,家族：,c-myc,、,N-myc,、,L-myc,、,fos,编码核内,DNA,结合蛋白,(DNA binding protein),，有直接调节其他基因转录的作用；,(4),sis,家族：,sis,编码,P28,与人血小板源生长因子,(PDGF),结构十分相似，能剌激间叶组织的细胞分裂繁殖,(5),myb,家族：,myb,、,myb-ets,编码核蛋白，能与,DNA,结合，为核内的一种转录因子,激活的机制,（一）病毒,DNA,整合插入,当逆转录病毒的长末端重复序列,(,含强启动子和增强子,),插入原癌基因附近或内部时，启动下游基因的转录，导致癌变。,（,二）染色体异常,染色体易位、重排，导致原来无活性的原癌基因移至强启动子或增强子附近而活化，或消除基因领地效应；基因缺失,（三）基因扩增,原癌因扩增是原癌基因数量的增加或表达活性的增加，产生过量的表达蛋白也会导致肿瘤的发生。,（四）基因突变,原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，可能发生单个碱基的替换,点突变，从而改变了表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异。,（五）,DNA,甲基化程度降低,DNA,分子上某些碱基的甲基化能够增加双螺旋的稳定性，抑制基因的启动和转录。一些致癌物可抑制或灭活甲基转移酶，使细胞内源性的,c-onc,去甲基化，结果,c-onc,活化，导致细胞癌变。,（六）染色质非组蛋白改变,非组蛋白为染色质的组成成分，对基因的表达起着重要的调控作用，肿瘤细胞的非组蛋白含量增高。,产物与功能,原癌基因编码的蛋白与细胞生长调控的许多因子有关，这些因子参与细胞生长、增殖、分化途径上环节的调控。将癌基因表达产物按其在细胞信号传递系统中的作用分成以下四类：,1.,细胞外的生长因子,细胞外信号包括：生长因子、激素、神经递质、药物等，它们作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内，再通过多种蛋白激酶活化，对转录因子进行磷酸化修饰，引发一系列基因的转录激活。例如，,sis,基因编码产物,2.,跨膜的生长因子受体,另一类原癌基因的产物为跨膜受体，它能接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。跨膜生长因子受体有胞质结构区域，并具有,酪氨酸特异的蛋白激酶活性,。例如,C-Src,、,C-abl,，另一些癌基因所编码的激酶不是在酪氨酸上磷酸化，而是使,丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化,。通过这种磷酸化作用，使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性，加速生长信号在胞内的传递。,3.,信号转导分子,细胞内信号传导体生长信号到达细胞后，借助一系列胞内信息传递体系，将接受的生长信号由胞内传至核内，促进细胞生长。胞内信号传递体系成员多是原癌基因的成员，或通过这些基因产物的作用影响第二信使。例如，非受体酪氨酸激酶,(c-crl,、,c-bal,等,),，丝,/,苏氨酸激酶,(c-ras,，,c-mas),，,ras,蛋白,(H-ras,、,K-ras,和,N-ras,等,),及磷脂酶,(crk,产物,),。,4.,核内转录因子,已知某些癌基因表达蛋白,(,如,myc,、,fas,等,),定位于细胞核内，它们能与,靶基因的调控元件结合,直接调节转录活性起转录因子作用。这些蛋白通常在细胞受到生长因子刺激时迅速表达，促进细胞的生长与分裂过程。,c-fos,是一种即刻早期反应（立早）基因。在生长因子、佛波酯、神经递质等作用下，,c-fos,能即刻、短暂表达，作为传递信息的第三信使。,生长因子,生长因子受体,信号传递分子,转录因子,Mechanisms of Oncogene Activation,ORF,RS,Proto-oncogene,ORF,RS,ORF,RS,ORF,RS,mutation,amplification,ORF,RS,RS,Re-arrangement,deletion,Point mutation,Ras,15-20%,K-ras,N-ras,H-ras,carcinomas,30%:lung adenocarcinomas,50%colon carcinomas,90%:pancreatic carcinomas,Blood malignancies,Exon 12,insersion,细胞癌基因的分类及功能（表,1,）,类别 癌基因 同源的细胞基因,蛋白激酶类,1.,跨膜生长因子受体,erb B EGF,受体,neu(erb-2,、,HER-2)EGF,受体相似物,fms,、,ras,、,kit,、,ret,、,sea M-CSF,受体,2.,膜结合的酪氨酸蛋白激酶,src,族,(src,、,fgr,、,yes,、,lck,、,nck,、,fym,、,fes,、,fps,、,lym,、,tkl)abl,3.,可溶性酪氨酸蛋白激酶,met,、,trk,4.,胞浆丝氨酸,/,苏氨酸蛋白激酶,raf(mil,mht),、,mas,、,cat,、,pl-1,5.,非蛋白激酶受体,mas,血管紧张素受体,erb,甲状腺激素受体,细胞癌基因的分类及功能（表,2,）,类别 基因 同源的细胞基因,信息传递蛋白类,与膜结合的,GTP,结合蛋白,H-ras,、,K-ras,、,N-ras,生长因子类,sis,PDGF-2,int-2,FGF,同类物,核内转录因子,c-myc,、,N-myc,、,L-myc,转录因子,fos,、,jun,转录因子,AP-1,二、抑癌基因,（,tumor suppressor gene,）,（,antioncogene,）,如果其功能失活或出现基因缺失、突变等异常，将导致细胞恶性转化而形成肿瘤。,这类基因作为细胞的刹车而起作用。它们编码的蛋白能够抑制细胞的生长，阻止细胞恶性转变。,抑癌基因的生物学功能与癌基因相反，是机体细胞在生长、增殖、分化和凋亡等生命过程中的负调控信号。确定一种抑癌基因在理论上需符合三个基本条件：,该基因在与恶性肿瘤组织相对应的正常组织中必需正常表达,；,恶性肿瘤中这种基因应有功能失活、结构改变或表达缺陷；,将这种基因的野生型导入基因异常的肿瘤细胞内，可部分或全部逆转肿瘤的恶性表型。,常见的某些抑癌基因,名称 染色体,定位,相关肿瘤 作用,P53 17p,多种肿瘤 编码,P53,蛋白,Rb 13q14,视网膜母细胞瘤、肺癌 编码,P105Rb1,蛋白,肌肉瘤、乳癌,P16 9p21,黑色素瘤 编码,P16,蛋白,APC 5q21,结肠癌 可能编码,G,蛋白,DCC 18q21,结肠癌 编码表面糖蛋白,NF1 7q12.2,神经纤维瘤,GTP,酶激活剂,NF2 22q,神经鞘膜瘤、脑膜瘤 连接膜与细胞骨架,VHL 3p,小细胞肺癌、宫颈癌 转录调节蛋白,WT1 11p13,肾母细胞瘤 编码锌指蛋白,遗传性肿瘤发病早，肿瘤表现为多发性或双侧性,散发性肿瘤发病迟，肿瘤表现为单发性或单侧性,Knudso,n,：,two hit hypothesis,1978,年,Francke,13q14,1983,年,Cavenee,等,loss of heterozygosity,，,LOH,染色体,13q14,处的,DNA,标志。,1986,年，美国三个实验室分别独立克隆了该基因,Rb,CDK4-Cyclin D2(,有,Kinase,活性,),Rb-E2F,ATP,ADP,促转录,(,如,myc,DNA,聚合酶,),Rb,-P,+E2F,Rb,调节细胞周期,细胞增殖（进入,G1,期,）,S,M,G2,G1,Cell cycle,Quiescence,(G,0,),G2,G1,S,M,Cell cycle,cyclins,cyclins,CDK,cyclins,CDK,CDKI,G2,G1,S,M,Cell cycle,DP,E2F,DNA synthesis-related genes,E2F,Rb,P,E2F,Cyclin D1,CDK4,Rb,P,P,P,P,P,Rb,P,P,P,P,P,E2F,E2F,E2F,E2F,DP,E2F,DNA synthesis-related genes,Rb,基因的异常主要表现为等位基因缺失和基因突变。除了视网膜母细胞瘤和骨肉瘤外，在许多种肿瘤中也检测到,Rb,基因的突变，包括肺癌（,40%,）,膀胱癌（,30%,），前列腺癌（,20%,）以及乳腺癌，宫颈癌和某些类型的白血病。这些肿瘤中,Rb,基因的突变主要集中于外显子,1317,上，并且主要表现为移码突变、终止码突变和点突变。其中一些突变能够影响第,393-572,位氨基酸以及第,646-772,位氨基酸之间的结构域。,三、凋亡调节基因,四、,DNA,修复基因,五、微小,RNA,调节编码蛋白质的,mRNA,分子，抑制其翻译，或导致其降解,六、端粒酶和肿瘤,第三节 肿瘤的浸润与转移,3T3 cells,